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张临友主任医师 哈医大二院 胸外科 2009年，HansClevers 等人使用来自小鼠肠道的成体干细胞培育出首个肠道类器官，开创了类器官研究的时代。2013年，类器官被 Science 评为年度十大科学技术，HansClevers 也因类器官领域的开创性研究获得了2013年科学突破奖（BreakthroughPrize）。近年来，类器官领域研究成果不断，许多新型类器官和更复杂的类器官不断涌现，为新药研发、精准治疗、再生医学等领域带来了更强大的工具。由癌症患者样本培养而来的类器官，有助于在临床治疗中为患者提供最佳治疗策略。2022年4月25日，中美冠科、Merus公司和巴塞罗那科学技术研究院的研究人员合作，在 Nature 子刊 NatureCancer 发表了题为：Functionalpatient-derivedorganoidscreeningsidentifyMCLA-158asatherapeuticEGFR×LGR5bispecificantibodywithefficacyinepithelialtumors 的研究论文。该研究首次使用来自癌症患者的类器官库对500多个双特异性抗体进行筛选，从中发现了名为 MCLA-158 的 EGFR× LGR5 双特性抗体，能够有效抑制结直肠癌类器官的生长，并防治转移的发生。该研究为医药公司使用类器官进行药物发现奠定了基础。 2021年10月，Merus公司报告了其开发的名为 MCLA-158 的 EGFR× LGR5 双特性抗体治疗晚期头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）的中期临床试验的安全性、耐受性和抗肿瘤活性，7名患者中3名出现了部分缓解，其中1名实现了完全缓解，7名患者均观察到肿瘤缩小。MCLA-158（Petosemtamab），是一种双特异性抗体，可识别癌症干细胞表面的两种蛋白——EGFR 和 LGR5，EGFR促进细胞不受控生长，而LGR5则是负责癌症扩散的肿瘤干细胞表面的标志物。MCLA-158能够抑制具有LGR5标志物的癌症干细胞中的EGFR蛋白，从而阻断引起癌症扩散的肿瘤干细胞的生长和存活。而且这种双特异性抗体不会影响健康干细胞的功能。之前的研究显示，MCLA-158 能够抑制头颈部肿瘤、食道肿瘤和胃肿瘤的临床前肿瘤模型的生产，还能抑制结直肠癌类器官的生长和转移。为了进一步开发和表征该双特异性抗体，HUBOrganoids（由类器官的开创者HansClevers创建）的研究人员建立了一个大型类器官库，包括来自结直肠癌患者的类器官、来自结直肠癌转移到肝脏的类器官以及来自正常非癌组织的类器官。OcellO公司（被中美冠科收购）的科学家对这一类器官库进行了高通量筛选。在药物开发的早期阶段，使用来自患者肿瘤组织类器官，有助于识别对患者有效的，甚至是对携带特定突变肿瘤有效的治疗性药物。而使用来自健康组织的类器官，可以识别对器官产生不良作用的药物，评估药物的有害影响，从而在研究初期撤回毒性作用更大的药物。在这项研究中，研究团队在结直肠癌患者来源的类器官和健康结肠粘膜来源的类器官进行高通量筛选，从500多种双特异性抗体中发现了 MCLA-158。MCLA-158能够特异性触发 LGR5阳性癌症干细胞中的EGFR蛋白降解，而对 LGR5阳性健康结肠干细胞的毒性很小。MCLA-158在几种上皮癌类型的临床前模型中表现出治疗特性，例如KRAS突变型结直肠癌的生长抑制、转移起始的阻断和肿瘤生长的抑制。这也是首次在实体瘤类器官中筛选到临床候选药物，为基于类器官的药物发现奠定了基础。2022年05月26日
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徐运清主治医师 武汉市黄陂区人民医院 肿瘤科 适用人群（一）在晚期姑息治疗中的应用1.专家意见：MSS/pMMR的不可切除局部晚期或转移性结直肠癌患者，且ECOG评分0~1分（≤70周岁）或0分（71~75周岁），推荐cmFOLFOXIRI联合贝伐珠单抗方案作为一线姑息治疗的选择。2.疗程：cmFOLFOXIRI+贝伐珠单抗一线治疗，每4周期进行疗效评估；8周期后未出现疾病进展的患者进入维持治疗（5FU/LV或卡培他滨+贝伐珠单抗）。维持治疗期间出现疾病进展的患者进入或再引入二线治疗。若奥沙利铂相关外周神经毒性<2级，可推荐cmFOLFOXIRI +贝伐珠单抗再引入治疗。3.说明：意大利GONO研究小组，2007年一项发表在J Clin Oncol的FOLFOXIRI方案对比FOLFIRI一线治疗转移性结直肠癌的三期多中心随机对照临床试验结果显示，FOLFOXIRI组缓解率（response rate，RR）显著高于FOLFIRI组（60%比34%，P<0.0001）［4］。2014年Falcone团队发表的TRIBE研究首次证实，与FOLFIRI+贝伐珠单抗相比，一线FOLFOXIRI+贝伐珠单抗能显著延长晚期结直肠癌患者的PFS（12.1个月比9.7个月）和提高ORR（65%比53%），奠定了FOLFOXIRI+贝伐珠单抗在晚期结直肠癌姑息治疗中强烈治疗方案的基础［5］。值得注意的是，对于RAS/BRAF野生型的转移性左半结肠癌，NCCN指南推荐抗EGFR单抗联合两药化疗作为一线治疗方案，而FOLFOXIRI联合抗EGFR药物是否可以作为左半野生型转移性结直肠癌的一线姑息治疗策略，尚无足够临床数据。4.特殊人群的治疗推荐： NCCN指南建议BRAFV600E突变、ECOG评分0~1分的结直肠癌患者一线治疗使用FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗。（二）在转化治疗中的应用1.专家意见：初始不可切除、但仅有肝或（和）肺转移或（和）可局部处理的淋巴结转移的MSS/pMMR的转移性结直肠癌，且ECOG评分0~1分（≤70周岁）或0分（71~75周岁），推荐cmFOLFOXIRI +贝伐珠单抗方案作为转化治疗的选择。其中RAS/BRAF野生型左半结直肠癌患者推荐cmFOLFOXIRI+抗EGFR单抗（西妥昔单抗）方案作为转化治疗的选择。2、说明：METHEP研究纳入125例初始不可切除或潜在可切除的结直肠癌肝转移患者，结果显示，与标准的两药化疗相比，FOLFIRINOX显示出更高的有效率，转化率高达67%［14］。一项多个国家的二期随机对照研究（OLIVIA研究）纳入既往未经治疗、初始不可切除的结直肠癌肝转移患者，结果显示，试验组（FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗）的ORR显著高于对照组（mFOLFOX6联合贝伐珠单抗）（81%比62%），R0切除率分别为49%和23%，总体手术切除率分别为61%和49%，中位PFS分别为18.6个月和11.5个月；试验组毒性虽高于对照组，但整体可控［15］。（三）改良三药方案在新辅助治疗中的应用1.专家意见：对于局部晚期（cT3~4或N2）直肠癌患者，且其ECOG体力状况评分0~1分（≤70周岁）或0分（71~75周岁），推荐cmFOLFOXIRI方案作为新辅助治疗的选择，通过强烈方案以达到肿瘤退缩的效果。2.疗程：术前新辅助cmFOLFOXIRI方案4~6周期，通过盆腔增强MRI评估肿瘤退缩情况，各中心根据MDT讨论和经验选择后续同步放化疗治疗。3.说明： FORTUNE研究是一项单臂二期临床试验，旨在评估术前cmFOLFOXIRI+选择性放疗在局部晚期直肠癌的疗效。该研究共纳入106例局部晚期直肠癌患者，术前应用cmFOLFOXIRI化疗4~6周期，根据退缩情况选择性放疗，病理完全缓解率（pathologic complete response，pCR）达20.4%（21/103），肿瘤降期率（ypT0~2N0M0）达42.7%（44/103），总体化疗耐受性良好；cmFOLFOXIRI化疗后共有12例患者进行了长程放化疗，pCR率为41.7%（5/12）；92例未接受长程放化疗者（包括2例化疗+短程放疗）的pCR率为17.4%（16/92）［24］。这一研究成果被NCCN指南引用和采纳［25］。目前，2020年版NCCN指南推荐cT4N+的局部晚期直肠癌可考虑单纯FOLFOXIRI三药新辅助化疗12~16周后再进行放化疗［25］。暂无FOLFOXIRI三药方案在结肠癌新辅助治疗中的数据报道。二、改良三药方案的用法与剂量1. cmFOLFOXIRI方案：奥沙利铂85mg/m2静脉滴注>120min，第1天；伊立替康150~165mg/m2静脉滴注90min，第1天；亚叶酸400mg/m2静脉滴注120min，第1天；5FU2400~2800mg/m2持续静脉滴注46~48h；每2周重复。2.靶向药物：贝伐珠单抗5mg/kg，首次静脉滴注>90min，之后静脉滴注30~60min，第1天，每2周重复；西妥昔单抗500mg/m2，首次静脉滴注>120min，之后静脉滴注>60min，第1天，每2周重复。在国内，邓艳红教授团队基于中国人群特点、3个化疗药物的作用机制特点和前期研究数据，认为铂类是剂量依赖型药物，剂量不宜调整，而5FU的范围较广取低值，伊立替康的毒性部分与5FU重叠，因此建议20%的剂量下调，形成了中国的改良三药cmFOLFOXIRI方案，将原方案中的伊立替康由180mg/m2减少至150~165mg/m2，5FU由3200mg/m2减少至2400~2800mg/m2。该中心的一项回顾性研究共纳入113例局部晚期和199例转移性结直肠癌患者，使用中国改良版cmFOLFOXIRI +靶向治疗（贝伐珠单抗或西妥昔单抗）方案，对其中177例进行了初步疗效评估，疾病控制率（diseasecontrol rate，DCR）达93.8%，ORR达63.8%，部 分 缓 解 率（partial response，PR）达61.6%；3级以上粒细胞缺乏、疲劳及贫血发生率分别为22.1%、11.2%和8.9%，严重不良事件（粒缺性发热、肠穿孔）发生率为6.4%［30］。三、不良反应管理经剂量改良后，cmFOLFOXIRI用于中国结直肠癌人群治疗的不良反应可控，安全性良好，其中常见的3级及以上不良事件主要包括中性粒细胞减少、腹泻和乏力。TRIBE2研究中采用FOLFOXIRI方案的药物剂量强度过高，在不良事件方面，一线治疗期间FOLFOXIRI组最常见的3~4级不良事件是腹泻（17%）和中性粒细胞减少（50%）［6］。而采用cmFOLFOXIRI在我国结直肠癌人群中的3~4级中性粒细胞减少发生率为42.5%，腹泻、乏力以及恶心呕吐发生率分别仅为2%、3.8%和8.5%，较标准剂量FOLFOXIRI方案的不良反应发生率明显降低，患者化疗的完成率也得到有效提高［24，30］。参考文献：［1］郑荣寿，孙可欣，张思维，等. 2015年中国恶性肿瘤流行情况分析［J］. 中华肿瘤杂志，2019，41（1）：1928. 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DOI：10.1634/theoncologist.20180344.［9］Jolien T，Nagtegaal ID，Punt CJ. BRAF mutation in metastaticcolorectal cancer［J］. N Engl J Med，2009，361（1）：98. DOI：10.1056/NEJMc0904160.［10］Yokota T，Ura T，Shibata N，et al. BRAF mutation is apowerful prognostic factor in advanced and recurrent colorectalcancer［J］. Br J Cancer，2011，104（5）：856862. DOI：10.1038/bjc.2011.19.［11］Richman SD，Seymour MT，Philip C，et al. KRAS and BRAFmutations in advanced colorectal cancer are associated withpoor prognosis but do not preclude benefit from oxaliplatin oririnotecan：results from the MRC FOCUS trial［J］. J Clin Oncol，2009，27（35）：59315937. DOI：10.1200/JCO.2009.22.4295.［12］Cremolini C，Loupakis F，Antoniotti C，et al. FOLFOXIRI plusbevacizumab versus FOLFIRI plus bevacizumab as firstlinetreatment of patients with metastatic colorectal cancer：updatedoverall survival and molecular subgroup analyses of the openlabel，phase3TRIBE study［J］. Lancet Oncol，2015，16（13）：13061315. 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崔文瑶主任医师 辽宁省肿瘤医院 疼痛舒缓科 辽宁省肿瘤医院疼痛康复科即日起开始预约此项治疗，有意向患者可以到疼痛门诊咨询。 “癌症”这个病，自被发现之日起，科学家们就一直在想各种办法攻克它，但是这条路走得相当艰辛，虽然许多癌症已经被现代医疗技术治愈，但它们往往是偏早期的癌症，对于晚期癌症的治疗，完全攻克在目前来说还只是幻想，但是为了延长肿瘤患者生存时间、减轻肿瘤并发症，提升肿瘤患者生存质量发面，科学家们还是做了很大的努力的。针对中晚期腹腔癌症，科学家们想出了一个看似简单的好办法，“烫死”癌细胞，这就是腹腔热灌注化疗（简称HIPEC）。 在很久很久以前，有医生就发现癌细胞不咋耐热，我们人体的正常组织可以在一定时间内耐受45°左右的温度，但是癌细胞大概就只能耐受40°左右，腹腔热灌注化疗就是利用癌细胞和人体的温度耐受差来进行治疗。在国外这项技术应用于临床已经有几十年的历史了，我们国内也有10年左右的时间了，当然比起最开始的技术，现在的设备更先进了，讲究“精准”2个字，具体操作就是在患者肚肚里头用2根管子建立一个循环水通道，让设备“精准控温”在43°左右，把热水或者是化疗药物在患者肚子里面循环清洗或者是进行化疗治疗。 治疗方式主要有3个目的 01利用癌细胞不耐受的温度在确保正常组织安全的情况下，用高温烫死癌细胞 02在水循环的过程中把脱落的癌细胞冲刷带出体外，降低癌转移的风险 03在热灌注的过程中加入化疗药物对癌细胞进行精准打击，以达到杀死癌细胞的目的。 看到这儿，大家是不是觉得这是一个很好的技术啊？技术确实的个好技术，但我们也要知道它适用于哪些患者？ 首先就是腹腔癌症晚期，特别是已经发生腹膜播散种植转移的患者。比如胃癌、结肠癌、腹膜癌、卵巢癌、胰腺癌、子宫癌、假性粘膜肿瘤等等这些长在肚肚里头的肿瘤。啥子是播散性转移呢？就是肿瘤到中晚期的时候，癌细胞会像播撒种子一样在肚子里到处生根发芽，一旦播散转移启动，我的天啊，那个场面密集恐惧症的人简直不敢看。当然最关键的是，癌细胞大规模转移了，病情就会快速进展，而且会伴随各种各样的痛苦。 中晚期还没有出现腹膜播散转移的患者也是可以接受腹腔热灌注化疗的，我们都知道，癌症是从小长到大，从看不见长到看得见，也就是说中晚期癌症患者手术切除肿瘤的时候，很可能在我们看不见的咔咔角角会有癌细胞躲藏起来，等待机会兴风作浪。这也就是说为什么有的患者手术后仍然可能会出现腹腔复发，化疗虽然可以杀死一部分残留的癌细胞，但脱落的癌细胞往往潜伏在血液供应不丰富的角落，而这些区域正是热灌注化疗所擅长的范围。 所以这项技术，一般是用于中晚期肿瘤患者。我们医生是希望癌症早期被发现，不仅患者可以花费更少的费用、承受更少的痛苦，还能获得很大概率的治愈。但现阶段我们许多老百姓还不能做到定期体检，胃肠镜和CT等检查手段还没有在体检中心被充分应用，癌症患者往往以中晚期为主，我们国家现在胃癌的5年生存率在36%左右，而我们的邻国韩国、日本已经达到了60%以上，癌症的治疗任重道远，腹腔热灌注化疗为中晚期患者增加了多一项治疗的选择和延长生命的希望。2021年06月25日2480
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王辉主任医师 中山六院 结直肠肛门外科 5-氟尿嘧啶、亚叶酸和奥沙利铂（FOLFOX）已成为结肠癌患者术后的标准治疗方法， 那么接受了 该方案的III期结肠癌患者在10年期间的预后如何呢？ 本研究共纳入了6501名 III 期结肠癌患者，在六项随机试验中接受了FOLFOX辅助治疗，所得结果包含较早（1998-2003）和较晚（2004-2009）治疗阶段。（2004-2009）治疗阶段入组患者的复发时间显着改善[3年率分别为76.1％和73.0％；HR= 0.83，P = 0.0008]；无病生存(DFS) [三年率分别为 74.7% 和 72.3% ; HR = 0.88, P = 0.024]，复发后生存 (SAR) [中位数分别为 27.0 个月和 17.7 个月; HR= 0.65， P < 0.0001]，总体生存 (OS) [五年率分别为 80.9% 和 75.7%; HR= 0.78, P < 0.0001]。45岁及以上低风险（T1-3，N1）、左结肠、pMMR、BRAF和KRAS野生型肿瘤患者的转归也有所改善。 总体而言，在入组了该临床试验的III期肠癌患者中，2004年及更晚期接受治疗的患者比早期接受治疗的患者预后略好。2021年06月17日1135
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李进主任医师 上海市东方医院 肿瘤科 作为一款我国自主原研的抗血管内皮细胞生长因子受体（VEGFR）小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），呋喹替尼获得国家药品监督管理局（NMPA）批准用于转移性结直肠癌（mCRC）的治疗，并被《CSCO结直肠癌诊疗指南（2019版）》以最高等级的1A类证据、最大力度的Ⅰ级推荐作为mCRC患者的三线治疗标准方案，该推荐等级延续至今。 随着研究的不断深入，呋喹替尼在联合用药方面进行了更多探索。在今年的美国临床肿瘤学会（ASCO）大会上，同济大学附属东方医院李进教授团队发表了一项研究报告，探索了呋喹替尼联合信迪利单抗在晚期结直肠癌（CRC）治疗领域的初步应用数据，将中国实力展现在国际舞台，推动了我国科研技术向“国际引领者”迈进的步伐。在这个激动人心的时刻，本报特邀李进教授分享相关研究成果，展望抗肿瘤领域的未来前景。 研究名称呋喹替尼联合信迪利单抗治疗晚期CRC的Ib期研究初步结果 研究背景本研究的目的是探索呋喹替尼（VEGFR抑制剂）联合信迪利单抗（PD-1单抗），治疗晚期CRC及其他实体瘤患者的安全性和协同抗肿瘤效应。 研究方法该研究为Ib期多中心临床研究，纳入了包括CRC在内的各类型肿瘤，目前研究仍在进行中，本次报告的为mCRC治疗组。该治疗组共纳入44例至少经氟尿嘧啶、奥沙利铂或伊立替康二线治疗失败的mCRC患者，接受呋喹替尼 [5 mg、每日一次、间歇性给药（连续服药2周、停药1周），或3 mg、每日一次、连续给药；每队n=22] 和信迪利单抗（200 mg，每3周一次）联合治疗，旨在评估该联合方案治疗mCRC的安全性和协同抗肿瘤效应。主要研究终点为安全性、耐受性及Ⅱ期临床研究推荐剂量（RP2D），次要终点为客观缓解率（ORR）。 研究结果截至2021年1月5日，共有44例患者入选，呋喹替尼 [5 mg、每日一次、间歇性给药（连续服药2周、停药1周）] 联合信迪利单抗（200 mg，每3周一次）被确定为RP2D。在44例意向性治疗（ITT）人群中，ORR为22.7%，疾病控制率（DCR）为86.4%，中位无进展生存期（PFS）为5.6个月，中位总生存期（OS）为11.8个月。在RP2D队列中，ORR为27.3%，DCR为95.5%，中位PFS为6.9个月。 研究结论呋喹替尼联合信迪利治疗用于标准治疗失败或不适合进行标准治疗的晚期CRC患者，安全可控、耐受性好，且显示出极具前景的抗肿瘤活性。 呋喹替尼联合信迪利单抗研究结果令人振奋 论坛报：本次ASCO会议上，您和您的团队报告了一项呋喹替尼联合信迪利单抗治疗晚期CRC的Ib期研究初步结果，首先想请您分享一下此时此刻您的感受？李进教授：本研究是呋喹替尼联合信迪利单抗治疗晚期CRC的前瞻性探索研究，得到全国多家中心的大力支持，相关成果已在本次ASCO会议报道。虽然入组病例不多，但却获得了令人振奋的成果。未来也将继续探索该联合方案在其他消化道肿瘤、肺癌、乳腺癌、肝癌等多种我国高发的实体肿瘤中的有效性和安全性，期待能够有更多研究中心参与进来，为广大肿瘤患者带来福音！ 单药治疗效果亮眼联合治疗再创佳绩 论坛报：请问您及您的研究团队此次开展呋喹替尼联合信迪利单抗研究的初衷是？呋喹替尼联合PD-1单抗治疗的优势有哪些？李进教授：基于前期FRESCO研究的结果，呋喹替尼在2018年9月于我国获批上市。在临床实践过程中发现，无论是临床试验或是真实世界研究中，均有诸多证据表明呋喹替尼可以显著延长CRC患者三线治疗的生存期和疾病控制持续时间。然而，呋喹替尼单药为CRC患者带来的获益仍较为有限，尚需探索更多联合治疗策略以更好地帮助患者。 随着免疫治疗时代的到来，免疫检查点抑制剂在肺癌、肝癌、淋巴瘤等多个瘤种的治疗中取得了重大突破，实现了一定程度上的长期生存，将抗肿瘤治疗推向了新的高度。基于此，研究者们不断地进行更多联合治疗方案的探索，以期进一步提高免疫治疗疗效。其中，免疫检查点抑制剂联合小分子靶向药物的联合方案进展迅速，但在CRC治疗领域却始终未曾取得令人满意的成果，有效率不足20%，疾病控制时间也较短。鉴于FRESCO研究取得的亮眼成绩，我们开展了呋喹替尼联合信迪利单抗治疗晚期CRC的临床研究，进一步探索呋喹替尼联合免疫治疗的抗肿瘤效应。 在本次汇报的Ib期研究中，对不同的用药剂量和给药间期进行了探索，进一步确定了呋喹替尼 [5 mg、每日一次、间歇性给药（连续服药2周、停药1周）] 联合信迪利单抗（200 mg，每3周一次）的用药方案，可实现最佳的安全性和有效性。未来，我们也将采用这一联合治疗方式开展Ⅱ/Ⅲ期临床研究，或者针对CRC患者治疗的头对头研究，如对比目前标准三线治疗方案——呋喹替尼单药与呋喹替尼联合信迪利单抗的治疗疗效，期待为中国乃至全球患者带来更多切实的帮助。 成为CRC领域里程碑为多瘤种治疗奠定基础 论坛报：请问此次公布的“双国药组合”方案，会对我国CRC临床实践提供哪些方面的指导和参考？李进教授：所有的临床研究都需经过不断的探索验证，再进行临床应用。既往中国小分子靶向药物联合PD-1单抗在肝癌治疗中已取得重要进展，本项I期研究作为国产TKI联合PD-1单抗治疗CRC患者研究的领跑者，取得了振奋人心的成果，是中国新药创新进步和发展过程中鼓舞人心的里程碑事件。相信随着未来研究成果在Ⅱ/Ⅲ期临床研究中得到进一步验证，将为CRC治疗领域带来重大突破，也为呋喹替尼联合信迪利单抗治疗其他肿瘤患者打下坚实基础。期待未来通过不断的探索和创新，能够最大化发挥药物疗效，让更多患者从治疗中获益，这也是我们作为临床医生和科研工作者的初衷。 助力企业实现创新转化期待早日实现健康中国 论坛报：可否请您谈谈，未来您和您的团队还会在哪些方面开展更多学术研究？您对于我国本土创新药物的未来有哪些方面的期待？李进教授：中国原研创新药物从十余年前起步，到如今已经取得了较大的成就。很多产品不仅为国内患者带来帮助，也进入了国际医药领域，造福全球患者。毫无疑问，我们在新药研发的过程中经历了很多艰辛和困难，庆幸的是在全国民族制药企业和广大临床专家的不懈坚持和共同努力下，我国原研创新药物不断取得了重大突破。 然而，我们目前与西方发达国家水平仍有一些差距，我谨代表同济大学附属东方医院临床研究中心，期盼未来能够通过不懈努力，为中国药物创新作出更多贡献。目前，我们中心有100余项临床研究正在开展，其中I期研究多达70余项，期待未来能够通过I期研究的优异数据，快速帮助制药企业提高新产品质量标准，通过真实可靠的研究数据，实现从“me-too / me-better”到“源头创新”的模式转化，并为进一步的Ⅱ/Ⅲ期临床研究提供助力，为药物创新增添支持力量。相信未来在国家大力的支持和推动下，中国制药创新将迎来新的高峰，助力推荐健康中国建设。2021年06月17日9953
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程丽萍主治医师 武汉市黄陂区人民医院 肿瘤科 原创： 肿瘤资讯 转自：良医汇-肿瘤医生APP 2019年3月22日—23日，由中国临床肿瘤学会(CSCO)和美国癌症研究协会(AACR)携手举办的2019年CSCO肿瘤免疫治疗高峰论坛暨2019年CSCO-AACR免疫治疗联合研讨会在上海隆重召开。会议期间【肿瘤资讯】采访到中山大学附属肿瘤医院的陈功教授，陈教授就微卫星稳定（MSS）型结直肠癌免疫治疗的可能突破方向做了详细介绍，最后强调未来免疫治疗的突破必须是以基础研究的突破为基础。 陈功教授：目前能够从免疫治疗中获益的结直肠癌患者中，以微卫星高度不稳定（MSI-H）结直肠癌患者最为突出，但此类患者比例只有5%～8%。中山大学肿瘤医院自2011年开始对所有手术切除的肠癌原发病灶标本进行免疫组化检测错配修复（MMR）蛋白是否表达的研究，Ⅳ期肠癌中错配修复缺陷（dMMR）肿瘤比例是4.7%，与国外报告的结果非常接近，再次表明此类患者较少的同时，也从另一个侧面反映了MMR基因突变，由于新抗原的增多，使人体免疫系统仍处于比较正常的状态，患者因此较少发展到Ⅳ期，Ⅱ期dMMR肿瘤比例比较高，为15%～20%。相对于MSI-H肿瘤是热肿瘤，95%以上的结直肠肿瘤是冷肿瘤，目前免疫治疗在冷肿瘤患者中的应用非常困难，未来在以下两个研究方向可能会有突破。 第一，除了MSI-H之外，找到一些新的标志物，以便从微卫星稳定（MSS）人群中甄别可对免疫治疗有应答的患者。PD-L1是筛选肺癌和黑色素瘤免疫治疗获益人群的很好指标，但在结直肠癌中的应用却是失败的。比较有前途的两个指标是肿瘤突变总负荷（TMB）和新生抗原总负荷（TNB），实际上TMB 和TNB与dMMR有重叠交叉，也就是大部分错配修复正常（pMMR）患者的TMB是低的，但如果pMMR患者的TMB增高，可以考虑尝试免疫治疗。最有前途的标志物可能是POLE和POLD基因突变，这两个基因是DNA修复的最后一道关卡，一旦突变，肿瘤负荷会非常高。我们中心的肠癌病例观察发现，POLE和POLD突变患者绝大多数都是MSS型，MSS型肠癌中POLE和POLD突变概率只有1%或更少，Ⅳ期肠癌可能更少，Ⅱ～Ⅲ期肠癌可能略高，也就是说如果患者是MSS，想尝试免疫治疗，现在比较有前途的证据只有TMB、POLE和POLD突变，如果有上述改变，可以考虑尝试免疫治疗，否则无论是PD-1单抗还是PD-L1单抗亦或是与CTLA-4单抗两种免疫治疗联合，结果均不理想。 第二，确定是MSS型的结直肠肿瘤，同时也没有任何一个可以考虑尝试免疫治疗的阳性标志，这样的患者如何进行免疫治疗呢？概括一下主要有以下四种方法：一是联合免疫治疗，如PD-1抑制剂联合CTLA-4单抗或PDL-1抑制剂联合CTLA-4单抗，在2019年ASCO GI之前所有免疫联合治疗均失败，伊匹木单抗不论是联合纳武利尤单抗还是帕博利珠单抗治疗，结果均失败。但在2019年ASCO GI上，来自加拿大的CCTG CO.26研究，第一次报道了阳性结果，该研究中98%的患者都是经过标准治疗失败的MSS型晚期肠癌，采用CTLA-4单抗tremelimumab联合PD-L1单抗durvalumab治疗，并与最佳支持治疗对比，结果主要研究终点总生存时间（OS）达到，OS延长2月余，死亡风险降低也达到了研究预设的35%。但这项研究并未得到业界广泛认可，因为其结果并不像MSI-H患者那样突出，研究中没有患者获得完全缓解（CR），治疗反应率不足1%，而 MSI-H患者治疗反应率为40%～50%，OS获益很长，一般都超过半年以上。所以这项研究结果虽然阳性，但我个人认为对现有治疗并不会带来太多改变。第二种尝试就是把冷肿瘤变成热肿瘤，也就是将免疫原性低的状态变成免疫原性高的状态，这主要通过联合其他治疗来实现，如抗血管生成治疗以及一些靶向药物。美国开展的一项抗血管生成治疗联合化疗后再联用PD-L1单抗治疗的研究也已失败告终，未能证明通过抗血管生成和化疗调节逆转免疫冷肿瘤状态。第三种尝试是MEK抑制剂。MEK是KRAS和EGFR的下游通路，MEK基因突变被阻滞后，MHC-I类抗原上调，从某种意义上讲将冷肿瘤变成了热肿瘤，所以罗氏公司采用MEK抑制剂cobimetinib联合PD-L1单抗atezolizumab治疗，Ⅱ期研究结果显示，治疗反应率18%，但遗憾的是Ⅲ期研究失败。第四种尝试是与局部治疗联合，如放疗。理论上认为放疗可导致肿瘤凝固性坏死，释放新抗原，但在肠癌中联合治疗的效果如何仍待探索。此外，消融也可导致肿瘤细胞坏死，但能否释放新抗原仍是未知。综上所述，正如陈列平教授所言，MSS免疫耐受型肿瘤或是冷肿瘤，要想有免疫治疗上的突破，必须潜心基础研究，没有基础研究的突破是不会有免疫治疗上的根本突破。2021年01月30日1193
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彭慧主任医师 中山六院 结直肠肛门外科 去医院里面检查的话，血常规是一项普通的再普通的基础检查。而最新研究发现，在血常规报告里竟也隐藏着癌症发病的秘密。一般来说，我们在做血常规的时候，最主要关注的都是C反应蛋白和白细胞计数，来提示我们是否有疾病的发生。但是其中还有一项很重要的指数：血小板计数。 相信看过《工作细胞》的小伙伴都不会忘记那个萌萌哒的血小板的形象，没错，今天我们要说的主角就是血小板。 在人体中，血小板承担着一个很重要的职责，那就是凝血。我们的皮肤其实也是很脆弱的，在划伤或者破损之后，血小板就会及时的随着血液流动到伤口处，开始发挥凝血作用，帮助伤口恢复。 但是让人没想到的是，血小板出现异常升高或许还和癌症有关。近期一项刊登在《British Journal of General Practice》杂志上的文章就为我们揭开了这个血常规中的数据和癌症发病风险之间的关系：老年男性血小板计数高于正常值的话，癌症发病风险将大大增加。 这项最新的研究通过对临床时间研究和国家癌症数据中心的癌症患者数据进行分析，找出了其中接近30万名血小板水平超过正常水平的患者。 而让人没想到的是，这些数据最终的结果让人大吃一惊：在这30万名血小板水平较高的患者中，在一年后诊断发现患有癌症的概率大大增加。在一共68181名男性患者中，竟然有1869例患者在1年后被确诊为癌症，同时有720个患者被确诊为高危癌症，这个数据远远超过了正常比例。 同时，在进一步的研究分析中发现：当血小板升高的时候，发病风险会明显增加的就是肺癌和结直肠癌——和对照组相比，如果超过正常值的话，那么肺癌的发病风险将升高470%，结直肠癌的发病风险将升高390%！ 在对男性群体的数据进行进一步的年龄分层分析，发现年龄是一个很重要的因素。对于年龄超过60岁的患者来说，如果血小板已经接近或者超过正常值，那么提示患者的患癌风险会更高。 我们都知道，对于癌症来说，早诊早治尤为重要。大多数肿瘤早期的生存率往往都可以超过90%，同时治疗费用也会大幅度的降低。但是一旦肿瘤迈过早期这个门槛，死亡率就会大幅度提升，即使是治疗费用大幅度升高也很难取得很好的治疗效果。因此有一个简单的指标可以帮助我们判断患者是否有发病的风险尤为重要。 在此研究学者也呼吁，对于超过60岁的男性患者，如果在进行血常规检测的时候发现超过正常值，就应该进行癌症筛查，更好地在早期发现癌症。 而除了血小板之外，最近这些年，人们开发出了越来越多的检测工具和指标，帮助我们进行癌症的早期筛查，其中最引人瞩目的就是ct DNA和CTC检测。同样是抽取血液进行分析，从而发现早期癌症的蛛丝马迹，让我们有了在超早期发现癌症的可能，并且目前也在不断地提高准确度，相信随着检测技术的提升，将会帮助我们更好地落实癌症患者的早诊早治。2020年10月08日1149
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王晓辉主任医师 宣武医院 普通外科 结直肠癌患者一旦出现远处转移（肝脏转移，肺脏转移等），就是晚期，这也是患者死亡的主要原因。在首次就诊时，大约20%的患者就已经出现远处转移。而那些在初诊时不是晚期的结直肠癌患者，接受根治性手术后的随访过程中，最终也将有30-40%的患者出现肝脏或者肺脏转移。 其中，约有10-15%的转移性结直肠癌患者会携带BRAF基因突变，其中V600E位点突变是最常见的BRAF基因突变，携带BRAF V600E突变的这部分转移性结直肠癌患者的预后非常差。由于既往缺乏有效药物，具有该基因位点突变患者的死亡风险是携带野生型（未发生突变）BRAF基因患者的两倍。但是，这种悲观的结局得以逆转。得益于一项晚期结直肠癌的大型研究-BEACON试验，该研究证实了在BRAF V600E突变的这部分转移性结直肠癌患者中，康奈非尼和比美替尼这两个靶向药物的有效性。在使用大肠癌治疗清单中的老药西妥昔单抗的基础上，联合应用康奈非尼和比美替尼，可以将晚期患者的总生存时间延长约半年，副作用也可控。即使只联合应用康奈非尼，也取得了令人满意的疗效。BEACON研究开创了一个新时代，提供了一种全新思路与全新理论。靶向药物的联合治疗为晚期结直肠癌患者带来了福音。2020年08月09日3471
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