肌病

女性DMD基因携带者可以无症状，也可以出现不同程度的肢体无力或心肌病，如何判断三者之间的差异是临床工作的难点，我们最近在国际神经肌肉病杂志发表了最新的研究结果。对140名女性DMD基因变异携带者进行分析，包括104名无症状携带者和36名有症状携带者。对53名携带者进行了肌肉病理学分析，并对19名携带者进行了X染色体失活分析。无症状携带者中，中位年龄为35.0岁，血清CK水平为131IU/L。有症状携带者的发病年龄分别为6.3岁，血清CK水平为6659IU/L。其中4名X-常染色体错位女性携带者均表现出DMD表型，70.0%的症状携带者存在性染色体失活。可以看出症状者发病都比较早。过来这个年龄段肌肉就没事了。与BMD基因携带者相比，DMD基因携带者更有可能出现早发、快速进行性肌无力、行走延迟、CK水平升高、肌营养不良蛋白严重减少和X染色体失活，后者影响更大。孩子母亲在照顾孩子的时候，也注意自己的身体状态。血清CK水平、肌肉力量、肌肉核磁共振和肌肉蛋白丢失程度决定了女性患者的疾病严重程度，也要注意观察心脏功能和肢体的力量，而严重者需要进行药物治疗。无力达到什么程度需要治疗，需要参考DMD的治疗方案。LiuC,MaJ,LuY,LuY,MaiJ,BaiL,WangY,ZhengY,YuM,ZhengY,DengJ,MengL,ZhangW,WangZ,YuanY,XieZ.Clinical,pathological,andgeneticcharacterizationinalargeChinesecohortwithfemaledystrophinopathy.NeuromusculDisord.2023;33(10):728-736.

他莫昔芬是一种治疗肌肉病的普通药物。最近发现雷诺昔芬副作用更低，可以使用。看看下文的动物研究。小鼠模型分别因TIN1或DNM2的突变。从3周大开始接触富含他莫昔芬的饮食导致肌肉收缩力显着改善，这是肌肉纤维产生更多力量的基础。组织学改变在TIN1-中央核肌病小鼠模型中得到了完全挽救。他莫昔芬降低了两种中央核肌病模型中动力素2蛋白水平的异常增加，Akt/mTOR肌肉肥大途径和泛素-蛋白酶体系统和自噬蛋白标记在中央核肌病均增加。动力素2水平的正常化主要与他莫昔芬治疗后cullin3蛋白水平的正常化相关，提示泛素蛋白-蛋白酶体系统是他莫昔芬改善这些疾病的主要靶点，可能通过动力素2水平调节来对抗疾病发展。

GNE肌病是由GNE基因的双等位基因突变引起的，其特征是最初的踝背屈肌无力和肌肉组织病理学中的边缘空泡，导致唾液酸产生减少。唾液酸乳糖是唾液酸的来源之一，食物中燕窝含量丰富。肌肉病理检查提示肌纤维出现空泡为特点。药物研究提示唾液酸有治疗效果。在药代动力学研究中，患者单次服用3g(低剂量)或6g(高剂量)6‘-唾液酸乳糖，耐受性良好，存在自限性胃肠道不适。低剂量组和高剂量组的游离唾液酸在6周和12周时显著增加。在高剂量组中，近端肢体功率随着每天6‘-唾液酸乳糖的增加而提高。在肌肉MRI上考虑脂肪分数，高剂量组的结果优于低剂量组。6‘-唾液酸乳糖可增加肢体肌力，减轻肌肉退行性变，改善唾液酸的生化特性，是治疗GNE肌病的良好候选药物。要用就早用。

如果你的肌肉活检上提示肌纤维膜上有c5b9补体沉积，你看看下文，找大夫进行补体清除治疗，具体治疗当地大夫确定。一些肌肉病的发病和补体的沉积有关，采取补体清除治疗，我们发现患者在几天内可以快速起效，特别是重症肌无力、包涵体肌炎也有良好效果。目前主要用于难治性患者。可以使用的补体清除药物有依库珠单抗以及其他单抗，患者可以找俞萌大夫商量治疗事宜，一般一周一次，临时住院几个小时，比较方便，我们已经开展该治疗，有一定的经验。也有情理之中的发现。其他疾病治疗要看肌肉组织内补体的沉积情况，如果很明显，就可以试一试。我们目前发现不仅有肌炎，也有肌营养不良患者的肌肉存在补体沉积，这为治疗这些疾病带来新的希望。

最近有几篇文章介绍了GNE肌病的治疗以分析6‘-唾液酸乳糖的药代动力学特性，并评价口服该药物对GNE肌病患者的安全性和有效性。10名参与者参与了药代动力学研究，20名参与者参与了随后的临床试验。在药代动力学研究中，参与者单次服用3g(低剂量)或6g(高剂量)6‘-唾液酸乳糖。6‘-唾液酸乳糖耐受性良好，但存在自限性胃肠道不适。低剂量组和高剂量组的游离唾液酸在6周和12周时显著增加。在高剂量组中，近端肢体功率随着每天6‘-唾液酸乳糖的增加而提高。在肌肉MRI上考虑脂肪分数，高剂量组的结果优于低剂量组。6‘-唾液酸乳糖可增加或减少肢体肌力，减轻肌肉退行性变，改善唾液酸的生化特性，可能是治疗GNE肌病的良好候选药物。口服唾液酸缓释剂有减缓肌力和功能丧失的趋势，提示补充唾液酸可能是治疗GNE肌病的一种有前途的替代疗法。

DMD和BMD的界限很模糊，少数孩子自身会调整，出现疾病的减轻或恶化，在治疗过程中判断病情改变主要依赖临床表现、肌酸激酶、肌肉核磁共振、基因和肌肉病理，单纯依靠基因结果判断病情的做法过于粗浅。检查的频率和项目依据病情而确定。复诊的目的是为了依据病情调整治疗方案，在DMD精细化治疗过程中延长行走时间和延长寿命。检查心电图和超声心动图可以在当地做，其他几个检查都需要在京做，因为检查的质量很关键。你可以找其他大夫预约检查，带着结果挂号找我看病。不要挂我的号仅为了开检查单，节省我的一次看病机会，就可以增加一次其他患者看病的机会。我有一个团队为大家服务，只找我加号不是上策，每个人的体力和精力都有限度，我不能把自己累病，导致谁也得不到我的指导。初诊：肌酸激酶、病理、基因和核磁共振复诊：3-7岁：每1-2年一次肌酸激酶和肌肉核磁共振7-12岁：每1-2年复查肌酸激酶、肌肉核磁共振、心电图和超声心动图、大腿骨密度12-16:每年查一次肌酸激酶、肌肉核磁共振、心电图和超声心动图、大腿骨密度、睾酮16岁以后：每半年查一次肌酸激酶、心电图和超声心动图、大腿骨密度、睾酮、呼吸功能

患者：医生，我最近总觉得全身乏力，有时候抬头、抬腿都觉得吃力，还会有肌肉酸痛，并且你看我的皮肤变成了这样，我这是生什么病了呢？风湿免疫科医生：根据你的症状描述，目前考虑可能是自身免疫病中的特发性炎性肌病，还需要进行一些辅助检查来确诊噢。患者：医生，特发性炎性肌病是什么疾病呀？我都没听过。我该做些什么检查，怎么治疗呢？特发性炎性肌病是什么？特发性炎性肌病（idiopathicinflammatorymyopathies，IIMs）是一组以累及皮肤和四肢骨骼肌为主要特征的自身免疫病，但也可累及关节、肺、心脏、胃肠道等其他器官。IIMs患者的典型特征包括肌无力、肌痛、皮疹、肌电图异常、肌肉活检存在炎症、血液中的肌肉损伤标志物升高、存在自身抗体和对糖皮质激素治疗有应答。成人发病率为19/100万人·年，儿童发病率为4/100万人·年。根据对肌炎特异性抗体与肌肉病理的认识，IIMs大致被分为以下5种类型：多肌炎(PM)、皮肌炎(DM)、散发性包涵体肌炎(sIBM)、免疫介导的坏死性肌病(IMNM)和与抗合成酶综合征(ASS)相关的肌炎。为什么会发生特发性炎性肌病？IIMs病因至今尚不明确。但是，已提出以下几种因素：①感染：包括乙肝病毒感染、柯萨奇病毒、流行性感冒病毒、逆转录酶病毒、巨细胞病毒和EB病毒在内的几种病毒似乎与肌病有关。其他有关的感染物包括原生动物、绦虫、线虫类等。②遗传因素：特定的人白细胞抗原(HLA)亚型会导致患该病风险增加。③环境因素：如紫外线辐射强度。有证据表明遗传易感性与环境因素之间存在相互作用：如果存在HLA-DRB103:01等位基因且吸烟，则发生间质性肺疾病和多发性肌炎的风险显著增加。④免疫因素：高达20%患者被发现存在各种自身抗体。特发性炎性肌病的临床表现有哪些？如图表格所示为5类特发性炎性肌病亚型的典型临床特征。如何诊断特发性炎性肌病？IIMs的诊断主要依据临床表现、实验室检查和肌肉活检。实验室检查中可见血清肌酶谱升高，血清中的自身抗体阳性等。影像学检查如肌电图和MRI可早期发现肌源性病变。肌肉活检是IIM的诊断和鉴别的金标准。一、实验室检查：①肌酸激酶CK：对疾病活动最敏感和特异的肌源性血清酶。其水平通常与疾病活动度平行。IMNM的CK水平显著升高（平均水平高于其他炎症性肌病）。②自身抗体检测在诊断和确定疾病亚型方面正在变得越来越重要。在大约70%的肌炎患者中能检测到自身抗体，这些自身抗体有助于初始诊断检查和判断预后。下图所示为肌炎特异性抗体。③其他检查：如肌红蛋白：肌纤维完整性的敏感指数。有助于评估疾病活动性并在治疗期间起指导作用。乳酸脱氢酶LDH：水平升高可能被错误地解读为肝病。存在于肌肉、肝及红细胞中。血沉ESR、C反应蛋白CRP：当合并有关节炎、浆膜炎和感染时可能升高。肌炎为原发性时，较少见这一指标升高。二、特殊检查：①肌肉活检：肌肉活检可用于确认肌肉炎症，识别IIMs的亚型，并排除肌病的其他潜在原因。多肌炎：肌内膜炎症性浸润、肌肉坏死、萎缩、肌纤维再生；皮肌炎：束周萎缩、血管周/肌束膜炎症；包涵体肌炎：可见单核细胞侵入非坏死肌纤维和镶边空泡肌纤维；免疫介导的坏死性肌病：以肌细胞坏死为主要特征，而无或少炎症细胞浸润的②肌电图：可以表现为短时、低振幅、多单位，伴自发性活动时早期恢复；弥漫型自发性活动伴纤维性颤动和休息时尖波阳性。自发性活动时可显示肌病运动单元。这些异常不是IIMs特有的；它们可能出现在各种肌病中，并且仅出现在疾病的急性期。③磁共振：存在炎症病变时可见信号增强或水肿，但这些改变不具有特异性。可以用以评估肌肉中的炎症，有助于选择肌肉活检部位。④PET-CT：有助于筛查恶性肿瘤，还可突出显示肌炎的疾病活动度。需鉴别疾病：硬皮病；重症肌无力；肌萎缩性侧索硬化（运动神经元病）；继发性代谢性肌病：如低血钾或甲状腺功能异常等。如何治疗特发性炎性肌病？治疗的目标是抑制炎症，改善肌力，防止慢性损伤。基本治疗：①使用糖皮质激素和免疫抑制剂控制肌肉和其他器官的炎症反应，如泼尼松、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、环孢素、他克莫司等。②对于严重或难治性的肌炎，可考虑使用静脉注射免疫球蛋白、利妥昔单抗或环磷酰胺等生物制剂。③一些新兴方法疗效有待进一步证实：阿巴西普、JAK抑制剂（例如芦可替尼、托法替布、巴瑞替尼）、艾库组单抗、TNF-α抑制剂（如依那西普和英夫利昔单抗）、

文章发表在中华神经科杂志作者：赵亚雯1，尧正雄2，王怡康1，王朝霞1，张巍1，袁云11.北京大学第一医院神经内科，北京1000342.重庆医科大学附属儿童医院神经内科，重庆400014目的：抗3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶（HMGCR）肌病在成年人比较常见，而儿童患者少有报道，本研究报道一组儿童患者的临床、病理和影像学特征。方法：收集10例儿童抗HMGCR肌病患者的临床表现资料以及和肌肉活组织检查的组织学、酶组织化学和免疫组织化学染色结果。结果：10例患者的男女性别比例为6:4，起病年龄为3~16（8.3±3.7）岁，2例发病呈亚急性发病，8例发病呈慢性进行性发病。均表现为颈部和肢体近端无力，2例有皮疹。血清肌酸激酶998~27981U/L（25~175IU/L），6例行肌电图检查的患者均为肌源性损害。5例行大腿肌肉磁共振检查均存在后群水肿，其中2例伴肌肉轻度脂肪浸润。7例曾经诊断为肌营养不良而后续基因检查均未发现致病突变。肌肉活检均发现分散出现的肌纤维坏死、再生，伴随非坏死肌纤维膜补体沉积以及个别淋巴细胞浸润，其中9例出现肌纤维膜主要组织相容性抗原复合物-Ⅰ阳性，在8例出现肌内衣结缔组织增生、4例出现肌纤维肥大、2例出现空泡。结论：儿童抗HMGCR肌病常误诊为肌营养不良，在基因未证实的儿童肌营养不良中应当考虑到抗HMGCR肌病并检测肌炎特异性抗体。赵亚雯,尧正雄,王怡康,等.儿童抗3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶肌病的临床、病理和影像学特征[J].中华神经科杂志,2022,55(9):979-984.DOI:10.3760/cma.j.cn113694-20211202-00854.