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刘安阳主治医师 北京清华长庚医院 甲状腺乳腺疝外科 CEA升高的少见病例-甲状腺髓样癌的处理一、病例摘要男性，43岁，体检发现CEA升高1月患者于1月前体检时查CEA升高：216.9ng/ml，无腹痛，无腹胀，无腹泻，无大便习惯改变，就诊于当地医院行胃镜、肠镜未见明显异常，腹部增强CT提示：左侧肾上腺腺瘤。1周前自行就诊于北京协和医院泌尿外科，查血醛固酮、尿24小时肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺、皮质醇未见明显升高，泌乳素、促甲状腺素/生长激素等正常，降钙素明显升高。行甲状腺超声提示双侧甲状腺结节，恶性可能性大。家族史：父亲健在，母亲56岁因糖尿病合并症去世，舅舅因高血压去世，小姨55岁左右去世，死因不详，姐姐50岁时行甲状腺髓样癌手术。既往：体健，无高血压病史。查体：体温：37℃，脉搏：92次/分钟，呼吸：19次/分钟，血压：116/63mmHg。双侧甲状腺对称，未触及明显肿大及结节，颈软无抵抗，未见颈动脉异常搏动或颈静脉怒张。气管居中未受压，双侧颈部未明显肿大淋巴结。 辅助检查： 甲状腺B超（北京协和医院）：甲状腺左侧结节大小约1.6*1.1*1.4cm，右侧叶结节大小为2.0*1.4*1.6cm，边界不清，形态不规则，其内可见多个点状强回声。腹部增强CT（北京协和医院）：左侧肾上腺结合部13mm*10mm结节，腺瘤可能。余无异常。降钙素（北京协和医院）：＞1500 pg/ml.尿24小时肾上腺素/去甲/多巴胺（北京协和医院）：正常。泌乳素、促甲状腺素、生长激素（北京协和医院）：正常二、临床决策1.诊断：双侧甲状腺髓样癌依据：CEA及降钙素升高；胃肠道检查未见异常； 颈部超声特点：甲状腺多发结节，实性、低回声、微小钙化等特点，淋巴结恶性特点；以上可诊断为甲状腺髓样癌。2.鉴别诊断：1）散发型髓样癌：散发性髓样癌主要是指散发型甲状腺髓样癌多数为单侧发病，且没有家族史。该患者目前髓样癌合并肾上腺瘤，到底是同时存在两种疾病还是一种病的表现。因该患者髓样癌多发，有家族史，同时合并肾上腺肿瘤，故偏向考虑MEN-2的可能性大。2）MEN-2：MEN-2分为两种类型，MEN-2A相对较多，占95%，其特征是髓样癌（90%），肾上腺肿瘤（50%），甲状旁腺瘤（50%）。MEN-2B相对较少:特征是 髓样癌（＞90%），嗜铬细胞瘤瘤（40%~50%），没有甲状旁腺瘤，但可能有其他表现。该患者双侧甲状腺同时发病，加上腹部CT左侧肾上腺腺瘤，另外一级亲属姐姐有髓样癌病史，母亲舅舅姨妈因病早逝，受当时医疗条件限制，死因不详，但考虑可能跟家族遗传病相关。3.术前评估：术前完善影像学检查，评估肿瘤分期及可切除性：颈部增强CT：双侧甲状腺肿瘤，未见累积气管，中央区及双侧II/III/IV区多发肿大淋巴结，有强化。如图。甲状腺超声及周围淋巴结超声：双侧甲状腺结节，甲状腺左侧结节大小约1.6*1.1*1.4cm，右侧叶结节大小为2.0*1.4*1.6cm，伴低回声，点状强回声、纵横比大于1。双侧颈内静脉外侧多发肿大淋巴结，大者约3cm，皮髓质结构不清。胸部CT：胸部及纵隔未见占位及肿大淋巴结。腹部增强CT：肝胆及胃肠未见异常。左侧肾上腺可见约1.cm占位。骨扫描：未见异常放射性浓聚病灶。因不能除外MEN2A，我们安排血样RET基因检测，结果：RET基因中检测出一个错义突变c.1902C＞G（p.Cys634Trp）。为MEN-2A较为特异的基因突变。其他手术常规检查：无明显异常。综上:术前诊断：MEN-2A：髓样癌 cT1N1bM0，左侧肾上腺瘤（无功能）4.手术决策：患者MEN2A，目前甲状腺髓样癌及肾上腺瘤发病，但肾上腺瘤尚无生化表现，可先行甲状腺手术。因颈部增强CT提示双侧甲状腺肿瘤， 双侧中央区及侧颈区均有淋巴结转移，降钙素＞1500pg/ml,肿瘤负荷较大，手术范围：双侧甲状腺全切+双侧VI区+双侧II~IV区淋巴结清扫。具体过程不详叙。对于旁腺，因目前尚未发病，术前PTH正常范围，尽量保护。 术后病理:双侧均为甲状腺髓样癌，左侧肿瘤呈两灶分布，大者1.6*1*1cm，小者0.5*0.4*0.3cm，侵透甲状腺被膜。右侧肿瘤呈两灶分布，大者2*1.5*1cm，小者0.4*0.4*0.5cm，癌组织局灶钙化，侵透甲状腺被膜。双侧中央区及侧颈区均有淋巴结转移（38/91）。pT1N1bM0，IVa期。（AJCC第8版分期）。5.术后治疗及随访：术后通常定期化验CEA及降钙素来反映体内肿瘤负荷。术后50天复查：降钙素降至30pg/ml，CEA降至11pg/ml.三、讨论与总结在成人中，CEA升高常见原因是胃肠道肿瘤， 尤其是结直肠肿瘤，但在另外一些肿瘤，比如甲状腺髓样癌、乳腺癌、胰腺癌、肺癌中也可以升高。如果体检发现CEA升高，男性患者要考虑到甲状腺髓样癌，通过查体/颈部B超/降钙素等简单的检查可快速诊断，可避免很多不必要的有创检查。甲状腺髓样癌诊断并不难，结合CEA、降钙素及B超基本可确诊，但患者发病相对较年轻，且双侧多发，结合其家族史要想到MEN的可能。临床表现主要是多发内分泌器官（甲状腺、肾上腺、甲状旁腺）同时受累，因为该病为常染色体显性遗传病，通常累及10号染色体上的RET原癌基因，该患者基因监测结果是 RET基因中检测出一个错义突变c.1902C＞G（p.Cys634Trp）,该突变导致RET基因编码蛋白第634位氨基酸由半胱氨酸突变为色氨酸, 为高危致病突变，有文献报道该位点突变髓样癌的外显率90%以上，嗜铬细胞瘤及甲状旁腺的外显率在20%左右[1-3]。治疗上需要根据各器官的病情考虑患病器官的处理顺序。通常如果髓样癌及嗜铬细胞瘤同时发病，通常先处理嗜铬细胞瘤。但该患者影像学发现甲状腺双侧肿瘤及单侧肾上腺瘤，但该患者无高血压，生化检查儿茶酚胺及皮质醇均在正常范围，可先行甲状腺手术。对于甲状腺的手术方式采用全切，对于淋巴结的清扫范围需要结合降钙素水平及影像学表现。因髓样癌对化疗及放疗均不敏感，无需化疗及放疗，另区别于分化型甲状腺癌，碘131治疗及TSH抑制治疗无效，术后仅需给予甲状腺素替代治疗。术后随访：CEA及降钙素可反映体内肿瘤负荷，可评价手术效果及判断预后，按照甲状腺髓样癌ATA指南[4]，术后需要根据病情进行每3个月到半年复查CEA、降钙素及颈部超声。降钙素术后最低值在3个月左右，通常选择此时间复查作为评价肿瘤疗效指标，并作为基线值，CEA和降钙素倍增时间是预后不良的评价指标。另因该患者存在嗜铬细胞瘤及甲状旁腺功能亢进的风险，在随访过程中需要同时要监测肾上腺相关激素水平及PTH水平。因该病为常染色体显性遗传，该患者又为杂合突变，故其子女有同样基因突变的概率为50%，故应该对其子女进行RET基因检测，因该突变患者髓样癌患病概率很高，若其子女有突变，可预防性甲状腺切除。四、专家点评本文讲述的是一例因CEA异常升高意外诊断MEN-2A患者，临床上并不常见，同时发现甲状腺髓样癌、旁腺瘤、肾上腺瘤时要考虑该病，本患通过RET基因检测P.Cys634Tyr 突变确诊，治疗主要靠手术治疗。该患者合并髓样癌及无功能性肾上腺瘤，先行甲状腺癌手术。根据术前评估肿瘤范围，对该患者进行甲状腺全切、双侧中央区及双侧II~IV淋巴结清扫。术后降钙素明显降低，反映治疗效良好。因患者RET基因检测P.Cys634Tyr突变，嗜铬细胞瘤和甲旁亢外显率在20%左右，今后仍需要对旁腺及肾上腺定期随访。另其子女也要检查RET基因，如有突变，需要密切随访。该患者是一例典型的MEN-2A病例，诊断思路逻辑性强，治疗比较规范。References[1] Puales MK, Graf H, Gross JL, Maia AL. RET codon 634 mutations in multiple endocrine neoplasia type 2: variable clinical features and clinical outcome. J Clin Endocrinol Metab. 2003. 88(6): 2644-9.[2] 宁志伟, 王鸥, 裴育等. RET基因Cys634 Trp突变致多发性内分泌腺瘤2A型. 中国医学科学院学报. 2006. (06): 799-802.[3] Raue F, Frank-Raue K. Genotype-phenotype relationship in multiple endocrine neoplasia type 2. Implications for clinical management. Hormones (Athens). 2009. 8(1): 23-8.[4] Wells SA Jr, Asa SL, Dralle H, et al. Revised American Thyroid Association guidelines for the management of medullary thyroid carcinoma. Thyroid. 2015. 25(6): 567-610.相关文章：甲状腺结节不要盲目做手术什么样的甲状腺癌可不立即手术？观察、手术不矛盾。甲状腺癌不手术而密切观察-日本KUMA医院1235例经验 甲状腺癌术后碘131常见问题解答及注意事项甲状腺癌术后如何解读甲功化验报告,控制TSH预测甲状腺癌术后复发风险（高危、中危、低危、极低危）甲状腺癌术后如何正确解读甲状腺球蛋白（Tg）值甲状腺癌突破被膜很严重吗？影响生存吗？甲状腺癌淋巴结转移怎么办？很严重吗？2019年08月11日
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李朋副主任医师 北京大学深圳医院 乳腺、甲状腺外科 甲状腺髓样癌虽然来源于甲状腺，但与最常见的甲状腺乳头状癌截然不同，在诊断和治疗上具有其独特性。1、甲状腺髓样癌来源于甲状腺滤泡旁细胞，属于神经内分泌肿瘤，所以对TSH抑制治疗（口服优甲乐）和碘131治疗无效。2、甲状腺髓样癌也表现为甲状腺肿块，但缺乏特异性形态特征，单独靠细针穿刺和术中冰冻检查比较困难，但它拥有两个特异性的血清标志物，降钙素（CT）和癌胚抗原（CEA）。甲状腺肿块，同时存在降钙素和癌胚抗原升高，基本可以诊断髓样癌。3、虽然目前有一些治疗甲状腺髓样癌的靶向药物，但主要用于晚期甲状腺髓样癌，早期甲状腺髓样癌的主要治疗手段就是手术。4、由于早期甲状腺髓样癌的治疗方法就是手术，所以一般手术范围比甲状腺乳头状癌大，比如说：单侧单发肿瘤也需要做甲状腺全切除，降钙素和癌胚抗原较高，还需要行预防性颈部淋巴结广泛清扫。5、甲状腺髓样癌恶性程度高于甲状腺乳头状癌，虽然做了大范围的手术，但仍然有可能复发，所以手术后需要长期定期复查，复查时需要查降钙素（CT）和癌胚抗原（CEA）两个指标。6、25%的甲状腺髓样癌具有遗传性，是多发性内分泌腺瘤2型（MEN2）的一部分，所以甲状腺髓样癌建议查RET基因，全身影像学检查。（脑垂体，肾上腺，胰腺，甲状腺和甲状旁腺等）2019年08月04日8460
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何向辉主任医师 天津医科大学总医院 普通外科 什么是癌胚抗原？癌胚抗原（carcinoembryonic antigen， CEA），是临床体检癌症筛查中常用的一种广谱肿瘤标志物，CEA值升高（正常值参考范围<5.0ng/ml）往往提示有恶性肿瘤的可能，CEA在恶性肿瘤的鉴别诊断、病情监测、疗效评价等方面，具有重要临床意义。癌胚抗原升高最常见于消化道的恶性肿瘤，如胃癌、结直肠癌，但在乳腺癌、肺癌及甲状腺髓样癌等他恶性肿瘤的病人的血清中也有升高。什么是甲状腺髓样癌？甲状腺髓样癌（MTC）是起源于甲状腺滤泡分泌细胞的恶性肿瘤，是甲状腺肿瘤中比较少见的一种肿瘤，髓样癌细胞分泌降钙素， MTC病人血清降钙素会升高，同时约有50%的MTC病人血清癌胚抗原（CEA）会增高。何时警惕甲状腺髓样癌的可能？对于健康查体发现癌胚抗原（CEA）升高的患者，临床医生一般会优先考虑进行消化道肿瘤筛查项目，通过一系列的辅助检查比如胃肠镜，腹部超声、胸腹部CT 等来明确诊断。当检查结果排除消化道肿瘤和肺部肿瘤后，临床医生应该想到甲状腺髓样癌的可能性，应该进行甲状腺超声和血清降钙素的筛查。 如果患者降钙素明显升高同时伴有甲状腺结节，提示病人患有甲状腺髓样癌， CEA升高是甲状腺髓样癌引起。应该找甲状腺外科专科医生进行诊治。2019年06月10日7584
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王培松副主任医师 吉林大学第一医院 甲状腺外科 张浩，张大林.甲状腺髓样癌诊治难点及对策[J]. 中国实用外科杂志,2019,39(3):225-230.作者单位：中国医科大学附属第一医院甲状腺外科，辽宁沈阳110001通信作者：张浩E-mail：haozhang@cmu.edu.cn 摘 要甲状腺髓样癌预后较差，早期易发生转移。遗传性和散发性髓样癌具有不同临床特征和预后。超声、CT、MRI、骨显像具有特定的诊断价值。降钙素具有诊断特异性，而癌胚抗原有助于评估病情进展。无论遗传性还是散发性髓样癌，均应重视后续的基因检测。遗传性和散发性髓样癌需制定不同的手术策略。颈部局部复发转移的病人应积极手术治疗。晚期进展性髓样癌可进行姑息性手术、外放射治疗或采用酪氨酸激酶抑制剂的全身性治疗。术后监测降钙素和癌胚抗原的倍增时间评估复发和转移。甲状腺髓样癌（medullary thyroid carcinoma，MTC）是源于甲状腺滤泡旁细胞或 C 细胞的神经内分泌肿瘤，占全世界甲状腺癌的 5%～10% 。根据目前的流行病学和最终预后（SEER）数据库，近年来，随着甲状腺乳头状癌相对发病率的显著上升，美国甲状腺癌中 MTC 比例降至 1%～2% 。75%～80% 的 MTC 为散发性，20%～25% 为遗传性，遗传性 MTC 通常是多发内分泌肿瘤 2 型（multiple endocrine neoplasia，MEN2）综合征的组成部分或是家族性 MTC（familial medullary thyroid cancer，FMTC）。MEN2 综合征可分为 MEN2A 和 MEN2B，这些综合征由 RET 原癌基因不同突变所致，均为常染色体显性遗传且与 MTC 有关，特定的 RET 突变决定着 MTC 的临床表现和预后。其中，MEN2A 约占 95%，MEN2B 约占 5%，典型 MEN2A 与 MTC、嗜铬细胞瘤（pheochromocytoma，PHEO）及原发性甲状旁腺功能亢进（hyperparathyroidism，HPTH）有关，MTC 外显率接近 100%；MEN2B 同样具有 MTC 和 PHEO 遗传易感性，但无 HPTH 易感性，常伴有马方样体型、黏膜神经瘤和肠道节细胞神经瘤，几乎所有 MEN2B 都存在 MTC；FMTC 则仅存在 MTC 而无 HPTH 和 PHEO 的遗传性，曾被视为单独疾病，2015 年美国甲状腺学会（American Thyroid Association，ATA）指南将其归于 MEN2A 变异型。研究表明，MEN2B 比 MEN2A 发病更早，侵袭性更强。相对于分化型甲状腺癌（differentiated thyroid cancer，DTC），MTC 相对少见，淋巴结转移更早，侵袭性更强，预后更差，却占所有甲状腺癌相关死亡的 13% 。针对 MTC 诊治过程中的各种复杂情况，尽管 ATA 及美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）均制定相关诊治指南，仍然存在着一些争议和困扰。本文旨在结合 ATA 和 NCCN 指南及相关文献，结合我国国情，探讨 MTC 诊治过程中的难点及对应的策略。诊断难点及策略影像学的评估MTC 影像学特征基于解剖及疾病的特点。C 细胞来源于胚胎时期的神经嵴，位于甲状腺的各处，但主要分布在腺叶上 1/3 和下 2/3 的交界处，MTC 也因此多位于此区域。在散发性 MTC 中，典型发病年龄为 30～60 岁，孤立性甲状腺结节是最常见表现，发生率为 75%～95%，双侧 MTC 的发生率仅为 0～9%；而遗传性 MTC 中，腺叶常双侧受累，且病灶呈多中心型。可触诊甲状腺结节的 MTC 病人 70% 有颈部转移，15% 出现上呼吸道消化道压迫或侵袭症状（如吞咽困难、声音嘶哑），10% 有远处转移 ，远处常转移至肝、肺、骨，偶累及脑和皮肤。甲状腺结节的颈部超声特征与甲状腺癌风险密切相关，目前评估结节可疑超声特征的研究多侧重于 PTC，一项回顾性研究比较 MTC 与 PTC 及良性结节的超声特征，结果提示 50% 的 MTC 实性低回声，16% 存在微钙化，75% 边界规则，而 PTC 对应的比例分别为 69.2%、69.2%、13.3%，差异有统计学意义。至少有一项可疑超声特征的发生率在 MTC（58.3%）和良性结节（55.5%）中几乎相等，在 PTC 中明显增高（100%）。Kim 等研究表明 MTC 组与 PTC 组惟一有统计学意义指标为纵横比，PTC 中 A/T＞1，而 MTC 更趋向于圆形。Lee 等研究发现囊性改变、均匀回声结构和边缘边界清晰与 MTC 显著相关。笔者认为 MTC 与 PTC 超声表现存在差异，当出现上述某些特殊征象时，应警惕 MTC 的发生。CT 对 MTC 的诊断特异性并不高，但 MTC 多位于中上极，易侵袭喉返神经、喉上神经外支等周围重要组织器官，早期即出现淋巴结转移，CT 能够明确肿瘤与周围组织结构关系，对肺及纵隔淋巴结转移的评估具有超声无法比拟的优势，可为外科手术范围及策略提供帮助。此外，除了腹腔镜和肝血管造影等创伤性检查外，增强 CT 也是 MTC 肝转移最敏感的影像评估手段。MRI 在 MTC 中应用并不广泛，仅应用于 MTC 晚期转移病人，增强 MRI 同样可精确评估肝转移病灶，轴向骨 MRI 与骨显像互为补充是评估 MTC 骨转移最精确的检查手段。综上所述，MTC 的影像学表现与 PTC 不同，应结合疾病特点及进展情况，尤其是广泛的颈部疾病和局部或远处转移的体征或症状的病人，联合应用不同的检查手段精确评估病情。生化检查的特异性甲状腺 C 细胞分泌多种激素或生物胺，包括降钙素（calcitonin，Ctn）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、促肾上腺皮质激素、嗜铬素、组胺酶、神经降压素和生长抑素等。在这些分泌产物中，Ctn 和 CEA 是 MTC 病人有价值的肿瘤标记物，其血清浓度与 C 细胞团块直接相关。Basuyau 等报告血清 Ctn 浓度在出生第 1 周和低出生体重儿童及早产儿中较高，3 岁以上儿童与成人类似，男性高于女性，因其 C 细胞数量多所致。目前修订的 MTC 相关指南并未规定基础或刺激血清 Ctn 水平的参考范围，各实验室可制定自己的标准，Basuyau 等推荐血清 Ctn 水平的第 95 百分位数为女性 5.2 ng/L，男性为 11.7 ng/L。血清基线 Ctn 浓度常与肿瘤体积和肿瘤分化程度有关，在肿瘤可触及的病人中偏高。Ctn 水平在以下疾病中可能异常升高，如慢性肾功能衰竭、甲状旁腺增生、自身免疫性甲状腺炎、小细胞和大细胞肺癌、前列腺癌、肥大细胞增多症以及各种肠和肺的神经内分泌肿瘤。钙或五肽胃泌素刺激试验可用来鉴别 MTC 与异常 Ctn 增高疾病。此外，有研究表明降钙素原对 MTC 诊断亦有帮助，尽管 Ctn 比降钙素原具有相同或更高的诊断准确性，但降钙素原与 Ctn 比值升高与累进性疾病的风险增加和无进展生存期（Pfs）缩短有关，有助于预测预后。然而，在美国甲状腺结节常规评估中不包括 Ctn 检测，为辅助超声和细针穿刺（FNA）活体组织检查（FNAB）而加用血清降钙素常规筛查仍存在争议，这一点不同于可以进行钙或五肽胃泌素刺激试验的欧洲国家。ATA 甲状腺癌指南对 Ctn 的筛查既不支持也不反对，源于以下原因：Ctn 假性增高概率较大、美国不能开展五肽胃泌素刺激试验、FNA 十分准确以及少数区域转移和局部侵袭 MTC 病人不受刺激时 Ctn 正常。CEA 不是 MTC 的特异性生物标记物，其升高也可能是由于嗜异型抗体、吸烟、胃肠道炎症、肺良性疾病或其他非甲状腺恶性肿瘤所致，对 MTC 的早期诊断没有帮助，但血清 CEA 水平的测定有助于临床明确 MTC 病人病情进展的评估和术后病情的监测。CEA 和 Ctn 水平同时升高，提示 MTC 病情进展；部分病人病情恶化时血清 CEA 水平不断升高，但血清 Ctn 水平保持不变或者降低，通常被认为是甲状腺髓样癌低分化的表现。笔者所在中心的经验是：门诊病人不做常规筛查，但对于可疑 MTC 病例及术前无 FNAB 诊断但怀疑恶性拟入院手术病人常规实验室检查 Ctn 以排除 MTC。只有当血清 Ctn 升高时进一步完善血清 CEA 监测，以便两者结合评估 MTC 病人病情进展情况并为术后监测留存初始测量数值。目前尚未开展降钙素原测定及钙或五肽胃泌素刺激试验，对于特殊疑难病例可作为备选方案。FNA 的局限性MTC 病人细胞学镜下有着不同的表现和外观，其 FNA 准确率并不高，一项 15 篇文献的 Meta 分析中，单纯 FNA 诊断 MTC 结节的准确率＜50%，但通过对 FNA 标本的 IHC 分析和对 FNA 洗脱液中 Ctn 水平的测定，可以明显提高 FNA 诊断准确率。对于穿刺结果不确定或疑似 MTC 病人，笔者建议严格遵守指南测量标本的降钙素及进行免疫组织化学染色检测降钙素、CEA 以及甲状腺球蛋白的缺失，必要时测定洗脱液 Ctn 水平。基因筛查的重要性对于遗传性 MTC 的检测策略比较固定，许多实验室能提供分子遗传检测、生化测试、细胞遗传学测试以及产前诊断。当明确家族中携带的 RET 突变种系时，可对有风险的家庭成员针对性检测特定的突变 RET 等位基因。对于未知突变的遗传性 MTC 新家系，采用以下策略：多发性内分泌肿瘤 2A 型最初推荐检测外显子 10（密码子 609、611、618、620）、外显子 11（密码子 630 和 634）和外显子 8、13、14、15 和 16。多发性内分泌肿瘤 2B 型的病人应检测 RET 密码子 M918T 突变（外显子 16），若为阴性，还应检测 RET 密码子 A883F 突变（外显子 15），若未检测出这两个外显子的突变，则推荐对整个 RET 编码区进行测序。须注意，1%～7% 看似散发性的 MTC 病人实际上患有遗传性疾病。因此，散发性 MTC 病人应进行遗传咨询和基因检测生殖细胞 RET 突变。有 RET 突变的病人的一级亲属同样需要基因检测。目前散发性 MTC 病人甲状腺肿瘤中并无体细胞 HRAS、KRAS、NRAS 突变或 RET 密码子 M918T 突变。由于目前国内此类实验室并未普及且相关费用较为昂贵，临床医生并未重视散发性 MTC 病人的后续基因检测，笔者认为，随着精准医疗的推进，专科医生应熟知基因检测流程，推荐病人咨询遗传学顾问，因为他们更了解生殖系基因检测的伦理问题和知情同意法规。共存肿瘤的检测因为 RET 突变的基因检测很难进行普遍筛查，在 RET 基因突变状态未知的情况下，多数病人在甲状腺手术前须行生化评估检测共存肿瘤。其中最常见者为嗜铬细胞瘤和甲状旁腺功能亢进症。笔者中心的经验是：关注术前常规检验的血钙及甲状旁腺激素，以排除需要同时手术的甲状旁腺功能亢进；关注是否存在非原发高血压疾病所致的异常血压升高，如存在，则进一步检验甲氧基肾上腺素和甲氧基去甲肾上腺素，以初步排除嗜铬细胞瘤。嗜铬细胞瘤应先于甲状腺手术处理，甲状旁腺功能亢进在仔细评估后与甲状腺手术同期进行。治疗难点及策略初始手术治疗高达 30% 的散发性 MTC 及所有的遗传性 MTC 病人存在双侧或多灶性病变。在一项 101 例的 MTC 病例研究中，散发性（n = 54）和遗传性（n = 47）组病人均有约 50% 病例可见中央区淋巴结转移。而在另一项 300 例 MTC 病人研究中，术前基础血清 Ctn 水平有助于判断淋巴结转移程度，术前血清 Ctn 水平＜20 ng/L（正常参考值＜10 ng/L）时，无淋巴结转移危险，血清 Ctn 水平超过 20、50、200、500 ng/L 时分别与同侧中央区、同侧颈、对侧中央区、对侧颈和上纵隔淋巴结转移有关。因此，ATA 指南推荐当超声提示无颈部淋巴结转移，无远处转移证据时，应进行全甲状腺切除+中央区淋巴结清扫术，但对是否可基于 Ctn 水平加行同侧颈清扫术存在争议；如超声提示同侧颈显像阳性，对侧颈阴性时，若基础血清 Ctn 水平＞200 ng/L，指南推荐行全甲状腺切除+中央区淋巴结清扫+双侧颈清扫术。NCCN 指南甚至提出当原发肿瘤＞1 cm 或存在中央区转移时即进行侧颈清扫术。对于遗传性 MTC，及时行全甲状腺切除术可有效改善 MTC 的发生率和病死率。因此，均采用预防性全甲状腺切除术加或不加中央区清扫术，难点首先在于手术时机的选择，根据不同类型遗传性 MTC 特点指南中给出了明确的推荐，临床医生需要结合指南推荐与病人家属充分协商；其次，与成人相比，由于在婴儿或儿童甲状旁腺小且透明，很难辨认区分，即使是经验丰富的外科医生，甲状腺切除术的并发症尤其是甲状旁腺损伤发生率更高。因此，对于除 MEN2B 和 RET 密码子 M918T 突变（ATA-HST）的病人须在生命早期进行甲状腺切除术外，可酌情推迟手术时间至 2 岁以后；此外，当年龄较小且术前基础血清 Ctn＜40 ng/L 时，中央区转移很少见，不进行中央区清扫的策略可以减少甲状旁腺和喉神经受损的风险。对于散发性 MTC，全甲状腺切除术和中央区淋巴结清扫术得到大家认可，但侧颈清扫范围存在争议，无论是同侧颈还是对侧颈，尽管彩超和颈部 CT 对微转移的评估存在不足，但在没有明确影像学证据情况下，笔者不建议单纯根据血清 Ctn 水平进行侧颈淋巴结清扫术。原因如下：血清 Ctn 水平的增高可能是肿瘤体积较大或多病灶过多分泌的原因，而非转移淋巴结所致，或者存在 Ctn 异常增高的其他疾病加成，实际上侧颈区淋巴结尚未转移。PTC 根据原发肿瘤位置的淋巴结转移模式同样适用于 MTC，除了少数（约 25%）腺体上极肿瘤跳过中央区直接累及同侧外侧颈，大多数位于上极的肿瘤首先转移到同侧外侧颈区上部，而位于中下极的肿瘤首先扩散到中央区，应当作为侧颈清扫需要考虑的因素。一项预测 MTC 侧颈淋巴结转移的研究表明：同侧侧颈淋巴结受累可见于如下比例病人，无中央区转移（10%），1～3 枚中央区淋巴结转移（77%），4 枚以上中央区淋巴结转移（98%），对侧侧颈淋巴结受累可见于如下比例病人，无中央区转移（4.9%），1～9 枚中央区淋巴结转移（38%），9 枚以上中央区淋巴结转移（77%），中央区淋巴结转移发生率是预测侧颈淋巴结转移的重要因素。因此，须综合考虑 Ctn 水平及中央区淋巴结转移发生率等多项因素综合评估制定合理手术策略。此外肿瘤多位于上极且侵袭性强可能会累及喉返神经入喉点、喉上神经外支以及上位旁腺，转移早且重，淋巴漏等清扫并发症风险增加，因此，需要术前仔细评估，术中精细解剖，合理灵活运用能量器械努力减少并发症。再手术治疗由于病理学诊断延误等原因，初次手术仅行单侧腺叶切除的病人，如为遗传性 MTC，对侧腺叶发展为 MTC 概率接近 100%，须尽快行对侧腺叶切除术；如为散发性 MTC，多数可观察，仅对有生殖细胞突变、术后血清 Ctn 水平明显升高或影像学显示 MTC 残留的病人行对侧腺叶切除术。文献研究表明，334 例 MTC 病人中，术前无淋巴结转移、1～5 枚淋巴结转移、5 枚以上淋巴结转移、术前基础血清 Ctn＞1000 ng/L 病人再手术后生化治愈率分别为 44.0%、18.0%、5.0%、1.3%，单侧喉返神经麻痹发生率高达 18.0%。指南推荐初次手术评估不足导致淋巴结清扫不彻底的病人，如果术前基础血清 Ctn 水平＜1000 ng/L，并在初次手术中转移淋巴结 ≤ 5 枚，可再次补充手术而获益。在无远处转移，仅在颈部区域性持续或复发 MTC 反复颈部手术的病人中，约 1/3 的病人术后基础或刺激血清 Ctn 水平降至正常范围，但很少检测不到，重复手术病人的长期疗效较好，并能很好地预防局部复发。笔者认为，在合理应用能量器械，精细化操作解剖降低手术并发症的基础上，即使无法达到完全的生化治愈，也应该采取更积极的手术策略，同 DTC 一样，再手术应采取区域整块切除的方案而非摘除个别严重病灶和淋巴结。姑息手术治疗大多数 MTC 和局部淋巴结转移病人都有全身疾病，不能通过全甲状腺切除术和双侧颈清扫术治愈。因此，在肿瘤晚期存在广泛的区域性转移性的情况下，如当 MTC 侵犯气管、甲状腺软骨或食管时，即使扩大切除手术（姑息性切除、喉切除术、食管切除术或喉咽切除术）的范围并不能改善预后，应采用个体化治疗方案，尽可能减少并发症，保留语言、吞咽、甲状旁腺功能和肩关节活动，同时考虑联合体外放射治疗（EBRT）、全身药物治疗和其他非手术治疗，以实现局部肿瘤的控制。靶向治疗和转移瘤治疗策略对于有明显肿瘤负担和症状性或进展性转移的病人，根据 RECIST 治疗，应考虑以 RET 和 VEGFR 酪氨酸激酶为靶点的 TKIS 治疗。凡徳他尼或卡博替尼可作为单剂一线系统治疗晚期进展型 MTC 病人。MTC 肿瘤细胞不摄碘，无需进行放射性碘治疗。对于有局部高复发风险（镜下或肉眼残余甲状腺髓样癌、甲状腺外浸润或广泛性淋巴结转移）或有气道阻塞风险病人，可考虑行颈部和纵隔的辅助性外放射治疗，放射治疗并不能改善存活率，只能控制局部进展。ATA 指南对于肝、肺、骨、脑等远处转移以及髓样癌腹泻和库欣综合征均给出了详尽的治疗建议，需要应用合理的影像学检查精确评估后联合专科医生给予制定个体化治疗方案。术后随访难点及策略MTC 术后立即开始甲状腺素（T4）治疗，恢复甲状腺正常功能，因 C 细胞对 TSH 无反应，无须行 TSH 抑制。术后需常规监测血清 Ctn 及 CEA 水平，一项 63 例 MTC 病人研究中，基础血清 Ctn 水平＜10 ng/L 病人，术后 3 年和 5 年无复发存活率分别为 94% 和 90%，而基础 Ctn 水平＞10 ng/L 者为 78% 和 61%，两者的正常化与良好的预后有关。对于血清 Ctn 水平达到最低点所需的时间一直存在争议。一些研究者认为术后 3 个月是测定血清 Ctn 最低水平的最佳时间，而 CEA 半衰期较长，可能需要更长时间。术后血清 CEA 浓度正常且血清 Ctn 无法测得的病人被视为生化治愈，预后最佳，术后 6 个月或以上血清 Ctn 值偏高可作为推断有残余病灶的依据。有文献表明 ≥ 10 枚淋巴结转移或＞2 枚淋巴结区域转移者术后血降钙素不能降至正常。术后血清 Ctn 水平＜150 ng/L 的病人中，持续性或复发性疾病几乎总是局限于颈部淋巴结。此外，术后血清 Ctn 及 CEA 水平倍增时间可作为预测 MTC 进展和转移的敏感指标，Ctn 倍增时间比 CEA 加倍时间更能预测生存期。MTC 术后 3 个月应测定血清 Ctn 和 CEA 水平，术后随访应该采取以下策略：对于术后血清 Ctn 无法测得或正常范围内病人，如颈部触诊和影像学检查正常，每 6 个月测定 1 次，为期 1 年，然后每年进行 1 次。对于术后血清 Ctn 超过正常范围但＜150 ng/L 者，提示可能存在颈部持续区域性病变，应进行体格检查及颈部超声检查加或不加颈部增强 CT，若结果为阳性，同时无颈部及纵隔以外病变的证据，可考虑对局部和区域性淋巴结细致清扫，若结果为阴性，则应每 3～6 个月进行血清 Ctn 和 CEA 测定记录倍增时间，以及每 6～12 个月进行颈部检查及影像学评估。如果术后血清 Ctn 水平持续＞150 ng/L，提示可能存在颈部及纵隔以外的远处转移，应采用影像学检查方法逐项排除，包括颈部、胸部 CT、增强 MRI 或肝脏三相增强 CT，以及骨盆和轴向骨骼的骨显像和 MRI，若结果为阳性，可考虑行手术治疗、放射治疗以及 TKIs 靶向治疗等，若结果为阴性，则应每 3～6 个月进行血清 Ctn 和 CEA 测定记录倍增时间，以及每 6～12 个月进行颈部检查及影像学评估。FDG PET/CT 和 F-DOPA PET/CT 诊断 MTC 病人转移瘤方面优于常规成像程序，F-DOPA PET/CT 较 FDG PET/CT 有更高的敏感度，而 FDG PET/CT 阳性病人存活率明显低于 FDG PET/CT 阴性病人，因此，这两项检查能够互补，F-DOPA PET/CT 在检测肿瘤负荷方面具有高敏感度，FDG PET/CT 能更准确地识别进展性疾病病人。两项检查虽然价格昂贵，但不失为一种选择。参考文献（略）题图来源：站酷海洛文章来源：中国实用外科杂志2019年05月22日4906
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龚艳萍主任医师 华西医院 甲状腺外科 Q：甲状腺髓样癌术后，降钙素没有恢复正常，这是为什么？如果术前降钙素水平超过1000pg/ml，或者手术确认淋巴结转移个数超过10个，或者淋巴结转移区域超过两个，想要通过手术使降钙素水平降到正常范围基本是不可能的。但是，降钙素水平没有降到正常范围并不代表治疗效果很差。如果患者降钙素水平有所下降，没有降到正常范围，但也没有呈现持续增长，那么患者可以继续观察。如果术后降钙素没有降到正常范围，但是两年（24个月）以上降钙素没有翻倍增长，都可以认为治疗效果比较好。患者可以继续观察，不需要再接受手术或者其它特殊处理。Q：甲状腺髓样癌术后，降钙素降得慢是复发吗？多久降下来才正常？降钙素在体内被代谢掉的时间比较短，但是降钙素恢复到正常范围的时间确实存在差异。肿瘤分期较早的患者降钙素水平更容易恢复正常，通常术后几个小时或者十几个小时就会降下来；有的患者需要一个月甚至几个月才能降下来，都是正常的。只要术后降钙素水平持续性下降，都提示治疗效果比较好。即使最终降钙素仍然没有降到正常范围也不必太担心，只要没有出现降钙素成倍增长（倍增），都可以继续观察。Q：甲状腺髓样癌全切术后，降钙素一直超标很多，该怎么办？如果甲状腺髓样癌全切除之后降钙素一直超标很多，需要考虑颈部淋巴结有没有清扫、清扫的范围是否足够，因为颈部、纵隔淋巴结或者远处转移灶都可能导致降钙素超标。肿瘤越多，降钙素水平可能就越高。如果降钙素水平很高，提示还有肿瘤病灶的存在，应该检查评估是否需要再次做手术。如果甲状腺髓样癌发现时已经很晚，那么无法通过手术使降钙素降至正常范围，此时不会考虑放、化疗或碘131治疗。手术是治疗甲状腺髓样癌最有效的办法，除此之外，唯一有效的治疗方式只有络氨酸激酶抑制剂，一般用于晚期甲状腺髓样癌。Q：甲状腺髓样癌术后降钙素高，需要吃药让它降下来吗？目前没有药物可以让降钙素水平恢复正常。如果只有降钙素升高，没有发现肿瘤，患者不用太担心，因为它不会产生很严重的症状影响您的生活。Q：初次手术没有甲状腺全切的甲状腺髓样癌，还要二次手术吗？二次手术该在什么时候做？对于初次手术没有完全切除甲状腺的甲状腺髓样癌患者，如果术后降钙素很高，建议再次手术将残余甲状腺完全切除，并且同期进行相应区域的淋巴结清扫。再次手术的时机建议在第一次手术的一周以内或者至少三个月到半年以后。因为初次手术后一周以内手术区域的水肿和组织粘连相对较轻，再次手术时比较容易辨认喉返神经、甲状旁腺等结构，可以降低手术风险。如果距离第一次手术已经超过了一周，手术区域的水肿和组织粘连已经比较严重了，再次手术会比较困难，建议等到三个月或半年后，水肿消退、局部粘连较轻的时候再手术。门诊时间：每周四下午，华西医院门诊一楼A2区14诊室。本文系龚艳萍医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。其他相关文章目录1.《甲状腺髓样癌术后如何正确复查？》2.《甲状腺髓样癌术后，怎样才算复发？》3.《甲状腺髓样癌术后降钙素水平异常该怎么办？》2016年06月06日21891
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龚艳萍主任医师 华西医院 甲状腺外科 Q：甲状腺髓样癌术后，单纯降钙素升高是复发吗？甲状腺髓样癌术后单纯降钙素升高，但是影像学检查没有发现其他病灶，并不代表髓样癌复发，只能说明手术时甲状腺髓样癌的分期相对较晚，不可能通过手术把降钙素降到正常范围，但是只要它不再持续升高，治疗效果还是挺好的。如果术前降钙素水平比较高，超过1000pg/ml，手术以后降到200多，理论上不算正常，但是如果术后降钙素水平可以一直维持在200多，并且复查颈部彩超正常、没有发现肝脏、肺、骨头存在远处转移灶，就可以持续观察。如果两年内降钙素的数值没有发生倍增，可以认为这是比较好的状况，预后相对较好。如果甲状腺髓样癌术后第一次复查降钙素0.2ng/ml，3个月后7.94ng/ml，第三次13.5ng/ml，降钙素均在正常范围内，这种情况不叫降钙素倍增，不用担心是肿瘤复发。按照国际指南的规定，单纯降钙素升高而没有发现甲状腺髓样癌病灶的情况下，不需要再做手术。所以有的情况下，尽管降钙素升高了，但是以目前的影像学手段无法检测出病灶，这种情况下没有办法进行任何处理，也不能手术，只能继续观察；如果影像学检查发现病灶，可以针对病灶进行相应处理，比如说再次手术进行颈部淋巴结、纵隔淋巴结清扫，或者手术切除肝上、肺上的转移灶。Q：甲状腺髓样癌只切除了一侧甲状腺，术后复查降钙素升高，是不是复发？理论上甲状腺髓样癌应该进行甲状腺全切，如果手术时只切除了一侧甲状腺，没有进行甲状腺全切+相应区域的淋巴结清扫，术后复查降钙素升高，可能是原有的肿瘤继续生长，也可能是肿瘤复发。建议患者再次手术，进行残余甲状腺全切+中央区或者相应颈侧区淋巴结清扫。Q：甲状腺髓样癌，甲状腺全切术后随访，降钙素和CEA都高，但是颈部彩超没有发现转移灶，该怎么办？如果甲状腺髓样癌术后降钙素及CEA都高，但是颈部没有肿大淋巴结，颈部彩超没有发现转移灶，应该考虑是不是纵隔淋巴结肿大。因为颈部淋巴结转移的顺序是以六区（中央区）淋巴结再到二~五区（颈侧区）淋巴结再到七区（上纵隔）淋巴结，也就是说从中央区到纵隔淋巴结都有转移的可能，所以需要考虑是否有纵隔淋巴结肿大。如果没有纵隔淋巴结肿大，需要考虑有无远处转移灶（肺、肝脏、骨头），可以通过胸部增强CT、肝脏增强CT以及骨扫描来排除。Q：甲状腺髓样癌术后复查降钙素升高，CEA正常，PET-CT无异常，该怎么办？ 如果第一次甲状腺髓样癌手术后降钙素不超过500pg/ml，或者淋巴结转移不超过5个，可以考虑再次进行颈部淋巴结清扫，看降钙素能否降到正常范围。如果只有降钙素升高，其他检查没有发现远处转移灶，建议继续观察，因为单纯降钙素升高不会造成太大影响，一般也不会有症状。Q：甲状腺髓样癌术后，降钙素没升高但CEA升高，是复发吗？原则上甲状腺髓样癌术后降钙素和CEA都应降到正常范围。如果CEA和降钙素高于正常值，但维持在一定水平、没有继续增长，都可以继续观察，暂时不用处理。降钙素和CEA的变化关系应该呈正相关，也就是说，降钙素升高，CEA也跟着升高，一般不会出现降钙素在正常范围但CEA升高的情况，如果出现这种情况，首先需要考虑导致CEA升高的原因是不是消化道疾病，而不考虑甲状腺髓样癌。如果甲状腺髓样癌术后随访发现降钙素水平升高后又下降，甚至降到正常范围，而CEA却在持续升高，这种不成比例的增长需要考虑甲状腺髓样癌出现低分化的可能，甚至发生去分化。肿瘤分化程度越低，恶性程度越高，患者的预期生存状况也越差。因此，甲状腺低分化癌或者未分化癌是甲状腺恶性肿瘤当中治疗效果最差的肿瘤。出现低分化甚至去分化的甲状腺髓样癌，就变成了更恶性的肿瘤，治疗效果会更差，一般生存期限都比较短，大多数的患者寿命不会超过一年。Q：如果甲状腺髓样癌出现低分化，患者还能治疗吗？如果患者随访期间发现甲状腺髓样癌复发，出现低分化或者去分化，应该检查评估是否有手术切除的可能，如果能切除推荐尽量手术切除肿瘤，这样治疗效果更好；如果肿瘤侵袭范围比较广，无法手术切除，可以考虑使用P53腺病毒进行肿瘤的瘤内注射或静脉注射，将肿瘤病灶缩小，然后再评估是否有手术切除的可能。另外，可以利用P53腺病毒的增敏作用辅以碘131治疗。由于所有甲状腺癌对化疗、放疗都不敏感，所以一般不推荐采用化疗或者外放疗。只有进展较快或者晚期的甲状腺癌，局部病灶很大，不能通过上述办法治疗，可能考虑采用局部外放疗来控制病情的进展。Q：甲状腺髓样癌初次手术没全切甲状腺，多年后B超复查发现残余甲状腺多发结节，但是降钙素、CEA都正常，是复发吗？如果初次手术没有切除全部甲状腺，复查时B超发现剩余的淋巴结有多发结节，但是降钙素和CEA都正常，这种情况不考虑肿瘤复发，残余甲状腺长出来的结节可能只是一个结节性甲状腺肿或者良性病变，并不是甲状腺髓样癌。但仍然建议再次做手术，切除残余甲状腺、清扫颈侧区淋巴结，降低肿瘤复发几率。国际指南规定，甲状腺髓样癌术后降钙素正常，但是颈部或上纵隔淋巴结肿大，不需要再进行手术。本文系龚艳萍医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。其他相关文章目录1.《甲状腺髓样癌术后如何正确复查？》2.《甲状腺髓样癌术后，怎样才算复发？》3.《甲状腺髓样癌术后降钙素水平异常该怎么办？》2016年06月06日41799
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张艳副主任医师 天津医科大学肿瘤医院 甲状腺颈部肿瘤科 受好大夫网站及主编霍键老师的邀请，结合我们平时的工作经验并查阅了文献，现在我回答一下有关甲状腺髓样癌与降钙素及癌胚抗原方面的问题，希望能为广大患者提供一点帮助，如有欠妥之处请各位同仁及患者指正。我先简单介绍一下有关甲状腺髓样癌与降钙素及癌胚抗原方面的知识，然后逐个回答相关问题。甲状腺髓样癌与降钙素及癌胚抗原一、甲状腺髓样癌（MTC）甲状腺髓样癌起源于甲状腺滤泡旁细胞(C细胞)，是一种神经内分泌系统恶性肿瘤，占全部甲状腺恶性肿瘤的比例小于10%。1959年由Hazand等首先描述了其组织学表现，提出它是一种独立临床病理类型的甲状腺恶性肿瘤，其发病、诊断和治疗都独具特点。 甲状腺髓样癌可分为散发性和遗传性两大类。可见于任何年龄，散发性发病以中、老年多见，家族性发病年龄较早，男女发病无明显差异。病史较长，中等程度恶性。淋巴结转移多见且较早出现，转移率高，约10%出现双颈淋巴结转移，初诊颈淋巴结转移率可高达70%，其中1/4患者以此为首诊症状。晚期可经血行转移到肺、肝、骨等远处器官。生存率略低于乳头状癌，预后受多种因素影响，多发性内分泌肿瘤Ⅱ-a型预后最好。 甲状腺髓样癌临床表现为单侧或双侧甲状腺肿物；颈部淋巴结转移时可出现侧颈部肿物；肿瘤侵犯喉返神经时可出现声音嘶哑；肿瘤较大压迫气管、食管时可出现呼吸不畅或吞咽困难；部分病人可出现面部潮红、心悸、腹泻、消瘦等类癌综合征；肝、肺、骨等远处转移时可出现相应症状。手术切除是治疗甲状腺髓样癌首选的根治方法。二、降钙素（CT）C细胞属于神经内分泌细胞，有很强的生物学活性，可合成分泌多种生物学活性物质，如降钙素、癌胚抗原、促肾上腺皮质激素、组织胺和血管活性肽等。其中降钙素是髓样癌特异性的肿瘤标志物，可作为甲状腺髓样癌诊断及判断手术疗效和术后复发的指标。降钙素是一种多肽类激素，主要功能是降低血钙。降钙素增高对起源于滤泡旁细胞的甲状腺髓样癌的诊断、判断手术疗效和观察术后复发等有重要意义。但其他恶性肿瘤，如燕麦细胞癌、肺癌、胰腺癌、子宫癌、前列腺癌等；某些异位内分泌综合征、严重骨病、肾脏疾病、嗜铬细胞瘤、自身免疫性甲状腺疾病、高胃泌素血症等降钙素也会升高。 降钙素是MTC敏感而特异性的指标，在未经刺激的情况下，血清降钙素明显高表达则提示MTC的存在。但临床上也发现有相当一部分MTC患者降钙素水平不高，这部分患者不能用降钙素来判断复发及预后。 降钙素水平与MTC的肿瘤大小和分期呈正相关。降钙素水平翻倍时间反映了病变进展程度，与预后有关。降钙素术后1周左右降至稳定水平，故可将此时降钙素水平作为一个监测点。术前降钙素水平增高经手术治疗的MTC患者术后1个月时血清降钙素水平降至正常说明肿瘤切除彻底，降钙素仍高于正常的患者多有肿瘤残留较易复发，术后血清降钙素水平升高表明肿瘤复发或远处转移。术后随访甲状腺髓样癌患者若发现降钙素持续增高，提示肿瘤残留复发或有远处转移，应行颈部B超、CT、MR等检查，必要时可行PET-CT检查，如能手术治疗者要选择二次手术或者进行放疗或分子靶向药物等治疗。三、癌胚抗原（CEA）CEA是大肠癌组织产生的一种糖蛋白，最初发现于结肠癌和胎儿肠组织中，CEA升高常见于大肠癌、胰腺癌、胃癌、乳腺癌、甲状腺髓样癌等。但吸烟、妊娠期和心血管疾病、糖尿病、非特异性结肠炎等疾病也会升高，所以CEA不是恶性肿瘤的特异性标志，在诊断上只有辅助价值。 超过50%的MTC存在血清CEA的高表达，表达水平与降钙素具有同步性。MTC患者检测到的血清CEA增高一般不会像消化道肿瘤那样明显，CEA升高更容易发生在肿瘤分化比较差大病例中，如果MTC患者的降钙素水平稳定而CEA持续升高往往说明肿瘤去分化，是预后不佳的标志。 由于血清CEA半衰期较降钙素长，约为2-8天，因此MTC术后血清CEA恢复正常的时间将更长。如肿瘤切除彻底，降钙素及CEA在术后3个月一般全部恢复正常，但血清CEA下降的过程较降钙素滞后。 因此动态检测降钙素和癌胚抗原对于判断手术效果和肿瘤复发具有重要意义。问题解答：甲状腺髓样癌术后复查降钙素1、术后何时开始查血清降钙素？多久查一次？要持续查多久？答：一般我们的经验是术后一个月开始查血清降钙素，对于术前血清降钙素升高的患者尤其重要。根据第一次检查结果决定复查时间，如第一次检查降钙素高于正常者每个月复查一次，了解其变化趋势，决定复查时间及治疗方式，对于第一次检查降钙素正常的患者可每3-6个月复查一次了解复发情况。要终身检查。2、为什么降钙素的参考值总是不同？比如0-100，0-50，0-10，10-120？答：降钙素的参考值不同可能与不同医院的测定的方法、检测试剂不同有关。但参考值不同不影响病情的判断。3、降钙素的数值大小，跟肿瘤大小是什么关系？答：对于血清降钙素升高的MTC患者降钙素数值与MTC的肿瘤大小和分期呈正相关。4、对于两侧甲状腺全切的病人，是不是只要查到降钙素就说明有甲状腺组织残留（或者癌组织残留）？降钙素的高低，跟残留多少有没有关系？答：对于两侧甲状腺全切的病人，查到血清降钙素升高说明可能有甲状腺组织残留（或者癌组织残留），但要根据升高数值高低及动态监测变化情况来判断。降钙素的高低与肿瘤残留多少正相关。5、术后降钙素多久能恢复正常？这个值是否会随着时间慢慢下降？降得慢怎么办？答：降钙素术后1周左右降钙素降至稳定水平，故可将此时降钙素水平作为一个监测点。术后降钙素的值一般会随着时间慢慢下降，肿瘤切除彻底会逐渐降至正常，肿瘤残留患者会有部分下降。术前降钙素水平增高经手术治疗的MTC患者术后1个月时血清降钙素水平降至正常说明肿瘤切除彻底，降钙素仍高于正常的患者多有肿瘤残留较易复发，术后血清降钙素水平升高表明肿瘤复发或远处转移。术后随访甲状腺髓样癌患者若发现降钙素持续增高，提示肿瘤残留复发或有远处转移，应行颈部B超、CT、MR等检查，必要时可行PET-CT检查，如能手术治疗者要选择二次手术或者进行放疗或分子靶向药物等治疗。6、降钙素正常是否说明体内没有癌细胞？答：不一定，因为临床上也发现有相当一部分MTC患者降钙素水平不高，这部分患者不能用降钙素来判断复发及预后。7、降钙素怎么样算稳定？在正常值范围内升高很快，算稳定吗？在正常值范围内持续升高，是提示向不好的方向发展吗？会上下波动吗，升上去了还能降下来吗？答：降钙素稳定可考虑包括两种情况：一种是血清降钙素检测正常且长期维持，另一种是血清降钙素少量升高且长期维持。在正常值范围内升高很快应该算稳定。在正常值范围内持续升高要高度重视、密切动态监测，有提示向不好的方向发展的可能。在正常值内检测会上下波动，但如果高于正常值一般没有治疗干预很难降下来。8、术后降钙素下降后又升高，是发生转移了吗？术后一直超标很多，可能是什么原因？答：术后降钙素下降后又升高一般提示复发或发生转移（淋巴结转移或远处转移）。术后一直超标很多可能手术切除不彻底。9、降钙素高仅仅是与甲状腺有关么，会不会是身体其他疾病引起的？答：降钙素增高对起源于滤泡旁细胞的甲状腺髓样癌的诊断、判断手术疗效和观察术后复发等有重要意义。但其他恶性肿瘤，如燕麦细胞癌、肺癌、胰腺癌、子宫癌、前列腺癌等；某些异位内分泌综合征、严重骨病、肾脏疾病、嗜铬细胞瘤、自身免疫性甲状腺疾病、高胃泌素血症等降钙素也会升高。10、术后多年降钙素持续升高，但无影像学指标。是观察还是再手术？答：术后随访多年降钙素持续升高，提示肿瘤残留复发或有远处转移，应行颈部B超、CT、MR等检查，必要时可行PET-CT检查，如能手术治疗者要选择二次手术或者进行放疗或分子靶向药物等治疗。甲状腺髓样癌的CEA检查11、CEA对甲状腺髓样癌术后患者是否重要？如何复查？答：CEA不是恶性肿瘤的特异性标志，在诊断上只有辅助价值。超过50%的MTC存在血清CEA的高表达，表达水平与降钙素具有同步性。一般术后1个月复查，根据第一次检查结果决定复查时间，如第一次检查增高者每个月复查一次，了解其变化趋势，决定复查时间及治疗方式，对于第一次检查正常者可每3-6个月复查一次了解复发情况。12、术后多久CEA可以降到正常值？降得慢怎么办？答：由于血清CEA半衰期较降钙素长，约为2-8天，因此MTC术后血清CEA恢复正常的时间将更长。如肿瘤切除彻底降钙素及CEA在术后3个月一般全部恢复正常，但血清CEA下降的过程较降钙素滞后。下降较慢可能是肿瘤残留或复发，要结合降钙素检测及其他影像学检查判断病情及治疗方式；也可能合并其他肿瘤或疾病，要进行相应检查及治疗。13、术后降钙素不高，但CEA高，是转移、复发，还是新生肿瘤？怎么确认？答：CEA升高更容易发生在肿瘤分化比较差大病例中，如果MTC患者的降钙素水平稳定而CEA持续升高往往说明肿瘤去分化，是预后不佳的标志。也可能合并其他肿瘤或疾病，要进行相应的检查及治疗。14、术后历次检查CEA一直正常，但降钙素出现升高。CEA正常对病人有意义吗？答：降钙素是MTC特异性的肿瘤标志物，可作为甲状腺髓样癌诊断及判断手术疗效和术后复发的指标。而CEA一般只在50%的MTC存在高表达，只能作为辅助诊断指标。2014年04月20日63127
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刘巍巍副主任医师 中山大学肿瘤防治中心 头颈科 甲状腺髓样癌在我国少见，但临床上恶性度高于乳头状癌，容易出现淋巴结转移，治疗难度大。髓样癌的诊断很大程度依赖实验室对降钙素（Calcitonin）和癌胚抗原（CEA）的检测。可以作为怀疑甲状腺癌时的筛查项目。通常治疗前降钙素和癌胚抗原是增高的，绝对数值在每个患者中并不一样，但一旦出现增高即要考虑髓样癌的诊断。治疗后两者会呈现明显进行性下降，这被认为是治疗有效的一个指标。下降的速度并不一致，通常治疗后1个月会降至低位。降钙素和癌胚抗原可以作为治疗后随访的指标，通常3-6个月检查可以监测治疗效果。如果两者一直在低位徘徊，则不必担心。若检测值呈进行性上升，则提示癌症复发，必须进一步检查。降钙素和癌胚抗原的绝对值并不十分重要，更重要的是它们变化的趋势和增加的幅度。CEA的增高也要考虑其他疾病，此值在甲状腺髓样癌中的特异性不高。2014年04月13日12008
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陈立波主任医师 上海市第六人民医院 核医学科 甲状腺髓样癌(MTC)是来源于甲状腺滤泡旁细胞（C细胞，产生降钙素）的甲状腺恶性肿瘤。降钙素（CT）和癌胚抗原（CEA）的测定在MTC的术前诊断、临床随访和疗效评价中扮演着重要角色。通常，CT和CEA的测定值和肿瘤负荷之间具有良好的相关性，大致情况如下：基础水平CT<10pg/ml，可以排除MTC;基础水平CT>30pg/ml，诊断MTC的阳性预测值超过90%;基础水平CT<100pg/ml，98%的MTC肿瘤大小在1厘米以下（中位大小为3毫米）;基础水平CT>1000pg/ml，MTC肿瘤中位大小为2.5厘米;基础水平CT>3000pg/ml，提示MTC患者出现颈淋巴结转移，且手术难以使其完全缓解;基础水平CT>5000pg/ml，提示MTC患者可能出现肝脏、骨、肺等处的远处转移；基础水平CEA>30ng/ml，提示超过70%MTC患者出现中央组和患侧颈淋巴结转移，手术治愈率显著下降;基础水平CEA>100ng/ml，提示超过MTC患者出现双侧颈淋巴结转移和远处转移。上述血清学指标是诊断MTC的首检项目，临床常规应用。此外，包括颈部超声、胸部CT、肝脏MRI、骨扫描、中轴骨MRI，甚至FDG-PET等影像诊断技术在该疾病的定位和分期诊断中也可以发挥重要。参考文献：Roman S, Mehta P, Sosa JA.Medullary thyroid cancer: early detection and novel treatments.Curr Opin Oncol. 2009 Jan;21(1):5-10.2011年05月15日12129
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