角膜营养不良

精准医疗是指即使患者目前无症状，或者存在着相似、复杂甚至重叠的临床表现，依据遗传学、生物标志物、患者生活环境和临床数据等，实现精准的疾病分类和诊断，进而实施个体化治疗。眼遗传病是婴幼儿及成人盲的重要原因之一，目前对大多数遗传性眼病尚无有效而可靠的治疗方法，而且这类疾病本身又具有先天性、终身性和遗传性的特点，一旦罹患不仅严重危害患者的视力和身心健康，也会给家庭和社会带来极大的负担。基因检测、基因治疗和干细胞治疗是精准医疗的三大利器，可望开启眼科遗传病诊疗的新篇章。哪些疾病属于遗传性眼病？目前已知眼科疾病中与遗传相关的有600余种，常见的有视网膜色素变性，视神经萎缩，黄斑营养不良，Stargardt’s病，先天性白内障，先天性青光眼，角膜营养不良，色盲、高度近视等。然而需要注意的是：还有一种为常染色体隐性遗传及双基因遗传，这种情况往往父母不患病，子女中有25%的概率患病。由于优生优育，很多家庭只有一个或者两个孩子，很难通过完整追溯疾病在子女中的发病情况来判断疾病的遗传方式，所以患者通常自觉没有明显的家族史。一般来说， 父母近亲结婚，其子女患常染色体隐性遗传性疾病的概率明显增加。 此外还有一些特殊遗传方式导致的疾病很容易被忽略为非遗传性病变。如 de nvo突变，即患者自己原发发生基因突变导致疾病发生，且这种突变将来也会遗传给其子女，这种情况并不少见。还有些突变不符合孟德尔遗传规律，如基因印记。通过基因检测你会“获得”什么？许多患者往往很纠结：医生告诉我这个病治不好，那我为什么还要做基因检测呢?其实基因检测不但对疾病的确诊有很大的帮助，对患者本身及其家庭都有很多的益处。举例：刘XX，男，38，双眼视力下降16年余，一直未能明确诊断。视力：OD:0.4，OS:0.5。来我院门诊做详细的临床检查，依然未能明确诊断。双眼底未见明显异常。视野正常。ERG：右眼锥反应、30HZ轻度下降，余反应正常。左眼正常。 mfERG: 双眼中心凹功能降低。诊断考虑什么？锥杆营养不良？ Stargardt’s 早期？中央型视网膜色素变性？隐匿性黄斑营养不良？Best病？黄斑色素上皮营养不良？临床鉴别诊断困难，通过基因检测：RP1L1 c.133C>T（p.Arg45Trp; Het）。基因诊断：隐匿性黄斑营养不良。家系情况见上图。通过此例我们发现基因检测价值：1 精准诊断：包括疾病前诊断和已有临床症状眼病的精确诊断。在此例中，帮助先证者明确诊断，对其儿子做出了症状前诊断。一年后其儿子来门诊复查，视力出现下降，临床检测结果跟其父亲极其相似。遗传性眼病种类繁多，具有显著的临床表型异质性和遗传异质性。不同的致病基因可以导致相同的临床表型相同的临床表型可以由不同的致病基因引起。即使同一个基因突变，但突变位置和突变类型不同，其表型及预后也有显著差异。通过基因检测、生物信息分析和患者完整详细准确的临床信息这三方面的综合分析，精准地确定患者的致病基因突变，使患者获得一个对原有临床诊断进行细化、补充甚至纠正的精准分子诊断，是精准医学所关注的焦点。2精准预后评估。在上例子中，我们根据先证者母亲视力的改变、突变位点的功能预测及生物信息分析等综合评价，对先证者及其儿子的预后进行了评估。目前美国每年有400万人接受遗传基因检测，尽管价格高达数万美元，但检测人数逐年递增。 通过对突变的分析，预测患者的病情进展及预后，使患者“掌握自己的命运”。比如马凡综合征，是一种由基因突变引起的遗传性疾病，目前普遍认同的概念为：马凡综合征患者除有晶状体脱位之外，患病特征为四肢、手指、脚趾细长不匀称，身高明显超出常人，伴有心血管系统异常，特别是合并的心脏瓣膜异常和主动脉瘤。该病同时可能影响其他器官，包括肺、硬脊膜、硬颚等。因心脏异常危及患者生命，因此，医生常规嘱咐患者定期进行心肺检查，终生坚持为宜，患者也经常为此紧张焦虑。但临床上我们发现并不是每个患者都有这些症状，不同患者表型之间有显著差异，有些病人很早就合并心脏异常，有些病人却终生都不会累及心脏。为什么会出现这种差异呢，什么情况下患者四肢和晶状体脱位，什么情况下会伴有心脏异常呢？原来，这种差异是由于基因突变类型的不同导致的。同一基因的不同突变会导致马凡综合征不同的临床表型，如有些突变位点会导致心脏病变，但有些突变位点仅仅或主要累积呼吸系统或者骨骼系统，通过基因检测，明确突变位点，不仅可预知患者可能出现的临床表型，有针对性的进行临床随访，也可消除那些不会发生严重心血管异常患者的紧张情绪和过度检查。再如同为临床上诊断为视网膜色素变性的患者，预后却不尽相同，这种情况往往跟突变类型有关，有些突变位点恶性程度低，患者的病情进展就相对缓慢，视力相对较好；而有些属于烈性突变往往导致病情迅速进展，甚至盲；有些突变基因和位点还会同时引起其它的症状，如耳聋。因此，精准的预后评估可以使患者提前“预知自己的未来”。以下为不同leber先天性黑朦患者不同突变位点的不同表现。3 精准健康指导：基因检测后的遗传咨询不仅能提前告知检测对象患病风险的高低，还能提供个性化健康指导服务、个性化用药指导服务和个性化体检指导服务。帮助人们在疾病发生之前进行准确的预防，通过调整膳食营养、改变生活方式、增加体检频度、接受早期诊治等多种方法，有效避免诱发疾病的环境因素。4 遗传风险评估：在上例子中，我们对患者及其儿子进行了遗传风险评估。其后代的发病率为50%。基因检测结果可以用于评估疾病异常风险。风险评估的意义在于趋利避害，指导患者进行个性化健康管理，采取个性化的行为生活方式，提前做好预防和保健工作，最终达到远离疾病、降低出生缺陷的目的。由于多数常见眼遗传病属于多基因遗传病，而且存在遗传异质性和地域、民族差异，很难明确各种眼遗传病致病基因的突变位点和表型间的关系，这为眼遗传病的风险评估带来了一定的困难，必须由具有眼科专业背景的医生结合遗传学知识进行综合评估。5 优生优育：在上例子中，患者及其儿子可以拿着我们的检测报告到有资质的妇产科医院进行生育指导，规避有害突变，生出一个视力健康的宝宝。优生优育对于个人、家庭及整个社会的意义都很重大。通过基因检测可以评估后代的遗传风险，通过胚胎植入前遗传学诊断、性别筛选等辅助生育技术孕育健康的宝宝。不但可以免除家庭的负担，还可以降低群体发病率和出生缺陷率，提高民族整体遗传素质，是健康中国的重要保障。然而前提是通过基因检测知道“遗传密码” 。6 精准治疗：根据每一个患者的分子谱与突变信息特征，进行“量身定制”式的制定个性化“精准治疗”方案，从而达到针对关键分子靶点的个体化治疗的目的。主要包括精准用药、基因治疗和干细胞治疗。基因治疗和干细胞治疗有望为部分遗传性眼病的治疗带来突破性进展，随着RPE65基因的临床应用，越来越多的基因治疗将会进入临床。除了基因治疗之外，另一个具有潜力的针对遗传性眼病的精准治疗的策略是结合多能诱导干细胞（Induced pluripotent stem cells，iPSC）和CRISPR/Cas基因编辑技术的细胞治疗。将患者自身的体细胞，首先通过重新编程得到iPS细胞。之后利用CRISPR/Cas9基因编辑技术，更正患者的基因缺陷。然后将拥有正常基因型的iPS细胞诱导分化成治疗的目标细胞，比如，感光细胞、视网膜色素上皮细胞、神经节细胞等，对患者进行自体细胞治疗。这样既绕开了胚胎干细胞治疗面临的伦理问题，又避免了异体细胞移植出现的灾难性排异反应，是修复自身疾病的最佳选择。基因检测程序复杂吗?价格昂贵吗？患者往往比较关心检测程序及价格问题。实际上检测程序是相对复杂的，需要DNA抽提、选择合适的测序芯片、上机测序，测序完成后的海量数据解析更需要大量专业知识，然而对于患者来说则非常简单。只需抽取15ml左右的静脉血即可。因为检测的方法不同，测序时间也不同，一般2-4个月可以拿到检测报告。由于检测技术、耗材等问题使得基因检测的价格也高于一般的体检，当然，选择不同的检测方法价格也悬殊很大 (我院视网膜相关疾病二代芯片捕获测序 4800元/人)。目前我院眼遗传病基因检测免费。如果想做基因检测，患者需要做哪些准备呢？突变的解析是个性化的，是建立在患者个体表征的基础上，因此，详细的临床资料、家族史、个人史等是必须的。如果家中没有明显的家族史，建议患者同父母兄弟姐妹及孩子一起检测。如果家中有明显的家族史，则要扩大检测，除前边提到的亲属外，整个大家系中患病的人、2个确认正常的人都要一起来检测。吴继红教授简介：吴继红，女，眼科博士，研究员，现任复旦大学附属眼耳鼻喉科医院研究院副院长，上海市视觉损害与重建重点实验室副主任，《中国眼耳鼻喉科杂志》编委。主攻方向是眼遗传性疾病的基因诊断与遗传咨询和视网膜视神经相关疾病的临床基础研究。近年来主持多项国家自然科学基金面上项目、上海市自然科学基金、上海市视觉复明中心等研究课题，作为学术骨干参加科技部973课题、国家杰出青年基金、海外杰出青年基金、上海市领军人才和上海市登山计划等多项课题的研究工作。多次在国际学术会议上进行大会发言。发表文章90余篇，其中SCI收录近60余篇篇，申报国家专利7项，授权3项 。本文系吴继红医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。

相比穿透性角膜移植，角膜内皮移植保证了角膜原有的弧度，手术创伤小、术后恢复也快，同时手术风险和术后排斥反应的发生率也大大降低。优势如此多的移植方式，到底哪些患者才是受益者呢？角膜内皮移植，顾名思义只有单纯内皮细胞有问题的患者才能选择。常见的疾病有先天性内皮营养不良、病毒感染（只感染内皮细胞）等。而目前我国做内皮移植的患者中，更多的是眼内手术后造成内皮细胞数量下降的患者，比如白内障、青光眼术后，这样的患者原本内皮细胞数量就不多，甚至在术前就处于失代偿（什么是失代偿）的边缘状态，经过手术、炎症及术后高眼压的刺激，很容易出现内皮细胞失代偿，导致角膜水肿等病变。值得注意的是，一些角膜水肿的患者。一些医生不知道还有角膜内皮移植手术，患者又恐惧穿透性角膜移植，就私自在外面买一些高渗透压的眼药水。这种眼药水可以让眼外液体的浓度比角膜高，把角膜内多余的水分吸出来。这种做法虽然能让角膜维持一段时间的透明，但角膜长期处于异常的状态，会刺激基质层逐渐纤维化，导致角膜不再透明。错失内皮移植手术时机，此时再做内皮移植也失去了意义，因为前面几层已经不透明了，就算更换了内皮层，术后还是看不清楚，往往需要进行穿透性角膜移植。所以，一般角膜内皮病变的患者，如果角膜前面的上皮层、基质层等还处于透明的状态，就应尽早做角膜内皮移植，以免错失良机。本文系好大夫在线www.haodf.com原创作品，非经授权不得转载

主要为角膜病变。裂隙灯检查所见PPMD的形态改变包括内皮小的聚集性小泡，较大地图状水泡样改变，后弹力层呈灰色混浊或大小不等的斑块混浊而无点状角膜变性。这些改变位于深部角膜后弹力层水平。虹膜及虹膜角膜角受累，很像ICE综合征。少数有虹膜周边前粘连，引起瞳孔变形、瞳孔缘色素层外翻及继发性青光眼。是一个家族性疾病，多为常染色体显性遗传，亦有见于常染色体隐性遗传者，一般为双眼发病，亦有不对称或为单侧，有时一眼角膜表现晚期的多形性改变，而另一眼角膜仅在一区域中有聚集小泡，发病年龄不易确定，早期无自觉症状，通常不影响视力，因其极少产生基质混浊或上皮水肿。

一、 定义：最新定义正常角膜组织中的某种细胞受某种异常基因决定而使其结构和功能受到进行性损害的过程，成为角膜营养不良。本病的特征绝大多数为双眼对称性，大多为常染色体显性遗传，好发于中央部角膜，不伴有任何炎症现象，不发生新生血管。其特征为双眼角膜有异常物质沉积。该病开始时往往只侵犯角膜的某一层次，晚期可波及邻近组织，甚至侵犯全层角膜。往往对药物治疗反应不佳。二、分类（按解剖部位）：1、角膜前部营养不良 2、角膜基质营养不良 3、角膜内皮营养不良三、各型临床特征及治疗（一）、角膜前部营养不良1、角膜前基底膜营养不良（地图状－点状－指纹状营养不良）双眼对称性发病，主要见于成年人，常在30岁以后发病，早期多无自觉症状。临床特征：在角膜上皮内可见弥散的灰白色斑片（地图样）、大小不等的白色奶油状小囊肿（点状）、细小的折光细线呈环形同心圆排列（指纹状），裂隙灯宽带光侧照法或后光照射法易于分辨。自发性角膜上皮剥脱（糜烂）、疼痛、畏光，尤其是睡后睁眼时易于发生，可引起视力下降。病理：主要表现在上皮及基底膜，基底膜可增厚2－6um，把上皮细胞层分成前后两部分，前部极易被剥脱，后部靠近异常基底膜的细胞发生退化、液化、形成空泡或囊肿样，其中含有退化变形的细胞核及细胞质碎屑。治疗：早期无自觉症状者无需治疗。晚期有症状者局部可应用高渗眼水或眼膏。如果病变部位位于瞳孔区影响视力，可行上皮清创术刮除病变上皮，或配戴亲水性软性角膜接触镜，易改善症状和提高视力。2、Meesmann角膜营养不良起病于婴儿时期，常双眼对称性发病，病情进展缓慢，病程可达30－40年。临床特征：裂隙灯显微镜下，后照法可见角膜上皮内散在无数细小密集的小圆点状浑浊，用直接聚焦照明法，可见该处有多数细小灰白小点或透明囊泡，有时排列成漩涡状，此时用荧光素往往不能着色，病变弥漫分布，但睑裂部角膜较明显。成年以后，部分囊泡破裂，引起畏光、流泪等轻度刺激症状。病理：上皮层增厚，浅层细胞不够成熟，糖原含量不同程度增加，呈囊泡样变性，深层细胞内囊肿，囊肿内含有碎屑，PAS染色阳性。治疗：该病一般不需治疗，但若畏光明显或严重影响视力，可配戴软性隐形眼镜、浅层角膜切除术或行板层角膜移植术进行治疗。（二）、角膜基质营养不良1、格子状角膜营养不良视力损害较重的双眼对称性常染色体显性遗传角膜病变，发病较早，常在10岁前开始。临床特征：早期可见角膜中央呈轻度弥漫性浑浊，在前弹力层与基质浅层内有不规则的分支状细条纹和点状结节，逐渐增大增粗，相互交织网状或格子状，角膜周边部尚有2－3mm透明区，折光性格子线条是本病特征性病变，随着病情的进展，病变可向周边及基质深层或上皮层扩展，使角膜表面不规则，与浅层角膜瘢痕一起使角膜浑浊程度逐渐加重。病理：角膜上皮细胞层厚薄不一且排列不规则，前弹力层发生断裂，角膜基质板层扭曲，有些嗜伊红性梭形浑浊物沉积于上皮细胞层与前弹力层之间，组织化学法检查显示该沉积物为淀粉样物质。治疗：早期如反复出现上皮糜烂，应用高渗眼膏包扎或配戴软性角膜接触镜。对晚期视力明显下降者可施行角膜移植术，病变累及角膜深层者最好施行穿透性角膜移植术。2、颗粒状角膜营养不良幼年开始发病，但一般不出现症状，随年龄增长，病情逐渐发展，可不同程度影响视力，多伴有近视性散光。临床特征：角膜基质浅层有灰白色的颗粒状沉淀物，沉淀物形状为圆形、椭圆形、环形、雪片状、星状及链状等，其间隔有散在的透明区，多位于角膜中央部，角膜周边部透明。病理：角膜基质中有一种着色深的嗜酸性颗粒样物质，组织化学分析认为其为一种非胶原性纤丝蛋白，含有色氨酸、精氨酸及含硫氨基酸。治疗：早期视力未受影响者无需治疗，晚期当病灶融合呈较大面积混浊使视力减退时，可施行穿透性或板层角膜移植，但PTK或角膜移植术后3－5年内可复发。3、斑状角膜营养不良3－9岁开始双眼对称性发病，10岁左右即显症状，视力进行性减退，至30岁时大多数已丧失大部分视力。临床特征：全角膜基质灰白色混浊，薄雾状弥漫性毛玻璃样外观，界限不清，其间隔有云雾状混浊区，可累及基质全层，更易发生在角膜中央部的浅基质和周边部的深层基质，但仍以中央较严重，病变晚期，角膜表面不平整，可发生复发性上皮糜烂并出现不同程度的眼刺激症状，后弹力层亦可受到侵犯，并突前房形成滴状赘物，但实质层厚度并不增加反而较正常变薄。病理：上皮下、前弹力层、基质板层间、内皮细胞内、基质层角膜细胞内，均沉积有经组织化学证实的酸性粘多糖，这些沉积物在临床上表现为基质内斑块状混浊及后弹力层滴状赘物。治疗：最有效的方法是行穿透性角膜移植术，但2－10年后有复发可能。4、Schnyder中心性结晶状角膜营养不良一种临床上少见的角膜基质营养不良，可伴有高脂血症和高胆固醇血症。检查包括空腹血胆固醇和甘油三酯水平，通常起病于1岁左右的婴儿，多数为双眼对称性发病。临床特征：角膜中央浅层基质有细小的黄白色针状结晶，这些结晶体闪耀着各种色彩，排列紊乱或呈栅栏状，晚期出现角膜中央基质全层混浊和致密的老年环。病理：组织化学染色法证实存在有前弹力层下及基质层内胆固醇结晶、非结晶性胆固醇、三酰甘油及中性脂肪沉积。治疗：对视力影响较小，一般不需行角膜移植术。（三）角膜内皮营养不良1、Fuchs角膜内皮营养不良通常于50－60岁开始发病，女性较男性多2.5倍左右，双眼发病，但通常不对称。临床特征：第一期，又称滴状角膜，角膜中央后表现为多个细小的、向前房突起的滴状赘疣；第二期：又称原发性角膜内皮失代偿期，为基质层与上皮层角膜水肿，上皮及上皮下小泡发展为大泡，基质层呈毛玻璃样混浊，可出现明显的后弹力层皱褶；第三期：结疤期，深浅层新生血管长入，大泡反复发作破裂形成瘢痕。病理：角膜内皮细胞数目减少，密度下降，平均细胞面积增大，变异系数增大，六角形细胞比例下降。治疗：一期无症状无需特殊处理，二期可局部应用高渗药物及消炎抗感染眼膏，配戴软性角膜接触镜可减轻疼痛并增加视力，晚期视力严重受损可行穿透性角膜移植术2、后部多形性角膜内皮营养不良可以是先天性亦可以在幼年开始发病，双眼发病，但通常不对称，早期一般无症状，视力损害较轻。临床特征：病变位于后弹力层，线性或簇状聚集性小疱、灰色混浊或边缘呈不规则锯齿的宽带。虹膜异常包括虹膜前粘连和瞳孔移位，有时伴有角膜水肿，可见青光眼。病理：后弹力层有梭形或结节状赘生物（PAS染色阳性）。治疗：早期物症状且视力未受影响可以无需处理，若角膜水肿、混浊明显，影响视力严重，可施行穿透性角膜移植，若继发青光眼，则需先行抗青光眼手术，待眼压降至正常后再行穿透性角膜移植术，但往往预后不佳。3、先天遗传性角膜内皮营养不良临床特征：角膜水肿和混浊。隐性和显性遗传型有不同的临床表现。常染色体隐性遗传：出生时发病，病情稳定，无明显进展，眼球震颤常见，少有疼痛和畏光。全角膜水肿，角膜厚度增加，后弹力层增厚。常染色体显性遗传：儿童时期发病，缓慢进展，无眼球震颤，常出现疼痛、流泪和畏光。角膜弥漫性水肿混浊，并有散在的灰色斑点。病理：上皮细胞和基质纤维板层间有颗粒状物质沉着，后弹力层弥漫性增厚，内皮细胞内出现空泡。治疗：早期局部可用高渗药物，严重者可行穿透性角膜移植术，但手术效果不甚理想。

角膜营养不良是一组遗传性、双眼性疾病，此类疾病进展缓慢或静止不变。根据受累及角膜层次不同，分为角膜前部、实质部及后部营养不良，其治疗方法也不一样。上皮型反复上皮剥脱，可采用人工泪液（5%氯化钠）滴眼，部分患者可用准分子激光去除糜烂的角膜上皮进行治疗。基质层营养不良早中期无需治疗，视力明显下降可进行治疗性激光角膜切削术。而内皮营养不良早期无特殊治疗，出现角膜水肿、内皮失代偿者症状顽固的，对视功能影响较大的可考虑角膜移植。