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张金山副主任医师 太和县中医院 风湿科 对于患者来说，“结缔组织病”没有像冠心病、高血压、胃炎、哮喘等常见疾病易于理解和接受，被诊断时往往有许多的问题需要医生来解答。结缔组织病到底是怎样的一种病，何种原因，怎样发病，如何发现，如何治疗，预后如何，此文以“十条认识”来科普结缔组织病相关知识，借以回答患者系列疑问。一、认识结缔组织病不是一种病，而是一类病？结缔组织病是一大类疾病，泛指结缔组织(皮肤、关节、肌肉、心、肾、造血系统、中枢神经等)受累的自身免疫性疾病，包括系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、混合性结缔组织病、重叠综合症、硬皮病、皮肌炎、结节性多动脉炎、韦格纳肉芽肿、巨细胞动脉炎、干燥综合征、白塞病、脂膜炎等。二、认识结缔组织病这样一类病，包含哪些疾病？1、未分化好的结缔组织病：即未分化结缔组织病，多在结缔组织病的早期，疾病表现尚不典型，有结缔组织病的一些临床症状，实验室检查有一些自身抗体阳性，组织病理学检查有某些免疫改变，但病人所有条件尚不能诊断某种具体的结缔组织疾病。此阶段由于临床表现不典型，易于误诊，但也是疾病治疗的较好时间窗。2、分化好的结缔组织病：患者的临床症状已发展为比较典型，条件已具备可以诊断某种具体的结缔组织疾病。具体疾病为系统性红斑狼疮、混合性结缔组织病、重叠综合症、硬皮病、皮肌炎、肉芽肿血管炎、结节性多动脉炎、巨细胞动脉炎、干燥综合征、白塞病、脂膜炎等。三、认识组织，认识结缔组织，有助于认识结缔组织病？1、什么是组织：人体的单位是细胞，细胞与细胞外间质组成组织，不同组织再构成器官，功能相似的器官组成系统，共八大系统组成人体，所以组织有细胞构成，是组成器官的主要形式。2、什么是结缔组织：由于细胞构成不同，人体分上皮组织、结缔组织、肌肉组织、神经组织这四大组织。结缔组织则是人体四大组织之一，参与构成人体器官，如皮肤、关节、肌肉、心、肾、造血系统、中枢神经系统等均含丰富的结缔组织。四、认识结缔组织病的病因，治疗重点不在病因层面（病因治疗）的依据？病因不完全清楚，与遗传、环境因素均相关。发病人群中可检测到某些易感基因，提示有一定的遗传背景，但有此易感基因不一定会发病，只是有一定的发病几率，只有在某些环境因素共同参与下，才会启动结缔组织病的发生。基于结缔组织病病因认识，不能根治的原因也就十分明确，因为医学对基因因素和环境因素多无良策。五、认识结缔组织病发病过程，治疗重点在发病过程环节进行干预（机制干预）的理由？结缔组织病属自身免疫性疾病，虽病因不完全清楚，但发病机制相对明确，遗传背景决定了机体的易感性（自身免疫高反应性），在某些环境因素触发下，启动了机体自身免疫应答，导致疾病发生。具体为自身组织或自身组织类似物做为刺激物（抗原）引发了自身免疫系统的应答反应，免疫应答的产物（致病性自身抗体或致敏淋巴细胞）进而介导自身组织的病理学损伤，出现受累组织的结构和功能影响。如狼疮性肾炎的肾脏受累，类风湿关节炎的关节破坏，混合性结缔组织病的肺部受累，硬皮病的皮肤受累，均是对自身组织免疫应答的结果。基于结缔组织病发病机制认识，现有的治疗药物干预点主要在免疫应答的起始阶段、中间过程、效应阶段，对在上述过程参与的细胞和细胞产物进行调节，干预异常免疫应答，影响其发病过程，进而达到临床控制疾病目的。六、认识结缔组织病发病三环节，再看三环节治疗地位，第一环节决定成败，第二环节影响成败，第三环节已经失败？1、疾病发生的最初环节（异常的自身免疫）：具有基因易感性的个体，在环境因素触发下，启动了异常的自身免疫应答，导致疾病发生。针对上述发病过程，病态的自身免疫应答在结缔组织病发病中具有决定性作用，属疾病发生的上游，其强度影响疾病的中下游，控制疾病的结局。2、疾病发生的中间环节（异常的炎症反应）：自身免疫应答的结果是在攻击的组织器官形成炎症反应，并调控炎症反应强度，炎症反应属疾病的中间环节。此阶段属疾病发展的分水岭，经合理干预可逆转，继续发展则进展为终末环节。3、疾病发生的终末环节（组织器官的破坏）：组织器官的炎症反应持续存在，结局是组织器官的结构和功能影响，也是疾病的终末环节。如狼疮性肾炎导致的肾功能不全，类风湿关节炎导致关节畸形，混合性结缔组织病导致的肺纤维化，均是受累组织器官炎症持续的结局性病理表现。七、认识结缔组织病的系统症状，迈上从受累系统专科到风湿免疫科的关键一步？结缔组织病为系统性疾病，受累部位多少和损伤程度决定疾病危害后果，早期主要是受累部位的轻度功能影响，经合理治疗功能多可恢复，后期受累部位多已经出现结构性改变，功能的损伤多不能完全恢复。各系统主要危害情况如下：1、皮肤黏膜受累---表现各种皮疹红斑、严重脱发、光过敏、口腔溃疡等。2、关节肌肉受累---早期受累关节肌肉出现肿胀疼痛，晚期出现关节的破坏畸形，肌肉的萎缩性改变。3、呼吸系统受累---胸膜受累表现为胸膜炎和胸腔积液，肺组织受累表现间质性肺炎，肺血管受累表现肺动脉高压。4、肾脏受累---如系统性红斑狼疮肾脏受累的狼疮性肾炎，干燥综合症肾脏受累的肾小管酸中毒，ANCA相关性血管炎的肾脏受累，均出现肾脏功能的影响。5、造血系统受累---表现不同程度的白细胞下降、血小板降低、贫血，继而出现相应影响。6、神经系统---中枢和周围神经系统均可受累，表现为受累神经相应的定位症状，如中枢神经受累的癫痫发作，周围神经受累的周围神经炎。7、心血管系统受累---心包受累表现为心包炎，传导系统受累表现为心脏的传导阻滞，血管受累表现为血管炎，如大动脉炎的血管受累，可出现供血区域的组织器官病变。八、认识结缔组织病的临床特征，早期“未分化结缔组织病”阶段发现和处理？不同结缔组织参与构成多个器官，发病原因类似，具有如下共同特征：1、多系统受累：可以出现单个系统受累症状，也可以多个系统受累症状，单个或多个症状先后或同时出现。常见症状为发热、乏力、关节痛、皮疹、皮肤红斑、口腔溃疡、脱发、咳嗽、尿蛋白阳性、贫血、血小板下降、白细胞减少等。2、病程较长，病情复杂，在受累系统相应科室诊断不明确或治疗效果不佳。3、以抗核抗体为代表的自身抗体阳性，表现为抗核抗体、类风湿因子、抗CCP抗体、ANCA等自身抗体阳性4、血沉增快、C反应蛋白、补体、免疫球蛋白指标异常。5、对糖皮质激素有治疗反应。九、认识结缔组织病三大类治疗药物使用理论，不盲目用药，不盲目做患者？结缔组织病是自身的免疫细胞出现了异常，通过药物抑制自身异常的免疫细胞，使异常的免疫细胞数量和功能维持在相对正常的水平，是相对的病因治疗方法，也是决定疾病治疗是否能长期有效的主要环节。西医主要治疗是糖皮质激素、免疫抑制剂、生物制剂，中医则需辨证论治，据情况灵活调整。1、糖皮质激素：使用理论是对参与自身免疫应答的细胞、细胞产生的细胞因子、细胞因子参与的炎症等环节均有抑制作用，优点决定缺点，由于抑制的不靶向性，副作用亦较明显。故对激素的使用要遵循原则，合理配合免疫抑制剂应用，用激素同时不忘减停激素，用好治疗作用，做好副作用管理。有些患者不考虑自身病情，拒绝激素，自行减停激素，则是只考虑激素的不良作用，没考虑激素的治疗作用，往往导致病情的反复，丧失了有效治疗时机。2、免疫抑制剂：使用理论是对参与自身免疫应答的淋巴细胞产生抑制作用，使致病性淋巴细胞数目减少，是相对从疾病源头治疗的药物，合理的免疫抑制剂选择和应用是长期控制病情，减停糖皮质激素的主要手段。由于某些免疫抑制剂是从治疗肿瘤的化疗药过度而来，说明书中没有治疗结缔组织病的适应症，有些患者比较担心其副作用，不敢长期应用，甚至私自停药，其实这是非常错误的做法。这些药物治疗结缔组织病目的不是杀伤细胞，只是抑制细胞，使用剂量偏低，远不及作为化疗药杀伤肿瘤细胞的剂量，副作用往往可控，遵医嘱应用一般情况下还是非常安全的。3、生物制剂：使用理论是靶向干预免疫细胞或细胞产生的细胞因子，进而影响免疫应答，改善疾病进程。主要适用于对糖皮质激素和免疫抑制剂不敏感患者，提供新的治疗手段，提高疾病达标控制率，也是机制干预的手段。十、认识结缔组织病的治疗原则，做对治疗全过程有战略把握的高级别患者？1、疾病治疗有效（有效性）：主要三个方面进行评估。（1）临床症状减轻或消失：患者自身感受评估；（2）检验检查异常指标恢复正常或相对正常：通过检验检查手段评估；（3）临床症状和检验检查指标长期达到控制目标：通过时间随访评估。2、药物使用安全（安全性）：针对免疫细胞的治疗药物都是一把双刃剑，一方面控制异常的免疫细胞，维持病情稳定，另一方面则影响正常的免疫细胞，降低机体免疫力，出现副作用。保证药物使用有效和安全的有效方法是规范复诊，达到个体化用药。说了很多，是为了行，说明白了，行就有了方向，向正确的方向前行，也就是走向健康的康庄大道，让科普文章成为走向健康的另一盏指路明灯，与医疗技术这盏明灯一起，共同照亮病友们脚下的路。黑夜灯光照耀，沿着灯光前行，那就在不远处，是健康的黎明。2018年6月16日夜，与大家共勉。2018年06月17日16510
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张士发主任医师 医生集团-辽宁 线上诊疗科 病例1：患者女，18岁，军人实习学员，陕西延安人。就诊日期：1992年5月。3月前无明确诱因面部出现红斑伴瘙痒，发热，体温38℃。口腔溃疡伴疼痛及双膝关节阵发性疼痛，食欲下降，全身疲乏无力。曾在驻地医院就诊，诊断“发热待查，上感？”，口服抗菌素及抗病毒药（具体名称不详）10天左右，无明显疗效而转入我院。治疗发病以来无咳嗽咳痰，手足无惧冷，无口干，头发无明显脱落，进食无哽咽感。既往史及家族史无特殊，无药物过敏及光敏史。体格检查：体温37.5℃，其它一般状况良好。心肺检查无异常，四肢关节无畸形。神经系统生理反射存在，病理反射未引出。专科体检：颧部可见对称性淡红斑，界限不清，表面无鳞屑，皮温略高，无触痛。双侧颊粘膜各见一处黄豆大糜烂面，周围有红晕，界限清楚，触痛明显。指甲甲阔有淡红斑。四肢关节无肿胀及畸形，无触痛。实验室检查：WBC 3.5×109/L，NG 79.4%，RBC 3.90×1012/L（4.0~5.2），Hb 105g/L（115~150），PLT 85×109/L（100~300）；尿常规：尿蛋白（+），24小时尿蛋白定量1.5g/L（＜0.15），ESR 25mmH2O（＜20），ASO RF（-），ANA 1:400（荧光法），dsDNA及SM（+）。IgG、A、M及补体C4均正常，C3 0.66g/L（↓）。辅助检查：胸部平片、腹部B超、心电图均正常。面部皮损病理活检：表皮轻度萎缩扁平，上皮脚变短，基底细胞层液化变性。真皮浅层小血管扩张充血，小血管及汗腺周围少量单一核细胞小片状浸润。临床诊断：SLE。治疗：1.氢化考地松200mg+VC 5.0静滴，1次/d；2.氯喹0.25口服，2次/d；3.转移因子2ml肌注，1次/qod；4.VE0.2口服，3次/d。住院15天后，皮损及口腔溃疡基本消退，RBC及PLT恢复正常，病情明显缓解后出院，定期门诊复查，调整治疗方案。结局：5年后彻底治愈停药，后结婚生子，一直在酒泉卫星发射基地工作，随访15年（2007年）无复发。病例2：患者女，43岁，本院军医。就诊日期：1997年12月。4个月前无诱因额部及眶周出现暗红斑，四肢及手指出现红斑、丘疹、疼痛，无明显自觉症状，未就诊。3个月前无明确诱因出现四肢小关节痛及肌肉痛，LDH升高，RF（+），门诊诊断“类风湿性关节炎”，口服中药汤及肌注免疫调节剂（胸腺肽）后好转患者半个月前无诱因再次出现不规则高热，最高体温达39.5℃，伴畏寒、大汗，按“上感”抗病毒治疗无缓解，抗炎治疗无效，静滴地塞米松5mg体温可以降至正常3天左右。四肢及大关节游走性疼痛，食欲下降，逐渐疲乏无力，行走及起床困难，不能蹲起。发病以来无口腔溃疡、光敏感、吞咽困难、脱发等。无鼻塞流涕、咳嗽咳痰及呼吸困难。既往史及家族史无特殊，无药物过敏及光敏史。体格检查：体温39℃，慢性病容，P 97次/分，神志清楚，言语无力，发育正常，营养状况一般。心肺检查无异常，四肢关节无畸形。神经系统生理反射存在，病理反射未引出。专科体检：额部有色素沉着，眶周可见对称性浮肿性紫红斑。手指背侧关节附近可见暗红色丘疹。四肢肌肉握痛，双上肢明显，肌力3级。双膝关节无肿胀及畸形，有触痛。实验室检查：WBC 4.0×109/L，NG 78.0%，RBC 4.50×1012/L（4.0~5.2），Hb 132g/L（115~150），PLT 152×109/L（100~300）；尿常规：尿蛋白（-），ESR 45mmH2O（＜20），ASO，RF（+）。IgG 656mg/dL（↓），IgA、M及补体C3、C4均正常，LDH升高。辅助检查：胸部平片、腹部B超、心电图均正常，肌电图示肌原性改变。三角肌病理活检：肌纤维断裂、变性坏死，肌核增多。临床诊断：皮肌炎。治疗：1.氢化考地松200mg+VC 5.0静滴，1次/d；2.转移因子2ml肌注，1次/qod；3.VE 0.2口服，3次/d。住院20天后，皮损及肌痛肌无力明显好转，ESR、LDH等恢复正常，病情明显缓解后出院，定期门诊复查，调整治疗方案。结局：5年后彻底停药治愈，现正常工作。随访21年无复发。病例3：患者女，患者女，28岁，无工作。就诊日期：2001年4月。2年半前无诱因额部及耳周皮肤出现黑褐色斑，无明显自觉症状，皮损逐渐扩大，继之双上眼睑出现浮肿性红斑，双颧部出现小片红斑伴微痒，日晒后加重。曾在外院就诊，诊断“黑变病”或“皮肌炎”，应用中药治疗无明显疗效。2个月前无明确诱因出现四肢乏力，双上肢为主，肩部及腰围肌肉酸痛，双手指遇冷变白、发紫伴疼痛，逐渐加重，不能干家务。发病以来饮食尚可，二便正常，无口腔溃疡、关节痛、吞咽困难、消瘦及脱发等。。既往史及家族史无特殊，头孢菌素过敏。体格检查：体温36℃，慢性病容，P 100次/分，神志清楚，表达流利，发育正常，营养状况一般。心肺检查无异常，四肢关节无畸形。神经系统生理反射存在，病理反射未引出。专科体检：面部可见大片红褐色斑，轻度异色病样改变，额、颞、颧、鼻背及下颌角皮损明显；双上眼睑对称性浮肿性暗紫红色斑。双手指皮温略低，手指背侧关节附近及手背可见少数暗红色扁平丘疹，上有少量鳞屑；指甲护膜增厚，有毛细血管扩张及瘀点。大腿肌肉握痛，肌力5级。双膝关节无肿胀、畸形及压痛。实验室检查：WBC 11.2×109/L，NG 78.0%，RBC 4.30×1012/L（4.0~5.2），Hb 130g/L（115~150）；尿常规：尿蛋白（—），ESR 45mmH2O（＜20）；IgG 656mg/dL（↓），补体C3 0.75g/L（↓）、C4 0.33g/L（↓）。AST 56U/L（↑）ALT 2U/L，LDH 657U/L（↑），CK 100U/L，CK-MB 5U/L，ANA（+），RNP（+）。辅助检查：胸部平片、腹部B超、心电图均正常，肌电图示肌原性改变；三角肌病理活检：横纹肌及结缔组织水肿、变性，小血管扩张。临床诊断：皮肌炎。治疗：1.康体多（复方甘草酸铵注射液）40mg静滴，1次/d；2.氢化考地松0.2静滴，1次/d；3.氯喹0.25口服，2次/d；4.斯奇康（卡介菌多糖核酸）0.7mg肌注，1次/qod。住院20天后，皮损基本消退，肌痛消失，肌酶正常，病情明显缓解后出院，定期门诊复查，调整治疗方案。结局：6年后彻底停药治愈，随访16年无复发。6年前生育一子，母子健康。病例4：患者男，男，27岁，货车司机。就诊日期：2010年3月。7年前无诱因四肢、躯干相继出现红色丘疹伴微痒，部分少量脱屑。皮疹逐渐扩大，形成斑块，1年左右自愈，部分遗留皮下结节。右膝关节疼痛伴活动受限6天而就诊。曾在某医院取2处皮损及一处右腹股沟淋巴结活检，病理诊断为“纤维瘤”，外用卤米松治疗数月无效。4年前右腘窝处出现皮下肿块，与韧带粘连。近6天右膝关节因疼痛明显而不能伸直，影响驾驶，有明显压痛。无肢端惧冷及青紫。专科检查：四肢伸侧及背部多个散在0.5~75px的淡红色斑，中央略凹陷，边缘略高起伴浸润，界限清楚，表面附着少量白色鳞屑，分布不对称；背部、臀部、四肢可见较多直径2~75px的棕褐色斑，多呈椭圆形、界限不清、分布对称，部分皮疹下方可触及一个或数个绿豆至黄豆大结节，界限清楚、质地Ⅲ°硬、活动良好、无粘连及压痛。四肢及臀部可见较大萎缩性斑块，高低不平，界限清楚，质地Ⅲ°硬；右腘窝处斑块3×75px，Ⅱ°硬、触痛（+）；右膝关节因肿胀、疼痛不能伸直。双手指、足指趾血运良好，皮温正常，无萎缩。辅助检查：血尿常规、肝肾功能、血沉、抗“O”、C-反应蛋白、类风湿因子、自身抗体系列、心电图、胸片、腹部彩超、膝关节X片等均正常。免疫球蛋白IgM0.555g/L（0.6~2.63）、补体C3 0.621g/L（0.88~2.01）、C4 0.158g/L（0.16~0.47）略降低。组织病理学检查：轻度角化过度、毛囊角栓，颗粒层正常，部分棘细胞层变薄，基底层灶性液化变性。真皮浅层轻度水肿，胶原纤维束粗、短，间隙增宽，小血管扩张充血，淋巴细胞散在或斑片状浸润，附属器周围胶原纤维包绕。真皮深层钙化，没有胞膜，未见成骨细胞，其周围有较多淋巴细胞浸润。奥辛兰染色局部阳性。临床诊断：结节性硬皮病。结节性硬皮病于1854年由Addison报道，病因不明。目前认为是硬皮病的一种特殊类型，男女发病率相似，50%的患者合并系统性硬皮病，25%合并限局性硬皮病，本例患者为独立性疾病。本病比较罕见，国内仅见几例报道，但都不伴有钙化。治疗：1.美能（复方甘草酸苷）60ml静滴，1次/日；2.甲基强地松龙40mg静滴，1次/日；3.氯喹片0.25口服，2次/日；4.斯奇康（卡介菌多糖核酸）0.7mg肌注，1次/隔日。结局：1年半后治愈，肢体活动正常，皮损消失，正常工作，除了继续肌注斯奇康，其它药物彻底停用。随访8年无复发。其它治疗中的病例：1.患者女，17岁，朝阳市人，SLE，病史4年，治疗4年，停用激素1年半，吗替麦考酚酯4片/d，羟氯喹、斯奇康等，病情稳定，药物逐渐减量。2.患者女，36岁，温州市人，SLE，病史10余年，在上海、杭州等地长期应用激素治疗，导致双侧股骨头坏死。在我院治疗4年，激素停4年余，股骨头坏死恢复正常。3.患者女，27岁，开源市人，教师，SLE，病史5年。因为长期应用激素导致双侧股骨头坏死，现用停激素3年，仅乐松、羟氯喹、斯奇康，病情稳定，药物逐渐减量。4.患者男，20岁，湖北人，大二学生。病史2年余，SLE，激素联合环磷酰胺，现激素减至阿赛松3片，斯奇康肌注，病情稳定，药物逐渐减量。5.患者女，30岁，阜新市人，沈阳市幼师，SLE，病史5年，治疗2年，现停激素1年，吗替麦考酚酯4片/d，斯奇康，病情稳定，药物逐渐减量。……………体会：1.早诊断、早治疗；2.激素早期足量或略超量，尽早规律减量；3.规律门诊复诊，及时调整治疗方案；4.尽早撤掉激素，提前替代治疗，以环磷酰胺、吗替麦考酚酯为主，雷公藤多甙、MTX为辅；5.及时发现药物副作用，对症处理；6.长期维持应用免疫调节剂；7.给予患者治愈疾病的信心。结语：结缔组织病，尤其是SLE被称为超级癌症，导致患者及亲属产生恐惧心理，有病乱投医、上当受骗甚至倾家荡产、不配合治疗，甚至拒绝治疗等。从上述病例可以证明，结缔组织病并非不治之症。只要正确了解疾病，对待疾病，积极治疗，配合治疗，还是有希望治愈的。而且治疗费用不是很高，我们治愈的病例大多数花费几万元，因此治疗费用可以承担的。就医时一定要与医生有良好的沟通，增强治愈疾病的信心；治疗中要正确对待药物的副作用，因为大多数副作用可以耐受的，因此一定要配合治疗；如果一直抱有怀疑的心理，医生也会加以防范，这样反而会耽误了治疗，对患者不利。本文系张士发医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载2016年02月05日33802
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姚血明主任医师 贵州中医药大学第二附属医院 风湿免疫科 抗磷脂综合征(APS) 是一种抗体介导的高凝状态,为非炎症性自身免疫性疾病。临床上以动脉、静脉血栓形成、习惯性流产和血小板减少等症状为表现,血清中存在抗磷脂抗体(aPL) 。1 发病情况 APS 可分为原发性抗磷脂综合征(PAPS) 和继发性抗磷脂综合征(SAPS) 。PAPS 多见年轻人,男女发病比率为1∶9。SAPS多继发于系统性红斑狼疮、类风湿关节炎等自身免疫病。对于APS 的发生,目前已经提出一些假说来解释与这些抗体相关的高凝状态的分子基础。据报道,aPL 可以结合并激活内皮细胞,干扰天然的抗凝通路,阻断Annexin Ⅴ与磷脂的阴离子表面的结合,从而阻碍纤溶过程。2 临床表现2. 1 静脉和动脉血栓形成 APS 血栓形成的临床表现取决于受累血管的种类和部位,可以表现为单个或多个血管受累。APS 静脉血栓比动脉血栓多见。静脉血栓以下肢深静脉血栓(DVT) 最常见,还可见于肾脏、肝脏和视网膜等。动脉血栓多见于脑部、上肢,还可以累及肠系膜、肾脏及冠状动脉等。肢体静脉血栓可以导致局部水肿,肢体动脉血栓会引起坏疽。年轻人发生脑卒中或心肌梗死必须排除PAPS 的可能。在临床上50 %DVT 患者可以发生肺栓塞。APS 的肺部表现还包括肺梗死及肺动脉高压,其发生与aPL 阳性滴度高度相关。APS 的肾损害比较常见,临床上以蛋白尿最为多见,可伴血尿、高血压,可引起血栓性微血管病、肾动脉或肾静脉血栓形成,导致肾功能急剧恶化。导致肾功能损害的主要原因包括肾动、静脉血栓形成、肾动脉狭窄、APS 肾病等。国内统计血栓的好发部位为消化系统、肺、神经系统和深静脉。其他部位还有眼部血栓形成、心肌梗死、肢端坏疽和皮肤的慢性溃疡,少见的有肾上腺血栓和缺血性骨坏死等。2. 2 病态妊娠 胎盘血管出现血栓形成可导致胎盘功能不全,引起习惯性流产、胎儿宫内窘迫、发育迟缓或死胎等。典型的APS 流产常发生在妊娠10 周以后,也可发生更早,并与抗心磷脂抗体(aCL) 滴度无关。一般妊娠发生反复流产的概率为1 % ,APS 女性患者中其发生率高达20 % ,且未经治疗的更高。APS 的孕妇可发生先兆子 等严重并发症。2. 3 血小板减少的表现 血小板减少是APS 的重要表现。患者在发生血栓的同时可以出现皮肤、黏膜出血。2. 4 其他 APS 的心脏表现包括冠心病、心脏瓣膜病、假性感染性心内膜炎、心内血栓、左心室功能不全。还可有神经精神症状:偏头痛、癫 、舞蹈病、一过性球麻痹等。SAPS 除有原发病的表现外,其自身免疫性溶血性贫血、心脏瓣膜病、白细胞减少等发生率较高。APS 也增加肾衰血液透析中动静脉瘘栓塞的危险。80 %的患者皮肤出现网状青斑。3 实验室检查 PAPS 和SAPS 血栓形成的临床表现相同,而抗核抗体阳性是作为除外SAPS 的标准之一。狼疮抗凝物(LA) 、aCL、抗β2-GPI 抗体等是确诊各种APS 的实验室指标。3. 1 LA LA 作用于凝血酶原复合物,能延长磷脂依赖的凝血时间。因此检测LA 可采用凝血酶原时间(PT) 、活化部分凝血活酶时间(APTT) 、白陶土凝集时间(KCT) 和蝰蛇毒磷脂时间(DRVVT) ,其中以KCT 和DRVVT 较敏感。其延长值不能被正常血浆纠正,但能被磷脂纠正。在抗凝治疗后,尤其是肝素治疗后LA 难以检测到。3. 2 aCL 酶联免疫吸附法是标准的检测方法。持续中高滴度的IgGPIgM型aCL 与血栓的关系密切,IgG型aCL 与中晚期流产相关。aCL 的出现不一定都发生血栓,正常老年人可以出现aCL 阳性。艾滋病、梅毒、结核、丙型肝炎和EB 病毒、巨细胞病毒感染等可出现aPL 阳性。药物如肼苯达嗪、苯妥英钠、氯丙嗪、普萘洛尔和口服避孕药等可诱导产生aCL。恶性肿瘤如肾母细胞癌、肺癌、黑色素瘤、淋巴瘤和白血病等也可出现aCL 或抗β2-GPI 抗体阳性。感染或肿瘤疾病中的aCL 多数是IgM 型,多不引起血栓。通常,LA 的出现比aCL抗体升高与发生血栓栓塞的危险更具相关性。3. 3 梅毒血清试验 生物学假阳性,由于梅毒抗体与aCL结合的是同一磷脂结构,但抗原特异性不同,故只有aCL 抗体导致血栓形成。3. 4 抗β2-GPI 抗体 应用酶联免疫吸附法检测。抗β2-GPI抗体具有LA 活性,与血栓的相关性比aCL 强。虽然目前它未列入诊断标准,但认为对该病更具有特异性。中、高度滴度的阳性抗β2-GPI 抗体患者应高度怀疑PAPS 的可能。3. 5 其他检查 影像学检查对血栓的诊断很有意义,如血管造影、MRI、血管超声多普勒等,超声心动图检测心脏瓣膜结构和赘生物的变化。B 超监测妊娠中胎盘功能和胎儿变化。皮肤、胎盘等部位的组织活检表现为血管内血栓形成,肾活检可表现肾小球和小动脉的微血栓形成。4 诊断与鉴别诊断4. 1 诊断标准 PAPS 的诊断依靠临床表现和实验室检查,同时需要排除其他结缔组织病和感染、肿瘤等引起的血栓形成。目前最常用的PAPS 诊断是Sapporo 标准。临床标准(至少具备1 项以上) 。(1) 血管栓塞:1 个或1 个以上动脉、静脉或小血管发生血栓,累及任何组织或器官。(2) 病态妊娠:在妊娠10 周或10 周以上发生的无法解释的正常形态胎儿流产;在妊娠34 周或之前因先兆子 、子 或宫内窘迫引起的正常形态胎儿早产;3 次以上发生在妊娠10 周之内的无法解释的习惯性流产。实验室检查标准(至少具备1 项以上) 。(1) IgGPIgM2aCL 中、高水平,需两次以上阳性,时间间隔> 6周。(2)LA 阳性,需两次以上阳性,时间间隔> 6 周。遇到一个有中高滴度aCL 或LA 阳性的患者,伴有如下表现时应考虑APS 的可能:难以解释的动脉或静脉血栓;年轻人发生的血栓栓塞;反复发作血小板减少;发生在不常见部位的血栓;反复发生血栓栓塞;妊娠中晚期发生流产。4. 2 鉴别诊断 静脉血栓需要与蛋白C、蛋白S 和抗凝血酶Ⅲ缺乏症、纤溶异常、血栓性血小板减少性紫癜、阵发性睡眠性血红蛋白尿、肾病综合征、白塞病及口服避孕药物相关的血栓等疾病鉴别。动脉血栓需要与糖尿病、血脂异常、血栓性脉管炎、血管炎、高血压等疾病相鉴别。5 治 疗 美国血液学会建议APS 患者的静脉血栓的治疗如下:(1) 确定基础PT时间是否正常; (2) 对初发患者口服抗凝治疗目标国际标准化比率( INR) 为2. 0～3. 0 ,至少持续治疗12个月; (3) 治疗其他高凝因素,如叶酸治疗高同型半胱氨酸血症; (4) 对于复发患者采用更高INR3. 0～4. 0 ,或替代抗凝治疗如低分子量肝素或免疫抑制,特别是对于SAPS 患者。APS患者的动脉血栓的治疗: (1) 确定基础PT时间是否正常; (2)对初发患者口服抗凝治疗目标INR 为2. 5～3. 5 ,至少持续治疗12 个月; (3) 治疗其他的高凝因素,如高胆固醇血症和高血压; (4) 复发患者,采用INR 3. 0 以上,抗血小板治疗、替代抗凝药物如低分子量肝素或免疫抑制。随机研究发现维持更高的目标INR 对APS 患者的静脉血栓没有必要。对于抗凝治疗时间,英国血液学会为6 个月,美国胸科医师学会为12 个月。但对患者个体的治疗应当依据血栓栓塞事件的严重程度、其他的高凝因素、潜在的出血并发症等危险因素而综合考虑。 根据国内患者的情况,一般建议对PAPS 主要是对症治疗、防止血栓和流产的再次发生。多数不用激素或免疫抑制剂治疗,但对SAPS 或伴发血小板明显减少、溶血性贫血时应当使用激素或免疫抑制剂。抗凝治疗主要用于aPL 阳性伴发血栓或反复流产的患者。对无症状的抗体阳性患者不宜进行抗凝治疗。APS 未出现症状者,在出现高危因素的情况下,可使用低剂量血栓预防药物,手术期间短期使用肝素。常用的抗凝药物: (1) 普通肝素或低分子量肝素。监测肝素治疗的实验室指标为APTT,治疗剂量应控制在正常对照的1. 5～2. 0 倍。但由于APS 患者常规测定的APTT 值已延长,所以肝素治疗监测采用LA 不敏感的试验做APTT 监测。肝素过量可用鱼精蛋白对抗。(2) 华法林:从小剂量开始,逐渐增加。用药中用PT( INR) 监测。因为PT( INR) 测定受LA 干扰,所以LA 阳性者应同时测定维生素K依赖性凝血因子的抑制水平来判断华法林的疗效。若华法林过量可以用维生素K拮抗。本药孕妇禁用。(3) 抗血小板药物用以抑制血小板黏附、聚集和释放功能,防止和抑制血栓形成。常选用阿司匹林75～325 mgPd。急性期治疗:急性期血栓可行取栓术,静脉血栓在72 h 内进行,动脉血栓在12 h 内进行或血管旁路手术。不能手术患者可行溶栓治疗,常用尿激酶、链激酶等,溶栓后用肝素或华法林继续抗凝治疗。 妊娠期治疗:既往无流产史或妊娠前10 周发生流产者,以小剂量阿司匹林治疗。既往有妊娠10 周后流产病史,确定妊娠后可皮下注射肝素5 000 U ,2 次Pd ,直到分娩前停用。APS 患者在产后前3 个月发生血栓的危险性极高,因此在产后应该继续抗凝治疗6～12 周,可选择肝素或华法林。APS 妇女(未进行华法林治疗的) 应避免口服避孕药和激素替代治疗。虽然已经对有静脉血栓危险的妇女单用孕激素避孕治疗,但是否较安全尚不清楚。虽然在APS 患者使用小剂量肝素、阿司匹林似乎可以改善APS 妇女的妊娠结果,但许多经治的孕妇出现胎儿发育迟缓、妊娠高血压及早产等并发症。血小板减少的治疗:对轻度血小板减少而不合并血栓的患者,可以观察不予治疗。对出现血栓而血小板< 100 ×109PL 患者抗凝治疗应慎重。血小板< 50 ×109PL 的患者禁用抗凝治疗,可以应用泼尼松联合大剂量丙种球蛋白静脉注射治疗,血小板上升后再予抗凝治疗。 反复复发的血栓栓塞治疗:3 个回顾性研究显示APS 患者复发血栓栓塞的发生率分别为52 %、69 %、51. 8 % ,分别随访了5、6、6. 4 年。前瞻性研究在静脉血栓发生后完成口服抗凝治疗6 个月以上的血栓复发情况,aCL 抗体阳性的复发率为29 % ,而无抗体者为14 %。不能坚持抗凝治疗患者复发血栓事件在最初几个月内。复发性静脉血栓应长期口服抗凝剂,在INR 2. 0～3. 0 时复发的,应增加华法林治疗的强度至INR 3. 5(适宜3. 0～4. 0) 。免疫抑制治疗包括类固醇激素、环磷酰胺、利妥昔单抗等,但常常联合积极的抗栓治疗。对于严重的患者已有采用造血干细胞移植治疗成功的报道。高达50 %的APS 患者合并其他高凝的危险因素,包括手术、长期制动、高胆固醇血症、高血压等,升高的同型半胱氨酸对狼疮患者也增加了动脉血栓的危险。6 预 后 通过随访发现,正规治疗下APS 患者仍有29 %再发血栓,APS 患者4 年的病死率达15 %。因此必须注意长期、合理治疗的重要性。2014年10月14日10386
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刘湘源主任医师 无锡中和综合门诊部 风湿免疫科 刘主任： 您好！在“中国风湿病公众论坛”中，看到您的论坛信息，受到了不少的启发，了解了不少的疾病知识，也看到了病友的想法和心情。我和他们一样，有很多很多的话想对您说，可一想到您整天忙碌，又不忍心去打扰您。真的，有时候想给您留言，但一想起您那忙碌的脚步和身边众多的病人，觉得您已经够累的了，还得花时间回复，不忍心给您填麻烦。现在我能在公众论坛中看到您的信息，感到很温馨！借此机会，我把我最想说的话，也是和病友们一样的话说给您——谢谢您！谢谢！！！非常感谢您这几年来不厌其烦地给我治疗，可以说是您给了我第二次生命，因为当时我要放弃治疗了。我很希望您在百忙之中，多保重！ 记得2011年8月1日上午，我经309医院李医生的推荐，带着协和医院的化验单找到了您，当时的我三腔积液（胸腔、腹腔和盆腔），双脚浮肿，感觉脚面要崩裂似的，胃涨得不能进食，还饭都不想咽，也咽不下去，原本体重不足60公斤的我，当时是63.5公斤，真是茶饭不思，病体微弱。您见到我，看了化验单当时就说，赶快吃药住院治疗吧，并给我开了口服药，因床位不足，不能立即住院，我带着您的药暂时离开了北医三院，回到了我正在住院的309医院普外一区（因当时怀疑是癌症住哪儿的）。8月1日上午拿到您开的药，中午我就开始吃药，奇迹发生了，8月3日中午我吃了一碗焖面，我能吃饭了（吃药才两天半），真神奇！就在这一天，我从309医院出院。虽然309医院没有确诊我的病（因为不属于这个科），但他们给了我积极的治疗，为我及时补充了液体，维持了我的生命，我非常感谢他们！ 8月8日我正式住进了北医三院风湿免疫科，住院时胳膊上的塑料条至今还保留着：姓名：赵杏梅，性别：女，年龄：57，住院号4615572，科别：风湿，床号：25，诊断：结缔组织病(这个条是我生命的延续，我一定保存着)。8月19号，我出院了，这时的体重是49公斤，与当时63.5公斤比，少了14.5公斤。在住院期间，除了检查抽血外，我没打过一针，也没打过点滴，只是口服药就控制了病情，三腔积液没了，真得太神奇了。 回想我得病的整个过程，象做梦一样，因为发病很急。记得2011年6月6日是端午节， 6月5日到7日是法定休息日。6月4日这天我觉得后背肩胛骨空疼，我以为是连续几天操作电脑累的。当时我市凉城县的同志来报账，他们从40多公里的地方来，第二天又要休假，我得给他们审好材料（我市有9个旗县正在实施国际农发基金贷款项目，在罗马报账），就一直坚持着，下午我实在空疼得难受，就让他们操作电脑，我在旁边看，完成了报表的审核。6月5日休息，觉得后背疼痛好多了，难得有这个休息日（因为做这个项目，我们是没有假节日的，有时加班连续24小时，也有一天不吃东西的时候）我包了棕子。6月6日早晨吃了一个棕子，中午吃的是我们当地莜面、土豆做的炖炖（平时没时间做），下午就胃涨。6 月7日还是胃涨，并伴轻微咳嗽。6月8日一上班，我就去当地医院就诊，挂了消化科主任的号，做了B超，拍了胸片，没什么异常，开了些感冒和消化药就回来了。吃了三天药毫无效果，感觉病情没有丝毫好转。我又在门口小门诊就诊，他们认为是感冒打了三天针，仍没效果，病情还在加重。我决定住院治疗，又返回当地医院，经查还是打了助消化治感冒的点滴，点滴打到第三天，我的脚有些浮肿，胃更涨了，我就要求出院了，同事和家人让我去北京看看。在这三进三出的治疗期间，前前后后用药共20多种，时间耽误了一个月，我才决定去北京。7月5日，我在家人的护理下，来到北京301医院消化科就诊，来到北京时，我的脚浮肿得感觉要破了似的，鞋也穿不进去了。一查说有腹水了，接着做了相关的检查。在不能确诊的情况下，以“癌症”的可能性于7月8日住进了309医院普外科，从7月5日-31日，这25天的时间里，我的家人为我走访了北京肿瘤医院、空军总医院和北京协和医院，他们排队挂号找人（三个人陪我，我的身体状况很差，行动已不方便了），太辛苦了！我看到我妹夫四处奔波求医不易，我妹妹鬓角头发明显变白，女儿站在我床前无奈不语的表情，看着我病情确诊不了他们很无助，他们的心情和压力比我重。我吃不下饭，他们也吃不好，我心疼他们，我要放弃治疗，我要回家。一听说我要回家，我老家的弟弟们更着急了，纷纷打来电话或来北京劝我不让我放弃。在我全家人继续出动到处打听，托人给我联系医院时，我又想，为了我的孩子和我的家人，我得坚持，不然我对不起他们。就这样，经朋友和李医生的介绍找到了您。 我得病已近三年了，现在我病情平稳，服用的药物有硫酸羟氯喹片1粒/天（0.1g）和白芍总苷胶囊1粒/天（0.3g）。2013年3月4日我停服了甲泼尼龙片。2013年10月复查时，手指夜间有点僵，早晨起来就好了，您给我增加了白芍总苷胶囊2粒/天，吃了一段时间有点腹泻，我又改回了1粒/天。我想顺便问问您，我手指不僵了，要不要停药？本来按与您的约定，我该去复查了，因现在我感觉还可以，想过段时间再去。我从去年4月份开始跳广场舞了，每天早、晚各跳一个半小时，是不是活动量太大了？我准备早晨不去了。现在，我会跳100多个广场舞曲，成为我们120多人广场舞队的领舞之一。我能恢复到今天，是您的功劳，是我身边关心我的亲人和朋友们给我的支持，我再次衷心地谢谢您！也谢谢您团体的成员，我们的朋友李医生！我会随时关注“中国风湿病公众论谈”微信和您的博客，成为您忠实的读者。刘主任祝您事业更有成就，身体永远健康！ 您的内蒙古患者：微波名自由（**@126.com） 2014-4-18 回复 赵女士： 您好！感谢你来信分享你患病的诊治过程及好转后的喜悦！你的成功救治对很多类似风湿病患者很有启发性和教育意义，必将给他们带来信心和勇气。你通过积极有效的治疗，病情得到控制，已停用激素1年多，仅留羟氯喹和白芍总苷，还能跳广场舞了，由衷为你感到高兴！ 你的主要症状是多浆膜腔积液及全身水肿，曾住309医院，并在北京多家权威医院会诊，怀疑“恶性肿瘤”。的确，多浆膜腔积液的主要原因就包括恶性肿瘤，随着我国环境污染的加重，肿瘤发病率直线上升，加上你的年龄较大，一般情况不好，因吃不好饭而体重又明显降低，自然让医生首先考虑到肿瘤的可能性。不过，引起多浆膜腔积液的原因除肿瘤以外，还需要考虑我们的风湿免疫病，尤其是系统性红斑狼疮和未分化结缔组织病等，我们结合你的实验室检查等综合判断，最终诊断为未分化结缔组织病，进行了积极治疗，终于转危为安！值得庆贺！ 所谓未分化结缔组织病，就是尚不能满足某具体结缔组织病（如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、系统性硬化症、多肌炎/皮肌炎、血管炎和干燥综合征等）的诊断或分类标准，但又有这些结缔组织病部分特点（如关节肿痛、肌痛、肌无力、雷诺现象、口眼干燥和光过敏等）的疾病，其化验也常无特征性自身抗体。本病也许是某一种结缔组织病的早期，如果不有效控制，可继续发展，转化为某一具体的结缔组织病。 你所使用的药物包括激素、羟氯喹和白芍总苷，应该还有预防骨质疏松的钙剂和维生素D。目前激素已停用1年多，病情仍保持稳定，不过，羟氯喹还是不建议停，其长期使用对预防本病的继续发展很有好处。你服用白芍总苷每日2片即出现腹泻，1片就好转消失，该药的个体差异挺大，主要副作用就是腹泻，可通过减少药物剂量或加复方甘草片消除，不过，某些平时便秘的风湿病患者尤为适合。 长期使用激素确实会带来很多的不良反应，因此，去年有研究者针对狼疮患者的治疗提出“无激素时代”概念，这些狼疮患者应用生物制剂美罗华和吗替麦考酚酯联合治疗，而不加激素，结果发现，病情控制良好，复发率比较低。不过，其随访多年后的情况尚不得而知，需要进一步的研究。你还不属于狼疮患者，故停用激素未尝不可，但需要定期复诊复查，随时观察病情变化，调整方案。 跳广场舞是一种非常好的锻炼方式，身体随着优美的音乐运动，既使人心情愉悦，又能增强人体体质，值得推广。不过，要把握几点，第一，最好不要在空气污染重的地方如马路边（汽车尾气多）锻炼，第二，锻炼应循序渐进和持之以恒。第三，不要影响邻居的休息。 最后，祝你保持充足的信心，长期坚持规范治疗，最终战胜病魔！ 朱桂华（yeah-zhuzhu@163.com） 刘湘源（liu-xiangyuan@263.net） 2014-4-212014年04月21日4138
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