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陈风副主任医师 上海市第六人民医院 普外科 1880年Sandström首次描述人类甲状旁腺。1987年Lever首次描述鼠甲状旁腺主细胞超微结构人类对甲状旁腺的了解越来越深入。甲状旁腺是人体的内分泌腺大多依附甲状腺因此称为旁腺。甲状旁腺大多为扁椭圆形小体直径约3～6mm，呈棕黄色犹如米粒或似压扁的黄豆。旁腺外有薄层的结缔组织膜包裹。84%的人群有4个甲状旁腺，中国人群4个旁腺的数据为48%-62%，1%-7%的人群观察到2-3个甲状旁腺，3%-13%的人群有5-6个甲状旁腺，极少数人群甚至高达12个甲状旁腺。甲状旁腺的主要功能是调剂钙磷代谢，帮助神经系统和心脏正常工作，并保持骨骼的强壮性和柔韧性。一、病因。甲状旁腺癌好发于45-51岁，男女发病率无明显差异，病因尚不明确，可以散发，可能与既往头颈部放疗史相关;也可作为遗传综合症的一部分。可能是新生的，不是良性腺瘤转变而来。其分子机制有：1）抑癌基因CDC73/HRPT2基因失活。2）CCND1编码CyclinD1蛋白，CyclinD1蛋白过度表达。3）外显子测序发现GCM2基因的激活突变，PRUNE2基因突变。二、临床表现。甲状旁腺癌患者多伴甲状旁腺功能亢进症，无功能病例占比低于10%，临床表现与肿瘤分泌显著增多的PTH相关，主要表现为与高钙血症相关的症状与体征，如乏力嗜睡头昏等，甚至甲状旁腺危象。80%患者肾脏受累，表现为肾结石肾功能不全等，90%患者骨受累，表现为纤维囊性骨炎骨质疏松棕色瘤病理性骨折等肾和骨同时受累强烈提示甲状旁腺癌。三、诊断。1）超声。体积增大，回声质地不均，形态不规则，边界不清，结节内钙化，局部浸润。2）MIBI显像。对良恶性没有优势，定位准确。3）CT、MR了解局部病变范围。四、病理。甲状旁腺癌肿物不规则，质地坚硬，切面灰白色，通常直径大于3cm，多有厚的纤维性包膜，镜下肿物浸润性生长，典型的甲状旁腺小叶结构消失，纤维间隔分割肿瘤成不规则结节状，瘤细胞形态多样，以主细胞为主，甚至水样透明细胞，嗜酸性细胞较少，细胞核常有异型性，核仁显著，核分裂象常见可出现凝固性坏死钙化及囊性变，伴肉瘤分化者罕见。五、治疗。手术切除。甲状旁腺癌属于惰性的低度恶性肿瘤，主要表现为侵犯周围组织结构和局部复发首次就诊时区域淋巴结转移率小于5%，远处转移率小于2%，年生存率为76-85%，10年生存率为76-85%;预后不良因素包括肿瘤体积大、老年男性患者等。2023年02月15日
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杨治力副主任医师 上海市第六人民医院 普外科 1. 甲状旁腺肿瘤的新分类2.历史病理术语“旁腺增生”已改为“多腺体甲状旁腺疾病，或多发性多腺体甲状旁腺腺瘤”原发甲旁亢绝大部分(80%-85%)是由单发旁腺瘤所致; 而多腺体旁腺疾病大概占10-15%。继发甲旁亢（肾性甲旁亢）中基本全是多腺体旁腺疾病。3. 据分子表达，新增“旁纤维素缺乏性甲状腺旁肿瘤（parafibromindeficientparathyroidneoplasm）”旁纤维蛋白(parafibromin)由CDC73基因编码，核旁纤维蛋白免疫反应性完全缺乏被视为“旁纤维素缺乏性旁腺肿瘤”，表明潜在的双等位体细胞或生殖系CDC73基因失活。旁纤维蛋白主要具有多种肿瘤抑制功能的核蛋白。鉴于副纤维蛋白（由CDC73编码的蛋白质）表达与甲状旁腺癌中富集的CDC73突变之间的关联，2022年WHO分类强调将副纤维蛋白免疫组织化学作为临床有用的标记物。4. 如何定义“非典型甲状旁腺肿瘤”非典型甲状旁腺肿瘤是指表现出非典型细胞学和结构特征的甲状旁腺肿瘤，但缺乏明确的毛细血管、血管或神经周围浸润或侵犯邻近结构或转移灶。大多数非典型甲状旁腺肿瘤的表现与甲状旁腺腺瘤相似，切除后不会复发，但已报告复发性疾病，通常为异时转移，尤其是在旁纤维蛋白缺乏的情况下。因此，建议仅对这种肿瘤进行临床和生化随访。 5. 旁腺癌的病理学诊断标准甲状旁腺癌的组织学诊断仅限于显示以下情况之一的甲状旁甲状腺肿瘤：（i）血管侵犯（血管侵犯），（ii）淋巴侵犯，（iii）神经周围（或神经内）侵犯，（iv）邻近解剖结构的局部恶性侵犯，或（v）组织学/细胞学记录的转移性疾病。杨治力医生，博士，副主任医师，擅长旁腺疾病的手术治疗。门诊时间：周一上午，甲状旁腺专病专家门诊，门诊10楼B区13号诊室。需要咨询看病可直接到诊室加号就诊。2022年08月06日1087
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王培松副主任医师 吉林大学第一医院 甲状腺外科 作者：中国研究型医院学会甲状旁腺及骨代谢疾病专业委员会中国研究型医院学会罕见病分会文章来源：中华内分泌代谢杂志,2019,35(5):361-368摘要 甲状旁腺癌是罕见的内分泌恶性肿瘤，诊断和治疗困难。难以控制的高钙血症是预后差和死亡的主要原因。需要内分泌科、外科、影像学科、病理科多学科团队共同制定本病的治疗方案。在充分复习国内外文献，并结合临床实践经验的基础上，国内相关领域专家就甲状旁腺癌的诊治达成若干共识。甲状旁腺癌(parathyroidcarcinoma)是罕见的内分泌恶性肿瘤，不仅临床表现多样、而且常有远处转移，需要多次手术。第1次手术时完整切除病灶是提高生存率的核心外部因素，但该疾病在病理上很难与良性病灶鉴别。因此，提高临床医生识别和诊治甲状旁腺癌的水平极其重要。为规范我国甲状旁腺癌的管理，中国研究型医院学会甲状旁腺及骨代谢疾病专业委员会、中国研究型医院学会罕见病分会，组织全国内分泌科、普通外科、影像学、病理学专家，结合国内外文献和临床经验，共同讨论制定诊治甲状旁腺癌专家共识，并通过建立全国性甲状旁腺癌登记注册系统，开展队列和随访研究，提高我国的甲状旁腺癌诊治水平。一、甲状旁腺癌流行病学特点甲状旁腺癌是最为罕见的癌症之一，其在所有癌症中所占的比例约为0.005%[1]，总体年发病率每百万人口不到1例[2,3]。例如，芬兰的全国性注册研究中，甲状旁腺癌发病率2000年至2013年为7.14/1000万人[4]。美国癌症监测、流行病学和最后结局(SEER)注册数据库显示，2000年至2012年甲状旁腺癌的发病率为0.36/100万人[2]。在原发性甲状旁腺功能亢进症(primaryhyperparathyroidism,PHPT)中，甲状旁腺癌为罕见病理类型，多数西方国家报告不足1%，印度、意大利及日本的报告中为5%～7%；1958年至2005年间北京协和医院280例散发性PHPT患者中腺癌的比例为7.1%[5]，上海瑞金医院在2000年至2010年诊断的249例PHPT中，腺癌比例为5.96%[6]，明显高于美国[7]。尚不清楚甲状旁腺癌在PHPT中所占比例的不同是由于病理诊断标准还是地域差异所致。二、甲状旁腺癌病因和发生机制甲状旁腺癌的确切病因尚不明确。目前多认为甲状旁腺癌的发生可能是新生的，而非由良性腺瘤转化而来，这是由于甲状旁腺腺瘤和腺癌存在不同的基因改变。近年来，甲状旁腺癌在分子发病机制的研究上取得了一些进展。CDC73/HRPT2基因的失活性突变与甲状旁腺癌的发生有关，散发性甲状旁腺癌中CDC73/HRPT2基因突变检出率约46%～70%[8,9,10]。这是一种抑癌基因，编码531个氨基酸的parafibromin蛋白，通过减少细胞周期蛋白D1(CyclinD1)的表达抑制肿瘤的发生[11]。甲状旁腺癌的组织中，parafibromin蛋白表达缺失或减少[10]，而CyclinD1蛋白表达过量[12]。CDC73/HRPT2基因的胚系失活性突变还与甲状旁腺功能亢进-颌骨肿瘤综合征(HPT-JT)、家族性孤立性甲状旁腺功能亢进的发生有关，在HPT-JT中甲状旁腺癌的发生率约占15%[13]。CCND1基因编码CyclinD1蛋白，这是细胞由G1期到S期的一个关键调节蛋白。甲状旁腺肿瘤表达谱芯片研究发现91%的甲状旁腺癌存在CyclinD1原癌蛋白过表达，这一方面是CDC73/HRPT2基因编码的parafibromin蛋白表达缺失而造成，另一方面可能与甲状旁腺癌组织中CCND1基因拷贝数增加有关[14]。近期包括全外显子测序在内的研究发现了一些可能与甲状旁腺癌有关的基因，如GCM2基因的激活性突变[15]和PRUNE2基因突变[16]。北京协和医院和国外的研究都提示PI3K/AKT/mTOR通路参与甲状旁腺癌的分子发病机制，这为未来药物干预提供了可能的靶点[17,18]。此外，非编码RNA包括miRNA和lncRNA的异常表达也可能参与了甲状旁腺癌的发生[19]，lncRNAPVT1和GLIS2-AS1可能成为诊断甲状旁腺癌的标志物[20]。三、甲状旁腺癌的临床和生化表现典型的甲状旁腺癌临床表现主要为中度至重度高钙血症，以及肾脏和骨骼受累的症状和体征。但有时甲状旁腺癌患者的临床表现与良性甲状旁腺肿瘤类似。初次诊断时是否考虑为恶性肿瘤对患者的预后至关重要，一旦考虑为甲状旁腺癌，需要整块切除甲状旁腺肿瘤连带同侧甲状腺腺叶和峡部。然而在临床上，大部分患者只有出现局部肿瘤复发或者远处转移并再次引起高钙血症时才得以诊断甲状旁腺癌。甲状旁腺癌的发病没有明显的性别差异。与通常PHPT女性居多(男女比1∶2～1∶4)不同，甲状旁腺癌患者男女比例相当。国外文献报告甲状旁腺癌的诊断年龄一般早于良性甲状旁腺病变者，多数在45～59岁诊断[1]；但国内文献报告良、恶性甲状旁腺病变患者的年龄无显著差异[6,9]。大部分甲状旁腺癌患者血钙水平明显升高，常超过14mg/dl(3.5mmol/L)或正常上限的3～4mg/dl，明显高于良性患者。甲状旁腺癌患者的血清甲状旁腺激素(PTH)水平通常超过正常上限3～10倍，而甲状旁腺腺瘤患者的PTH仅表现为轻度升高[21,22]。我国良性和恶性原发性甲旁亢患者的血清PTH水平明显高于西方国家，甲状旁腺癌患者的血清PTH常超过正常上限20倍，明显高于腺瘤者(超过正常上限的5倍)[6]。除此之外，甲状旁腺癌患者可能存在较大的颈部肿块[23]，有时在体格检查时就能触及。对于尚未进行颈部手术的PHPT患者，如果出现喉返神经麻痹症状，也提示甲状旁腺癌[22]。甲状旁腺癌导致的临床症状通常比良性甲状旁腺肿瘤者更为严重，常累及肾脏和骨骼。肾脏受累主要表现为多尿、肾绞痛、肾钙化和肾结石。骨骼表现主要为骨痛、骨纤维囊性变和骨质疏松。高血钙还导致消化系统表现，包括便秘、腹痛、消化性溃疡和胰腺炎等[21,22]。另外有研究发现部分甲状旁腺癌患者血清及尿液中人绒毛膜促性腺激素(hCG)高于正常上限。尽管大部分甲状旁腺肿瘤分泌PTH，有极少部分甲状旁腺癌无分泌功能[24]。通常到出现颈部肿块、吞咽困难、喉返神经受累后的声音嘶哑等局部表现时才被发现，而又往往容易被误诊为甲状腺癌或者胸腺癌。因此，当患者血钙水平>12mg/dl(3mmol/L)同时甲状旁腺病灶>3cm时(即所谓>3＋>3法则)或离子钙超过1.77mmol/L，需要充分警惕甲状旁腺癌的可能[25]。如果这些患者病程短，同时合并严重肾脏及骨骼并发症，更应当考虑肿瘤为恶性的可能性。此外，由于原发性甲旁亢可能是多发性内分泌腺瘤病的一个部分，建议进行相关疾病的检查，尤其是在高钙血症需要紧急手术前，有必要行肾上腺超声检查以了解是否存在肾上腺(嗜铬细胞瘤)肿块。四、甲状旁腺癌的定位检查甲状旁腺癌影像学定位检查方法主要有超声、99mTc-MIBI双时相显像(以下简称MIBI显像)、CT、MRI以及PET/CT或PET/MR。颈部超声和MIBI显像是甲状旁腺病变最常用的检测手段。超声检查中，甲状旁腺癌与甲状旁腺腺瘤相比，多表现为体积大(平均直径3.5cm)、回声质地不均、形态不规则、边界不清、结节内钙化、局部浸润等[26]。MIBI显像对于良恶性甲状旁腺病变没有特异性的鉴别征象，但对于病灶定位具有较好优势，结合SPECT/CT的融合显像可明显提高定位准确性[27]。部分甲状旁腺癌在MIBI显像中表现为假阴性，应引起重视[28]。当临床怀疑为甲状旁腺癌时，CT和MRI更有助于确定病变的范围以及与周围组织器官的解剖关系。增强CT可以很好地显示病灶的位置及其与周围结构的解剖关系，也可以显示周围结构的浸润和淋巴结肿大；而增强MRI和脂肪抑制序列可以提供颈部软组织的精细结构，为术前评估提供更进一步的信息。MRI在复发病变的评估方面优于CT[29]。对甲状旁腺癌患者联合应用多种影像学手段，如MIBISPECT/CT显像联合4维CT和超声检查，可提高敏感性和准确性，准确定位病灶[30]。18F-FDGPET/CT显像对甲状旁腺癌原发灶的定位价值尚有争议[31]。但FDG-PET检查在甲状旁腺癌的初始分期、肿瘤复发、治疗后残留病灶的评估以及远处转移灶检测方面被认为是一种敏感有效的方法，优于其他影像学检查[32,33]。18F-胆碱(18F-choline)PET/CT(或PET/MR)是一种能够准确检测甲状旁腺瘤的新方法，具有良好的应用前景，在甲状旁腺癌的定位及寻找转移灶方面也有重要价值[34]。18F-胆碱(或11C-胆碱)和18F-FDGPET/CT显像分别在肝脏和脑组织有较高生理性摄取，影响两个器官中远处转移灶的诊断，二者联合显影可形成较好互补[35]。此外，MIBI全身显像、骨扫描及PET/CT显像可较好地显示甲状旁腺癌的全身骨骼病变，但对部分局灶性或多发性骨良性病变(主要指棕色瘤)和转移病变尚无法有效区分[36]，在临床工作中应予以注意。对超声可疑的颈部病灶行细针穿刺洗脱液PTH检测虽然有助于明确病灶是否来源于甲状旁腺，但存在针道播散风险，故不推荐在首次手术前对疑似原发病灶采取此类检查。当各种影像学检查无法明确转移病灶性质时，可酌情考虑对转移部位的组织进行细针穿刺，因为此时已经是转移病灶，对穿刺所致针道种植的担心比原发灶穿刺小很多[37]。由于甲状旁腺癌最早、最常见的复发部位就是原病灶的部位，仔细的颈部触诊也很重要。五、甲状旁腺癌的病理甲状旁腺癌的病理诊断具有挑战性。浸润性生长及转移被认为是诊断恶性最可靠的证据，其中浸润性生长包括血管的侵犯(该血管必须是肿瘤包膜内血管或者是包膜外血管，肿瘤内部的血管不予评判，肿瘤细胞必须贴壁并伴有纤维蛋白血栓附着，瘤栓可以没有血管内皮细胞被覆)，或者完全穿透肿瘤包膜向周围组织(软组织、甲状腺或神经)侵犯。活跃的核分裂像(>5/50HPF)、病理性核分裂像、显著的核仁、宽大的胶原条索间隔和坏死视为提示恶性的形态学依据[38]，其中宽大的胶原条索间隔可出现在90%的甲状旁腺癌中。除形态学以外，免疫组化检测对于甲状旁腺癌的诊断十分必要。PTH、甲状旁腺发育中重要的调节基因Glialcellsmissing-2(GCM2)和Ⅳ型锌指蛋白转录因子GATA家族成员3(GATA3)这些表达于正常甲状旁腺的抗体均阳性，癌组织通常还表达细胞角蛋白(CAM5.2)和神经内分泌肿瘤的标记物突触素(SYN)和嗜铬蛋白A(CgA)。Parafibromin的失表达联合蛋白基因产物9.5(PGP9.5)及人半乳糖凝集素-3(galectin-3)的高表达对于甲状旁腺癌的诊断十分有帮助。与此同时，RB、APC、P27和BCL2常常不表达或弱表达。Ki-67指数大于5%时，需警惕恶性肿瘤可能，但在具体应用时仍要结合其他指标综合判断。需指出的是，在一些病例中，肿瘤形态学具有癌的部分特点，但缺乏明确的"浸润"依据，这些肿瘤归类于不典型甲状旁腺腺瘤。该类肿瘤生物学行为尚待明确，parafibromin阴性的不典型甲状旁腺腺瘤可能具有恶性潜能[39]。六、外科治疗绝大多数研究认为，外科手术整块根治性切除肿瘤病灶是影响甲状旁腺癌预后的关键因素。首次手术尤为重要，宜尽早进行。对甲状旁腺癌的首次手术应该行甲状旁腺肿瘤连带同侧甲状腺腺叶包括峡部整块切除的根治术[23,31,40,41]；如果肿瘤与周边软组织，如带状肌、食管肌层粘连，也需尽可能广泛地切除；如果喉返神经受到侵犯也需一并切除，并清扫同侧中央组淋巴结。操作的关键是避免肿瘤包膜破损，以免种植转移。一般不推荐预防性颈外侧淋巴清扫，因为并不延长生存期，且可能增加并发症发生率，但如果术前证实有颈侧方淋巴结转移，则需行治疗性清扫。而手术方式选择的最大困难在于甲状旁腺癌术中冰冻病理诊断准确率低，除非发现明显的包膜、血管侵犯或区域淋巴结转移，一般很少术中冰冻直接报告甲状旁腺癌。在没有明确病理学依据时，外科医生对可能导致明显功能障碍的广泛而激进的切除心存顾虑。术中肉眼观察，甲状旁腺癌可呈分叶状，形态不规则，常被厚实的灰白色纤维包裹和分隔，致其呈黄白色而质硬，切面有钙化和囊性变，与甲状腺或周围肌肉等软组织致密粘连，可侵犯喉返神经。这些特点与良性甲状旁腺腺瘤迥然不同，后者多为椭圆或水滴状、色棕红、包膜完整、质地柔软而均一、与周围组织界限分明。术中PTH监测对于判断是否切除了病灶，尤其是良性病变有积极意义，但这在甲状旁腺癌中的意义可能较弱。虽然病灶切除后PTH水平下降至正常水平，获得根治性切除的可能较大，但仍然有术后很快复发的病例报道[42]。如果术中PTH水平仍升高，则可能残存颈部病灶，或身体其他部位有未被发现的转移灶。然而，无目标、无引导的盲目探查并无益于改善结局，反而可增加并发症发生风险。当术中大体观察及冰冻报告均提示良性，仅行病变腺体摘除，而术后石蜡病理确诊甲状旁腺癌时，宜按甲状旁腺癌及时补充手术。国内经验显示，术后1个月补做手术(同侧甲状腺腺叶切除伴或不伴同侧中央区淋巴结清扫)，其预后明显好于那些未补做手术的甲状旁腺癌患者[23]。对于不典型甲状旁腺腺瘤患者，有报道其5年总体生存率和无复发生存率都超过90%，好于甲状旁腺癌[43]。但由于缺乏长期随访结果，仍然建议对此类患者持续随访，一旦复发，则按甲状旁腺癌再次手术。对甲状旁腺癌，即使术后PTH及血钙都恢复正常甚至低于正常，也不保证治愈；即使进行了根治性切除，甲状旁腺癌的复发率仍高，5年复发率33%～82%[44,45]，复发最常发生于术后2～3年。国内资料显示，91.7%的患者于术后4年内复发，中位数复发时间为24个月[23]。一旦复发，几乎不再可能手术根治，但肿瘤减负荷后，可帮助缓解高钙血症，延长生存时间，改善生活质量。有研究显示，相对彻底地切除复发和转移病灶可使血钙维持正常数月至数年不等[21]。因此，对药物难以控制的甲状旁腺癌复发患者，以改善生活质量为目的的姑息性切除肿瘤病灶仍有积极意义。再次手术前应行多种影像学检查，包括颈部B超、MIBI、增强CT、MRI和PET/CT，以明确病灶部位。对于可切除的颈部复发病灶可再次行相关组织及区域淋巴结的广泛切除。由于甲状旁腺癌容易直接蔓延和局部播撒，颈部复发病灶可散落于切口旁、颈阔肌下、颈前肌群中、对侧甲状腺腺叶上，有对侧中央区及颈外侧区淋巴结转移，并侵犯喉、气管、食管等重要结构，因此，再次手术前需权衡对患者的风险及收益。颈部再次手术的并发症发生率高[46]，而且在再次手术中需切除喉返神经的几率高于首次手术。如有纵膈淋巴结或局限的肺转移，仍应考虑手术。对相对孤立的肺、肝或骨的转移病灶，可行肿瘤摘除、消融、灭活等减负荷处理。虽然大多数患者在切除复发病灶后高血钙得到缓解，但很难获得治愈，因为再次复发几乎不可避免，很多患者需要多次手术，且每次术后再复发的间隔不断缩短。七、甲状旁腺癌的内科处理甲状旁腺癌的关键治疗方法是外科手术切除病灶，而针对患者的内科治疗可以分为三部分：(1)手术前，目的是降低和稳定血钙，为手术创造条件，当然也需要针对已有的并发症(肾脏、消化系统、骨骼等)进行治疗；(2)手术后，近期治疗目标是处理好术后骨饥饿综合征，预防严重低钙血症及其并发症的发生；远期治疗目标主要是保护骨骼，修复已有的骨骼损伤；(3)针对复发后的高钙血症进行药物治疗等。临床上针对高钙血症的内科治疗，有两个最主要的治疗原则：(1)扩容促进尿钙排泄(生理盐水扩容，袢利尿剂利尿)；(2)使用抑制骨吸收的药物，包括降钙素、二膦酸盐、RANKL抑制剂和抑制PTH分泌的药物，如钙敏感受体调节剂。(一)扩容，促尿钙排泄1．生理盐水：建议开始24～48h每日予以3000～4000ml生理盐水补液，纠正脱水，增加肾小球钙的滤过，促进尿钙排泄。对于心功能不全的患者，可尝试联合口服补充盐水。同时注意补钾，纠正低钾血症。2．利尿：选用袢利尿剂，例如速尿。药物作用于肾小管髓袢升支粗段，抑制钠和钙的重吸收，促进尿钙排泄。噻嗪类利尿剂会减少肾脏钙的排泄，为绝对禁忌。(二)抑制骨吸收及抑制PTH分泌的药物1．降钙素：作用于破骨细胞的降钙素受体，抑制破骨细胞，抑制骨吸收；减少肾小管对钙的重吸收，增加尿钙排泄。根据患者血钙，可以每天3次皮下或肌肉注射100～400IU鲑鱼降钙素[47]。鳗鱼降钙素的一般用量是0.4～1.6U/kg，也可每天2次，每次40IU[48]。该类药起效较快，但破骨细胞上降钙素受体存在降调节现象，可出现降钙素脱逸，即多次注射后降钙作用减弱。该类药能安全地用于肾功能减退的甲状旁腺癌患者。2．二膦酸盐：静脉二膦酸盐(如唑来膦酸和帕米膦酸钠)是纠正高钙血症最常用的二膦酸盐制剂，尤其在出现严重高钙血症时，应尽早应用。一般起效需2～4d，达到最大效果需4～7d，并维持较长时间(多数患者能维持1周以上)，为外科手术创造条件。一般用法为：1次静脉缓慢滴注(4～24h)45～90mg帕米膦酸钠，其降低血钙的疗效根据病情严重程度，大约可维持9～30d；或唑来膦酸钠4mg输注15～30min以上，注意监测肾功能变化[47]。如血钙降低不理想，可考虑再次应用，再用药的时间一般在初次用药后7d。静脉应用二膦酸盐对肾功能有一定要求。由于有相当一部分高钙血症的患者可能合并肾前性肾功能不全，因此，积极补液是极重要的治疗措施。在纠正肾前性因素后，应重新评估患者肾功能是否适合应用二膦酸盐。当肾小球滤过率小于60ml/min时，宜减少剂量(如30～45mg帕米膦酸钠)，注射速度更要缓慢。严重肾功能减退时，不宜使用二膦酸盐。甲状旁腺癌患者对二膦酸盐治疗的反应不如良性患者，即用药后血钙下降不理想，或降低后短期内又快速上升。多次使用需警惕下颌骨坏死。3．拟钙剂(Cinacalcet，西那卡塞)：通过结合钙敏感受体而降低PTH的分泌，对于无法手术、无法完全切除甲状旁腺癌病灶或术后复发的高钙血症患者，可以考虑使用[49,50]，但有部分患者会由于消化道不良反应而无法耐受。此类药物对良恶性甲状旁腺肿瘤患者能起到降低血钙的作用[47]。虽然该药可以用于慢性肾脏疾病(CKD)维持透析患者的继发性甲状旁腺功能亢进症和甲状旁腺癌的高钙血症，以及PHPT不能行甲状旁腺切除术的严重高钙血症，但目前该药国内的适应证只有CKD维持透析患者的继发性甲状旁腺功能亢进。4．RANKL抑制剂(Denosumab，地舒单抗/迪诺塞麦)：为针对RANKL的单克隆抗体，能与RANK配体特异性结合，通过抑制破骨细胞成熟，抑制破骨细胞功能，促进其凋亡，从而抑制骨吸收，降低血钙。该药目前尚未进入中国市场。美国食品药品监督管理局已批准其用于骨质疏松症，也可用于恶性肿瘤相关性高钙血症，特别是二膦酸盐抵抗的高钙血症[51,52]。地舒单抗治疗高钙血症的用法用量不同于原发性骨质疏松症。该类药平均起效时间约为9d，可维持104d[51]。该类药的副作用包括恶心，皮疹，低磷血症等。由于使用此类药物对肾功能无特殊要求，将来可能成为继静脉二膦酸盐后又一控制高钙血症的药物。与二膦酸盐类似，多次长期使用需警惕下颌骨坏死的可能。(三)骨饥饿综合征的内科治疗针对术后骨饥饿综合征以及修复骨骼损伤的药物主要是钙剂和维生素D(包括普通维生素D及活性维生素D)。使用这类药物的前提是手术已经有效地切除了过度分泌PTH的病灶。常用的钙制剂是碳酸钙，术后骨饥饿的患者视情况不同，可能需要补充到1200～3000mg。常用的维生素D制剂是普通维生素D，使用的目标是将血清25OHD水平稳定维持在75～150nmol/L(30～60ng/ml)。部分患者在一段时间内(术后3～6个月或更长)需要应用活性维生素D或其类似物，视患者的肾功能及尿钙等情况，一般剂量为每天阿法骨化醇0.5～4.0μg或骨化三醇0.25～2.0μg。对于甲状旁腺癌患者的术后补钙，一定要严密监测，尤其是术后3～6个月内，有些复发患者术后经历短时间的低钙血症后，血钙会在数月内再次升高。总体而言，外科手术切除病灶是首选的治疗方法，由于内科药物并不能从根本上治疗甲状旁腺癌，因此主要是作为辅助和对症治疗来进行，其目的在于维持患者体内的钙磷和骨骼代谢的平衡。八、甲状旁腺癌的其他处理对于一部分顽固性或肾功能不全的高钙危象患者，可考虑选用低钙或者无钙透析液进行腹透或者血透，迅速降低血钙。化疗药物对甲状旁腺癌一般无效[53]，仅有个例成功的报道[31]。甲状旁腺癌对放疗不敏感[22]，虽然有初次手术后辅助放疗减少局部复发的报道[54]，但由于例数太少，随访时间短，辅助放疗可能仅在有高危复发风险的甲状旁腺癌患者中尝试[47]。对于局部病灶，如肺转移和椎骨转移，也有尝试射频消融或无水酒精或联合经皮椎体成形术，破坏转移灶的个例报道[55]。九、预后甲状旁腺癌的转移多发生于颈部淋巴结、肺和肝脏，其预后差异很大，早期诊断和早期手术完全切除病灶者预后最佳。甲状旁腺癌自确诊起的中位总生存期为14.3年，5年和10年的生存率分别为78%～85%和49%～77%[37,45,56]。SEER数据库报道，甲状旁腺癌1年生存率为94.6%，5年生存率为82.6%，10年生存率为65.4%～67.8%[2,3]。国内报道的甲状旁腺癌5年和10年生存率分别为78.9%～83%和60.7%～67%[23,57]。甲状旁腺癌不良的生存预后因素包括早期手术仅行单纯的甲状旁腺切除、淋巴结及远处转移、颈部复发次数、需要使用多种降低血钙的药物和复发时较高的血钙水平[23,37,57]。与较差预后相关的因素还包括无功能性甲状旁腺癌，此类患者往往诊断延迟，并在手术时就已出现局部浸润和转移[58]。CDC73基因突变和(或)parafibromin或CASR蛋白缺失的甲状旁腺癌患者更易复发或转移，生存率较差[59,60]。应终生随访患者的复发风险，对于功能性甲状旁腺癌，应测定血清钙和PTH水平，检测离子钙可增加这种筛查的敏感性，维持充足的维生素D水平可增加其特异性。建议根据患者病情，制定随访计划。一般最初3年内每3个月随访1次，3～5年时每6个月1次，此后每年1次。有复发的生化证据时，需有其他检查明确病变部位，包括颈部超声、MIBI、CT、MRI和PET。对于无功能甲状旁腺癌，则只能通过影像学随访复发和转移。十、今后方向和甲状旁腺癌队列注册登记研究甲状旁腺癌是一种罕见的内分泌恶性肿瘤，由于甲状旁腺癌在临床表现和病理上与甲状旁腺腺瘤存在交叉，而当甲状旁腺肿瘤出现侵犯邻近组织、局部复发或转移时才能确诊癌，但此时意味着已不可能根治肿瘤。因此，提高临床医生术前和术中对甲状旁腺癌的识别、建立新型可靠的甲状旁腺癌分子病理标志物和新型影像定位技术就显得极为重要。对于二代测序技术所新发现的各种与甲状旁腺癌相关的基因，需要做大量的基础研究工作，证明其确能促成甲状旁腺瘤或癌的发生，并在动物体内得到重复[61]。尤其是对于手术效果差的甲状旁腺癌患者，更应进行DNA测序分析，以发现肿瘤特异变异，为今后选择合适的手术对象、开发精准的药物治疗提供依据。提高我国甲状旁腺癌的诊治水平，需要我们不断总结国内外经验，形成共识；要通过合理流程，尽快将国外已经上市的药物引入中国市场或更新国内适应症；更需要我们开展多中心、大样本、有代表性的临床队列研究，同时借助转化医学国家重大科技基础设施，开展对甲状旁腺癌的转化医学研究，开展新药筛选和验证。现在，依托中国国家罕见病注册系统及其队列研究项目，甲状旁腺癌队列研究已经启动，甲状旁腺癌注册登记网站已经在"国家罕见病注册登记平台"上建成。该研究通过建立甲状旁腺癌患者队列，探究中国人甲状旁腺癌的病因、突变基因类型、临床和病理特征及预后关系；确定中国甲状旁腺癌诊断标准、肿瘤分期与风险评估系统。希望通过这一全国性的队列研究，形成中国经验，并向世界推广。十一、共识要点1．对于有明显高血钙和高PTH血症，伴或不伴颈部3cm以上肿块和严重骨骼和(或)肾脏受累的PHPT患者，需警惕甲状旁腺癌的可能性。2．对于疑似甲状旁腺癌的患者，应组织包括内分泌科、外科、影像学科和病理科在内的多学科团队进行讨论，确定处理方案，在采取内科措施降低血钙的同时，转诊给有经验的诊治中心处理。3．不推荐对疑似甲状旁腺癌的原发病灶在初次手术前进行穿刺检查。4．对甲状旁腺癌的首次手术应完整切除病灶，并同时切除同侧甲状腺腺叶，以降低复发率和死亡率。5．对于术后才诊断的甲状旁腺癌，建议尽快再次手术。对于复发的甲状旁腺癌患者，再次手术前，需进行多种影像学检查，以确定病灶部位。6．甲状旁腺癌容易复发，患者往往需要多次手术，需终生随访。7．甲状旁腺癌患者的死亡主要由高血钙及其并发症造成。对复发或转移性病灶，可通过手术或介入等多种手段，减轻肿瘤负荷。8．通过国家罕见病注册登记平台，建立中国甲状旁腺癌患者数据库，开展队列研究。委员会成员参与制定和讨论本共识的专家(按姓氏拼音排列)：陈德才、陈刚、陈光、陈曦、代文杰、关海霞、廖泉、刘建民、孙立昊、王鸥、谢静、张浩、张一帆、赵琳甲状旁腺癌专家共识专家单位 陈德才：四川大学华西医院内分泌代谢科；陈刚：福建省立医院内分泌科；陈光：吉林大学附属第一医院外科；陈曦：上海交通大学医学院附属瑞金医院外科；代文杰：哈尔滨医科大学附属第一医院甲状腺外科；关海霞：中国医科大学附属第一医院内分泌科；廖泉：中国医学科学院北京协和医院基本外科；刘建民：上海交通大学医学院附属瑞金医院内分泌代谢病科；孙立昊：上海交通大学医学院附属瑞金医院内分泌代谢病科；王鸥：中国医学科学院北京协和医院内分泌科；谢静：上海交通大学医学院附属瑞金医院病理科；张浩：中国医科大学附属第一医院外科；张一帆：上海交通大学医学院附属瑞金医院核医学科；赵琳：上海复旦大学中山医院内分泌科志 谢志谢 本共识的制定得到国家重点研发计划罕见病临床队列研究(2016YFC0901500，2016YFC0901503)的支持2022年04月22日1026
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曾辉主任医师 武汉市第六医院 肿瘤科 朱某，女性，52岁诊断：甲状旁腺透明细胞恶性肿瘤，可能肺部转移。病史：2017.9.26行“甲状腺全切术＋左侧Ⅵ区淋巴结切除术＋左侧侧颈区选择性颈清术”，病理示：左甲状腺透明细胞恶性肿瘤，结合形态和酶标倾向甲状旁腺癌，右甲未见明显异常。淋巴结：0/6。2019.6复发，美国UCLA医院行第2次手术，2020.7于华山医院PET/CT检查，考虑肺部MT，左肺有2个结节，最大径1cm多，右肺结节，最大径0.6cm。2020.8华山医院将左肺两个结节行射波刀放疗，右肺结节拟于2020.11行射波刀治疗。目前长期服用优甲乐 qd(剂量不详)＋日达仙 1针 ih qd好大夫工作室肿瘤综合科曾辉具体辅助检查：2017.10喉镜示：左侧声带固定。2018.6.29华山医院B超：甲状腺全切术后，相对于原左叶区实质性结节，考虑复发可能，其下方扁平混合区，深面紧邻食管，性质待定。CT示：右肺上叶小结节，左肺上叶钙化结节。上次PET检查提示复发可能。2019.06美国UCLA： 切除颈部肿块，肿瘤侵犯食管，行肿块切除＋食管修补术。术后放疗。2020.06于美国UCLA：行第2次甲状旁腺肿瘤切除术2020.7.20华山医院胸部CT:⑴左肺上叶下舌段及左肺下叶前内基底段实性结节，随诊；⑵两肺微小结节，随诊；⑶未见新冠肺炎改变；⑷甲状腺左叶钙化灶，符合超声；⑸附见肝多发囊肿。2020.7.28华山医院PET/CT：颈部显像清晰，甲状旁腺癌术后，食管修补术后，术区吻合口处放射性摄取轻度增高，SUV最大值为2.7，后部显影，两叶术区未见明显放射性摄取异常增高灶。胸部显像清晰，PET示双肺门淋巴结、纵隔淋巴结未见放射性摄取异常增高灶；纵隔血池SUV平均值1.8。右肺中叶内侧段胸膜下见0.5cm小结节影，伴放射性摄取轻度增高，SUV最大值0.8；左肺上叶舌段及左肺下叶见多发实性结节影，最大径约1.2cm，伴放射性摄取异常增高，SUV最大值为8.1。余双肺另见散在微小结节影，左上肺钙化灶，未见放射性摄取异常增高。 希望获得的帮助：可否行NK细胞的免疫治疗或者其它的免疫细胞治疗？哪家机构可以行这样的免疫细胞治疗？回答：甲状旁腺癌是一种极端罕见的疾病，文献报道其发病率为2～11例/1千万人·年[1, 2]，但具有侵犯性并且可能威胁生命的甲状旁腺肿瘤，它仅占甲旁亢中的＜3%[3, 4]，因为该病十分罕见，无法有足够的数据进行控制试验，因此，化疗试剂的作用试验，目前不理想。目前对甲状旁腺癌的治疗，主要的手段就是外科对原发灶完全切除＋相邻甲状腺叶切除，以及受累的颈区淋巴结清扫术，如果有复发病灶，则进行再次手术切除复发病灶，对于某些病例，对于肺部和肝脏转移的病灶，可进行切除或者消融治疗。关于辅助放疗对甲状旁腺癌的作用：传统上，已知甲状旁腺癌对放疗有相当的抵抗。但是，但是，从近些年来自多家医院的小样本的患者群放疗后的结果显示，经过辅助放疗后，患者的复发率降低、存活时间变长[5-7]。关于化疗：细胞毒性化疗在减轻甲状旁腺癌肿瘤负担方面，比辅助放疗更不常用。 孤立的病例报告显示，单一或联合方案，包括达卡巴嗪(dacarbazine)单独或联合5-氟尿嘧啶(5-FU)和环磷酰胺，取得了适度的成功[8-9]。关于免疫治疗：靶向分子和免疫治疗的新药物可能是治疗甲状旁腺癌的下一个前沿。 在少数孤立的甲状旁腺癌病例中，某些实验性免疫药物已被证明能降低肿瘤大小[10]，这是非常重要的，因为减少的肿瘤负担也有助于减少高钙血症的相关症状，这是大多数复发相关症状和死亡的原因。 目前，基于Parafibromin等基因的生物制剂，以及叠氮嘧啶等端粒酶抑制剂正在进行体外试验，结果令人鼓舞[11]，孤立病例也显示了对索拉非尼甲状旁腺癌转移性疾病的反应。 这两项参考研究均与甲状旁腺癌肺转移有关，其消退可能与索拉非尼(阻断VEGF受体、BRAF和PDGFR)的抗血管生成功能有关) [12,13]此外，以肿瘤样本进行的预试验相似，一定比例的甲状旁腺癌存在肿瘤浸润淋巴细胞，并且对程序性死亡配体1阳性，这说明，对于该类的患者，进行免疫治疗可能有用。[14]综上所述，免疫治疗可以减少肿瘤负担，因此有助于减少高钙血症的相关症状。从NK细胞的抗癌原理上看，应该可以用于甲状旁腺癌的治疗，而且，最好联合放疗等其他治疗一起使用，关于NK细胞抗癌的作用见下图：但是我也看到了一篇文章，见到甲状旁腺癌的患者，患癌21年后，因为溃疡性结肠炎，使用了英夫利昔单抗2020年09月24日1284
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