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任卫东主任医师 河北北方学院附属第一医院 内分泌科 育龄女性甲亢（Graves病）备孕期、妊娠期、产后哺乳期如何管理？ 一、育龄期女性发生Graves病的比例？ Graves病（GD）常见于育龄期女性，妊娠前发病率为0.4%~1.3%，妊娠期发病率为0.2%。Graves病甲亢发生/复发更可能发生在孕早期和产后。若甲状腺功能控制不佳可能会导致多种不良后果，包括流产、先兆子痫、早产、甲状腺危象、死产和母体充血性心力衰竭。 妊娠期GD通常表现为临床甲状腺机能亢进, 检测TRAb水平有助于GD的诊断，因带来放射性核素暴露，禁止使用甲状腺闪烁扫描用于诊断。 二、备孕期GD女性应注意哪些方面？ 从医生的角度来说，应对所有具有生育可能的GD女性做好科普知识的普及。 若疾病处于不稳定状态强烈建议避孕； 对于已确诊GD的女性来说，应在妊娠前实现GD的稳定控制（甲功水平正常≥1个月，至少进行两次检测）； 若患者接受了I131治疗，需要推迟怀孕至少6个月。 图1 GD病管理流程图（妊娠前、中、后） 三、育龄期GD的治疗策略及注意事项 1.治疗目标 实现甲状腺功能正常且稳定的状态，理想状态是追求孕前TRAb的正常化（目前没有特定治疗方法能百分百实现）。70%-80%的患者在药物治疗和甲状腺切除术后TRAb恢复正常，而接受RAI治疗后，可能会出现长达12个月TRAb水平增加。 2.治疗策略及注意事项 GD的治疗方法包括抗甲状腺药物（ATD）、放射碘治疗以及手术治疗，表1对不同治疗方案进行了对比。 表1 育龄期GD女性患者的治疗选择对比 注意事项： 所有接受ATD治疗的患者都应了解甲巯咪唑（MMI）或其前体卡比马唑（CBZ）和丙基硫氧嘧啶（PTU）在妊娠早期的潜在不良反应。 对于使用MMI/CBZ的患者，建议在怀孕前改为PTU。 RAI治疗带来的TRAb升高可能会增加胎儿甲亢的风险。 四、妊娠期禁止使用放射性碘治疗 妊娠早期给予RAI，会导致患者流产风险会增加。此外，有报道称RAI接触会增加出生缺陷和低智商风险，故： 在决定行RAI之前必须排除患者已怀孕； 行RAI后，怀孕计划应推迟至少6个月，以消除辐射暴露的风险，并使甲状腺机能实现稳定； 若怀孕期间无意中接触了RAI，需要核医学和内分泌医生共同来评估胎儿辐射暴露风险。 五、妊娠期GD治疗之“ATD” 当GD患者确认怀孕后，应立即对当前甲状腺状态（包括TRAb水平）进行临床和生化评估。如果明显缓解，可考虑停用ATD，并在妊娠后的前三个月每1-2周监测甲状腺功能。以下患者GD复发的风险较高，应注意密切随访： 服用ATDs少于6个月； 每天服用超过10毫克的MMI或超过200毫克的PTU； 低TSH水平； 存在TRAb； 伴有活动性眼病； 甲状腺明显肿大。 1.ATD于妊娠期的应用 尽可能使用最低剂量的ATD控制母体甲状腺功能亢进，将游离甲状腺素（FT4）维持在正常范围的上三分之一。在整个怀孕期间，可能的话应考虑减少或停止ATD，因为 Graves甲亢进可以随着TRAb水平的下降而改善或缓解。 应考虑在怀孕前或确认怀孕后将MMI转换为PTU，以降低致畸风险； 妊娠前三个月过后，可将PTU改为MMI（50 mg PTU相当于5 mg CBZ或3 mg MMI），以降低产妇肝毒性风险； 应对药物转换带来的潜在甲功不稳定性以及ATD风险进行权衡。 对于在孕早期诊断为临床GD的患者，建议起始PTU，对于在之后确诊为GD的患者，建议起始MMI。 2.ATD的风险 高剂量的ATD：可穿过胎盘可能导致胎儿甲状腺功能减退，孕早期的高剂量暴露会增加先天畸形风险； MMI：与胎儿表皮发育不全、后鼻孔闭锁、脐腔膨出和畸形特征相关，其发生率比未暴露的新生儿高2%-4%； PTU：与尿路、面部和颈部畸形有关，但还需要更多的证据来确定风险程度。PTU具有潜在的肝毒性，可引起暴发性肝衰竭，因此PTU仅在妊娠早期、MMI不耐受或甲状腺风暴中被推荐使用。 六、妊娠期GD治疗之“手术” 但妊娠期GD患者存在严重甲亢（ATD剂量较大或ATD治疗出现严重并发症），可以考虑甲状腺全切除术。甲状腺全切除术最好在妊娠中期进行，以避免引起流产或早产。 七、妊娠期对甲状腺功能和TRAB的监测 甲状腺功能：应每4周检测一次甲状腺功能，尤其对于孕早期停用ATD的患者。 TRAB：无论状态是否缓解，所有GD女性均应进行TRAb检测，因为甲状腺功能正常的患者TRAb仍有可能持续存在相关。血清TRAb＞5IU/L或正常上限的三倍会增加胎儿和随后新生儿甲状腺功能亢进的风险。孕中期和孕晚期TRAb＞5IU/L，可预测新生儿甲状腺功能亢进症，敏感性为100%，特异性为43%。 八、产后3、6个月对GD进行监测 在经ATD治疗后先前处于缓解状态的GD女性患者中，产后2年内甲亢发生率高达84%。建议复发高发期（产后3、6个月）对甲功进行检测。产后甲状腺炎的特点是通常发病较早，TRAb呈阴性，T4/T3比值较高，无GD皮肤红斑。 九、哺乳期ATD的最大推荐剂量与使用注意 MMI和PTU都以低剂量在母乳中转移（MMI和PTU分别为0.1%-0.2%和0.007%-0.077%）。故应在母乳喂养后立即服用ATD，以尽量减少婴儿的药物接触。 哺乳期间每日推荐的最大剂量ATD是MMI 20 mg或PTU 450 mg，并监测婴儿的生长发育。2022年03月27日
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陈世波主任医师 广安门医院 内分泌科 甲状腺相关性眼病（Thyroid-Associated Ophthalmopathy，TAO），也称为格雷夫斯眼病（Graves'ophthalmopathy，GO）和甲状腺眼病（Thyroid eye disease，TED）。是一种与甲状腺相关的自身免疫炎症性疾病。老百姓俗称为“蛙眼”或“鱼眼”，其典型特征是：眼球突出、眼睑缩回，复视或斜视，常伴有眼眶疼痛、眼睑肿胀或结膜炎症。病情严重时，眼球后肿胀组织会压迫性视神经，或眼角膜暴露引起眼角膜炎，可能威胁视力，导致视力下降，甚则导致破坏性毁容。2017年，在欧洲格雷夫斯眼病小组（EUGOGO）进行的一项前瞻性研究发现：欧洲人口中TAO的总体患病率为每1万人中有10人，中度至重度TAO的患病率是每1万人中3–4人，而威胁视力的TAO患病率是每10万人中的1-2人。该病女性发病率高于男性。在美国的一项研究中发现：约90％的TAO患者患有Graves甲状腺功能亢进症，3％的TAO患者患有桥本甲状腺炎，5％的TAO患者其甲状腺功能是正常的。截至目前，尚无有关我国人口中TAO发病率等流行性病学的调查数据。TAO对患者生活质量常造成重大影响。患者常难以进行日常生活中的重要活动，尤其影响阅读和开车。对于长期用电脑办公的人来说，电离辐射会加重TAO病情，因此TAO严重者，建议减少使用诸如电脑等电子产品。此外，由于TAO很难彻底治愈，长期患此病者，焦虑和抑郁的发生率明显增加，主要归因于眼球外突导致脸部外观改变。焦虑和抑郁在年轻患者中更为明显，导致自信心受挫，情绪低落、消沉，害怕或不愿参加社交活动。关于TAO治疗，类固醇治疗仍然是中度/重度和严重威胁视力的一线治疗。有报到提示硒制剂可以辅助改善TAO的临床症状和预后，但仍需更多证据支持。近年来，新兴的生物免疫制剂逐渐走进TAO治疗的舞台。已有许多科学报告证明生物免疫抑制剂在TAO治疗中的有效性，如可有效减轻炎症、控制疾病活动、延缓进展、预防复发方面有效。但仍需更多的临床证据基于支持。中医中药治疗TAO有独特优势，临床上常采取病症结合分期进行辨证治疗，可达到调节免疫、减轻炎症、改善症状、稳定病情、减少复发的作用。吸烟，已被公认是引起或加重TAO最重要的、且可改变的危险因素。在吸烟的人群中，TAO发病风险增加。在吸烟的TAO患者中，对免疫疗法的反应较差。这提示戒烟有助于减少TAO发病风险，且能提高TAO患者接受免疫疗法的效果。参考文献：Wang Y, Patel A, Douglas RS. Thyroid Eye Disease: How A Novel Therapy May Change The Treatment Paradigm.Ther Clin Risk Manag. 2019;15:1305–1318. Published 2019 Nov 11. doi:10.2147/TCRM.S193018Plazinska MT, Sawicka-Gutaj N, Czarnywojtek A, et al. Radioiodine therapy and Graves' disease - Myths and reality.PLoS One. 2020;15(1):e0226495. Published 2020 Jan 13. doi:10.1371/journal.pone.02264952020年05月03日5142
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苏晴主治医师 上海长征医院 眼科 甲状腺相关性眼病(TAO)也称为Graves 眼病(GO)，是一种与甲状腺疾病密切相关,且累及眼眶组织的慢性自身免疫性疾病。TAO是免疫自身稳定机制紊乱引起的异常T细胞对甲状腺及眼外肌的器官特异性自身免疫反应;眼球后组织与甲状腺存在共同抗原促甲状腺素受(TSHR)，产生的交叉免疫反应导致GO病变。而共同抗原G2s、FP及64kd蛋白等则可能导致甲功正常的TAO。单纯的甲状腺功能亢进、减退及TAO是同一种疾病在身体不同部位的表现,有共同的发病基础,通过交叉免疫反应而致病。大量的免疫学研究表明甲状腺相关眼病是由多脏器自身免疫病的一部分。有报道TAO患者中有41.1%的病例眼部损害发生在甲状腺受累之前，因此甲状腺功能异常与TAO不存在必然的因果关系,二者是由同一种免疫异常所引起。眼部症状可同甲亢同时出现,也可在甲亢之前或之后出现,也可单独出现而甲功正常或伴甲低。在TAO的发生、发展过程中,虽然甲状腺毒血症对自身免疫过程影响甚小, 但甲亢的积极治疗会使部分病人眼征缓解,这是由于自身免疫过程部分改善的缘故。2012年02月02日5730
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