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邓艳春主任医师 西京医院 神经内科 结节性硬化的精准诊疗和管理西京医院 王萱 邓艳春结节性硬化是一种罕见的遗传性疾病，可导致身体多部位中正常组织的过度生长形成非癌(良性)肿瘤。结节性硬化患者的症状和体征大不相同，常在婴儿期或儿童期被发现，但有些结节性硬化症患者的体征和症状非常轻微，直到成年后才被诊断出来。虽然目前结节性硬化症没有治愈的方法，其病程或严重程度也无法预测，但药物治疗可以控制症状。1、症状结节性硬化的症状是由身体某些部位的非癌性增生(良性肿瘤)引起的，最常见的部位是大脑、眼睛、肾脏、心脏、肺和皮肤，根据组织增生的大小和位置，症状体征大不相同。虽然结节性硬化的体征和症状因人而异，但它们包括:（1）皮肤异常。大多数结节性硬化患者的皮肤呈浅色，或在指甲下或周围出现小块、无害、光滑的增厚或微红肿块。儿童时期面部就开始出现粉刺样的增生也很常见。（2）癫痫发作。癫痫可以是结节性硬化的首发症状。在婴幼儿中，一种表现为头部和腿部的反复痉挛被称为婴儿痉挛的癫痫发作最为常见。（3）认知障碍。结节性硬化患者可有发育迟缓，有时伴有智力障碍或学习障碍，也可以发生精神健康障碍，如自闭症或注意缺陷/多动障碍(ADHD)。（4）行为问题。常见的行为问题包括多动、自残或攻击倾向及情绪调整问题。（5）肾脏问题。大多数结节性硬化患者的肾脏会出现非癌性增生。（6）心脏的问题。若存在心脏组织的非癌性增生，通常在出生时癌性增生组织体积是最大的，随着孩子年龄的增长而萎缩。（7）肺的问题。肺部的非癌性组织增生可能会引起咳嗽或呼吸短促，尤其在体育活动或锻炼时，女性比男性更常见。（8）眼部异常。在眼睛后部(视网膜)的感光组织上，非癌性增生表现为白色斑块。这些非癌性增生可以不影响视力。2、何时需要看医生？结节性硬化的体征和症状可在出生时被发现，或者在儿童期疾病最初的迹象和症状才被发现，若注意到上述结节性硬化的任何迹象或症状，就应及时就诊。3、病因及危险因素以下两种情况均可导致结节性硬化的发生：（1）细胞分裂错误。大约三分之二的结节性硬化症患者的TSC1或TSC2基因(与结节性硬化症相关的基因)发生了新的突变，而且没有结节性硬化症的家族史。（2）遗传问题。大约三分之一的结节性硬化症患者从父母那里继承了TSC1或TSC2基因的改变。如果父母一方有结节性硬化，则有高达50%的机会把这种疾病遗给孩子。4、诊断根据患者的症状和体征不同，结节性硬化患者可能在神经内科、心内科、眼科、皮肤科或肾内科就诊，并做以下检查以帮助诊断。（1）评估癫痫发作脑电图可以记录大脑的电活动情况，通过脑电图监测评估癫痫发作。（2）头颅、肺部、肾脏评估ü 核磁共振（MRI）：可用于评估颅内神经细胞非正常增生。ü CT：可用于评估颅内/肺部组织非癌性增生。ü 超声：多用于评估肾脏组织非癌性增生。（3）心脏评估ü 心脏彩超：使用声波产生心脏的图像。ü 心电图：记录心脏电活动。（4）眼部检查重点对视网膜进行检查。（5）发育与精神行为的评估由精神病学专科医生、心理医生评估患者发育、智力障碍程度及存在的行为问题。（6） 基因检测基因检测是精确诊断结节性硬化的重要检查，患者只需通过抽血即可完成。如果患儿在没有家族病史的情况下被诊断为结节性硬化，父母双方也可以考虑进行基因检测筛查结节性硬化。结节性硬化患者在生育年龄之前可以进行基因咨询。5、治疗虽然目前结节性硬化没有治愈的方法，但通过治疗仍可以控制特定的症状。例如：（1）药物治疗。雷帕霉素是治疗结节性硬化最重要的药物，可以用来治疗某些无法通过手术切除的脑部和肾脏肿瘤。抗癫痫药物可以用来控制癫痫发作。氨己烯酸及其他抗癫痫药也可用于治疗结节性硬化相关性癫痫的治疗。难治性癫痫患者还可以选择微创的神经调控疗法，例如迷走神经刺激术（VNS）或脑深部电刺激（DBS）。（2）手术。如果组织的异常增生影响到特定器官(如肾脏或心脏)的功能，可以通过手术切除这种生长。（3）其他治疗。早期干预帮助有发育迟缓和行为问题的儿童适应课堂和社会生活；与心理医生交谈帮助孩子接受并适应这种疾病。2019年01月31日
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林久銮副主任医师 清华大学玉泉医院 癫痫中心 结节性硬化是一种常染色体显性遗传疾病，表现为多个脏器或者组织结节样或者瘤样改变，累及脑部、皮肤、心、肝、肾、肺等。 结节性硬化虽然累及这么多脏器，但在一定程度内，可以不出现症状。有些患者如果没有出现癫痫发作，可以没有任何症状。有些孩子出现癫痫了，经过检查，发现是结节性硬化引起的，再去查父母或者兄弟姐妹，有可能发现父母或者兄弟姐妹也有结节性硬化，但是他们没有癫痫发作，所以长期都没有被发现。 一个癫痫病人，如果他的皮肤如有以下改变的话，那么就高度怀疑有结节性硬化。这就是我们所说的结节性硬化特殊的皮肤改变，这些明显的肉眼可见的皮肤改变对我们诊断结节性硬化帮助很大，给医生的诊断带来一个非常有价值的线索。 比较明显的就是口鼻三角区皮脂腺瘤，对称蝶形分布，呈淡红色或红褐色，为针尖至蚕豆大小的坚硬蜡样丘疹。这个改变，很多病人家属可能没当回事，大部份把这个当作皮脂腺瘤，其实是面部的一种血管纤维瘤。这是面部的显而易见的皮肤改变。有了这个线索后我们可以继续查看患者身上有没有白斑，或者叫色素脱失斑，大概有绿豆或者黄豆大小，前胸后背四肢出来都可以出现。 还有的患者有腰骶部鲨鱼皮斑、甲床下纤维瘤、皮肤咖啡牛奶斑和皮肤纤维瘤表现。 那么一个痫患者，出现这些皮肤改变的时候，我们就高度怀疑有结节性硬化。可以再做以下检查进一步验证确诊。 比如头部CT检查可以发现脑内有钙化，脑室旁的钙化或者皮质下的钙化；头颅MRI可以见到多个结节样的皮层发育异常；有些可以表现为肿瘤样的占位病变即室管膜衣下巨细胞星形细胞瘤。这些脑部的病变也就是患者出现癫痫的病因。到此我们就找到了患者癫痫的病因，同时基本上可以给出结节性硬化继发癫痫的诊断。 我们可以继续关注患者的心、肝、肾及肺部的病变，通过心脏及腹部的B超进一步明确是否有这些脏器的病变。结合病史、家族史及以上特征性的皮肤及多脏器病变的特点，就可以得出结节性硬化的诊断。如果有条件的话，进行一下基因检查，可以进一步明确患者结节性硬化基因突变的类型。 本文系林久銮医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。2017年05月08日5033
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黄颜副主任医师 北京协和医院 神经科 一、神经系统损害的病理基础： 大脑皮层和室管膜下结节见于90%患者。在胚胎发生时形成。结节中最常见的异常细胞是大的发育不良的神经元细胞，胶质细胞，异常的星形细胞。通常认为皮层结节是产生癫痫和智能障碍主要原因，手术切除结节，病人的癫痫发作可明显减少。在皮层中有更广泛的散在的异常的细胞，是MRI无法发现的。这种非结节性的异常也可能导致癫痫发作。室管膜下的结节通常是无症状的，其中5 ~ 15%可能会发展为巨细胞型星形细胞瘤，可能会导致进展性脑积水，甚至死亡。 二、临床表现：1. 癫痫见于60-90%的患者。癫痫通常在患者出生1年内开始出现。在婴儿期，癫痫发作常表现为部分性发作和成串的痉挛发作。出生3~4个月可出现单侧的强直或阵挛现象，在出现婴儿痉挛前常被忽略。可见强直性眼偏转、转头、肢体不对称受累。部分性发作可以先于婴儿痉挛、与痉挛同时出现或发展为婴儿痉挛。在TSC婴儿痉挛为局灶性起源经VEEG证实：局灶放电诱发的婴儿痉挛，PET发现局灶性皮层的代谢减低。部分皮层切除后可见癫痫发作终止。头CT可见钙化的皮层的结节。几乎所有婴儿痉挛的患者以后都会出现其他类型的癫痫发作。50% 以上为多种类型发作。EEG可见多灶异常伴双侧同步的棘慢波综合，类似于L-G综合征。 早期癫痫发作是智能减退的独立危险因素。一旦出现癫痫应该立即充分治疗，控制癫痫发作以阻止癫痫性脑病的进展和智能的减退。氨己烯酸（VGB） 是治疗TSC相关的婴儿痉挛的一线用药。VGB是GABA转氨酶的的抑制剂，有效率达95%。 然而，在婴儿痉挛经过一段时间的缓解后，在儿童期，仍会出现其他类型的癫痫发作。12%成人TSC患者会出现新发癫痫。单药治疗失败后需要联合用药。可选用具有多种作用机制的托吡酯。可以联合应用提高GABA能抑制作用的左乙拉西坦或丙戊酸钠和拉莫三嗪。应注意获益与药物副作用之间的平衡。治疗进展：最近研究发现雷帕霉素为mTOR抑制剂，临床研究表明口服雷帕霉素可以抑制与TSC相关的星形细胞瘤的进展。 TSC动物实验显示, mTOR 抑制剂能够阻止癫痫的进展，并能显著改善 认知功能。动物实验还显示雷帕霉素及其衍生物可能对改善皮肤损伤、淋巴管平滑肌增多症、肾血管脂肪瘤等多种TSC的临床症状有所帮助。目前正在通过临床前期和临床期实验来评估其对TSC的治疗效果。2. 智能障碍非常常见，大约30%的患者出现严重智障，剩下70%从轻中度智能障碍到智能正常。大约50%患者IQ＞80分。可能与颞叶结节有关。孤独症可见于25%的患者。注意力缺陷多动障碍（ADHD）见于50%患者。成人TSC患者中，55% ~ 59%患有焦虑和抑郁。3. 发育和学习障碍包括发育迟滞 (40-60%)，学习困难 (40-60%)，常见于患有婴儿痉挛和癫痫的患者。2012年11月18日6039
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王春南主任医师 沈阳市儿童医院 神经康复科 结节性硬化症是一种常染色体显性遗传疾病。患病率大约在1/9000-1/6000之间，男女比例约为1.44:1.与两个基因相关。一个基因定位在9号染色体上，另一个基因定位于16p13.3。典型表现为皮层结节、室管膜下小结节及髓鞘病变。 临床表现多种多样，其主要表现为：智力低下、惊厥、皮肤改变及不同部位的肿瘤。1.皮肤表现 典型皮肤改变包括色素脱失斑、面部血管纤维瘤、指趾甲纤维瘤及鲨鱼皮样斑。可见于躯干及四肢，分布不对称，面部很少见到。2.面部血管纤维瘤 由血管及结缔组织所组成，颜色呈红褐色或与皮肤四肢色泽一致，隆起于皮肤。指趾甲纤维瘤，在指趾甲周围或指甲下面，像一小块肉状的小结节，大约15%-20%病人有此表现。部分病人在两次躯干或背腰骶皮肤科见到板块状的错构瘤，称为鲨鱼皮样斑。3.眼部变化 50%病人在视网膜科发现肿瘤，视网膜错构瘤是本病重要的体征之一。4.神经系统症状 最常见的症状是癫痫、智力低下、有时偶可见到偏瘫或其他限局性神经症状异常。80%-90%患儿有癫痫，婴儿期常表现为婴儿痉挛症。2012年04月01日3801
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赖梅生副主任医师 南方医科大学南方医院 中医外科 Bourneville-Pringle病又称结节性硬化症，主要表现颜面部皮脂腺瘤、癫痫、智力不足及眼部视网膜等处的病变。亦可有颅骨钙化，或合并心、肾、骨等部位的肿瘤。为常染色体显性遗传病。 皮肤损害的特征性症状是口鼻三角区对称蝶性分布皮脂腺瘤，通常在2～5岁时发现，分布于双颊及下颌部前额、眼睑鼻部的对称散发淡红色或红褐色坚硬蜡状丘疹，按之可褪色，大小可由针尖至蚕豆大。随年龄增长丘疹逐渐增大，青春期后可融合成片，可发生在前额，很少累及上唇。85%的患者出生后就有3个以上1mm长树叶形色素脱失斑，沿躯干四肢分布。约20%的患者10岁后可见腰骶区灰褐色粗糙的鲨鱼皮斑，略高于皮肤，为结缔增生所致；也可见牛奶咖啡、甲床下纤维瘤和神经纤维瘤等。2012年01月15日3751
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胡忠春主任医师 齐齐哈尔医学院附属第三医院 泌尿外科 结节性硬化症(tuberoussclerosis)临床以面部皮脂腺瘤、癫痫发作及智能减退为临床特征。本病是常染色体显性遗传但散发病例亦不少见。基因定位于9q34或16p13.3为肿瘤抑制基因，分别命名为TSC1和TSC2；基因产物分别为Hamartin(错构瘤？)和tuberin(马铃薯球蛋白)均调节细胞生长. 结节性硬化症是一种常染色体显性遗传病,外显率可变。本病有阳性家族史者占20%-30%。病理改变：脑部的典型表现为室管膜下结节，常在侧脑室前角，显微镜下是一些过度增生的大的星形细胞，结节有钙化趋势，数目多少不等。脑皮质也可见到一些硬的结节，颜色灰白，脑回表面隆起，直径约1-2cm，数目多少不等，镜下结节为神经胶质，由一些巨大的多核星形细胞组成。这些结节可将正常脑皮层压薄。类似病变也可见于中央灰质，脑干或小脑部位。由于结节所在部位的不同，临床可表现各种神经系统症状。临床表现：1、皮肤表现 典型皮肤改变包括以素脱失斑，面部血管纤维瘤及鲨鱼皮样斑。不一定每个患儿都有这些改变。90%的病人在出生时即可见到皮肤色素脱失斑，白色，与周围皮肤界限清楚，呈椭圆形或其它形状。大小不等，长径从1cm到数厘米，可见于躯干及四肢，分布不对称，面部很少见到，头皮有时可见到，该处头发为白色。每个人的色素脱失斑数目多少不等，少时一块也没有，多时可达10余块。正常人有时也可见到1-2块，无诊断意义。有些病人还可见到成簇的、数止较多的、形头不规刚的、面积较小的似纸屑状的小块色素脱失斑。面部血管瘤为本病所特有的体征，以往称为皮脂腺瘤，实际并非皮脂腺，而是由血管及结缔组织所组成，颜色呈红褐色或与皮肤色泽一至，隆起于皮肤，呈丘疹状或融合成小班块状，表面光滑无渗出或分泌物。散在鼻的两旁及鼻唇沟的皮肤上。数目多时可延及下颌部位，有时额部也可见到。面部血管瘤出生时见不到，4-10岁后逐渐增多，此体片有诊断价值，约70-80%的病人可见到。指（趾）甲纤维瘤位于指（趾）甲周围和指甲下面，象一小块肉状的小结节。大约15%-20%病人有此表现。女多于男，但青春期前少见到，多发的指（趾）甲纤维瘤对本症有诊断价值。部分病人在躯干两侧或背部有较多鲨鱼皮样斑，微微隆起于皮肤，边界不规则，表面粗糙，青春期后的病人20%-30可见到此病变，有些在出生时取出可见到前额部皮肤有微微隆起的斑块，对诊断有帮助。2、眼部变化 眼底检查常可见到桑椹状星形细胞瘤或斑块状错构瘤各无色素区。视网膜的错构瘤是本病重要的体征之一。虽然大的视网膜病变可影响视力，但完全视力丧失者不多见。偶尔病人视力丧失是由于视而不见网膜剥离、玻璃体出血或巨大的病变所引起。3、神经系统症状 最常见的是癫痫、智力低下，有时偶可见到偏瘫或其他局限性神经异常症状。80%-90%的病人有癫痫，婴儿时期常表现为婴儿痉挛，较大儿可表现为复杂部分性发作或其他局限性发作，也可为全身强直-阵挛发作或Lemmox-Gastaut综合征。约605的病人有智力低下，程度轻重不等，智力低下常与癫痫同时存在，也有部他病人只有惊厥而无智力低下。神经系统结节数目多少不定，常位于侧脑室底室管膜下，X线平片可见有钙化影，但钙化需要时间，故婴儿不常见到，但CT早期即可发现密度增高，MRI可显示肿瘤与脑室的关系，结节的病理组织学属错构瘤，脑皮层也可见有结节，平均直径约1-2cm，数目多少不等，肿瘤可引起颅内压高、行为改变及难控制的惊厥。部分还可见脑皮层缺损区，可能与新皮层形成时神经元移行受阻有关，皮层缺如部位的深部可见岛状灰质异位症或髓鞘脱失区。4、其他系统 本症可累及除骨骼肌以外的身体其他部位。50%-80%的病人肾脏有血管肌脂瘤，此肿瘤组织学属良性，由平滑肌、脂肪组织及血管所构成，肾脏肿瘤在小儿不似成人多见。2/3的病人心脏有横纹肌瘤，这种心脏肿瘤所引起，肺部受累仅见于1%的结节性硬化症小儿，女多于男。诊断标准：1、确诊本病击破肯有下表所列的1条主要指标；或2条二级旨标；或1条二级指标加上2条三级指标。2、可能为本病具有下表所列的1条二级指标加上1条三级指标；或3条三级指标。3、怀疑为本症 1条二级指标或2条三级指标。主要指标：1、面部血管纤维2、多发性指（趾）甲纤维瘤3、脑皮层结节（组织学证实）4、室管膜下结节或巨细胞星形细胞瘤（组织学证实）5、多发性室管膜下钙化结节伸向脑室（放射学证实）6、多发的视网膜星形细胞瘤二级指标：1、心脏横纹肌瘤（组织学或放射学证实）2、其他视网膜错构瘤或无色性斑块3、脑部结节（放射学证实）4、非钙化性室管膜下结节（放射学证实）5、鲨鱼皮样斑6、前额斑块7、肺淋巴血管肌瘤病（组织学证实）8、肾血管肌脂瘤（组织学或放射学证实）9、结节性硬化症多囊肾（组织学证实）三级指标：1、色素脱失斑2、皮肤纸屑样色素脱失斑3、肾囊样变（放射学证实）4、乳牙或恒牙不规则的牙釉质破坏凹陷5、直肠息肉错构瘤（组织学证实）6、骨囊性变（放射学证实）7、肺淋巴血管肌瘤（放射学证实）8、脑白质“移行痕迹”或灰质异位（放射学证实）9、牙龈纤维瘤10、肾以外器官血管肌脂瘤（组织学证实）11、婴儿痉挛治疗：针对癫痫，可根据病人年龄及发作类型选用不同的抗癫痫药物，以局灶性怪作开始的癫痫可选用卡马西平。丙戊酸多用于全身性发作．ACTH只用于婴儿痉挛发作。由于脑病变为多发性，外科手术效果不佳，但如果肿瘤位于重要部位引起惊厥发作时，可行胼胝体离断术。2011年06月04日4141
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张超主治医师 新乡市中心医院 风湿免疫科 结节性硬化综合征概述：结节性硬化综合征即结节性硬化症(tuberous sclerosis) 又称Bourneville 综合征、Pringle 综合征、Bourneville-Pringle 母斑病、面部对称性血管扩张性纤维瘤母斑(naevus fibromatous angiectodes symmetricusfaciei)等，是神经皮肤综合征的一个型。临床以儿童期对称性面部丘疹、癫痫样发作、智能障碍、神经系和视网膜异常等为特征。结节性硬化综合征症状体征：本病征为一多系统受损的疾病，临床表现有以下几方面：1.皮肤症状 幼儿期以面部皮脂腺瘤为常见，少数出生时即出现，呈对称性蝶形分布于鼻翼两侧及面额、两颊、眼睑等处。外形似小球状，从针头大小至豌豆大小，橙红色的丘疹或小结节触之较硬，富有血管和脂质，压之退色。部分可见甲周纤维瘤、颗粒状斑、鲨皮斑或白斑、牛奶咖啡斑，分布于手臂、下肢及躯干。 2.神经系统症状 90%以上患儿有癫痫样发作或婴儿痉挛症发作，常为首发症状，常于婴儿期至3 岁内发生。60%～70%病例有智能障碍，理解力与记忆力减退，呈进行性加重，严重者成为痴呆。部分病例可因脑室内结节引起梗阻性脑积水，或颅内肿瘤、血管畸形而导致的颅内高压症及相应体征。 3.其他异常 视网膜灰色或黄白色斑状，视野出现盲点，视网膜晶体瘤，眼底有桑葚样肿物，有折光；肾囊肿和泌尿系畸形、肾脏混合肿瘤——错构瘤；心脏横纹肌瘤、胃肠系统良性肿瘤等。 结节性硬化综合征诊断检查：诊断：因皮脂腺瘤早期不常见到，故在婴儿有惊厥发作伴有皮肤白斑者应疑及本病。若小儿有惊厥、智力低下、皮脂腺瘤或伴有其他脏器改变的典型症状时，诊断容易。此时应行颅骨拍片、气脑造影、CT 检查、脑电图检查等。 根据Pampiglioneg 诊断标准，凡符合以下指标3 项及3 项以上者即可诊断。 1.癫痫(各型癫痫，包括婴儿痉挛症)。 2.进行性智能衰退。 3.面部对称性皮脂腺瘤。 4.皮肤低色素或无色素区改变。 5.有视网膜瘤、心脏横纹肌瘤、鲨皮斑、甲周纤维瘤等。 6.X 线征 脑室周围钙斑、室壁内小结节突出及脑萎缩等。 实验室检查：血、尿、便常规检查正常，脑脊液检查正常。 其他辅助检查：做B 超、造影、X 线、CT 等检查，可在眼、肾脏、心脏、肝脾、肺部及脑发现良性肿瘤，颅骨拍片可见有散在的、不规则的如棉花团样的钙化点。气脑造影可显示脑室轻度扩张或有凸出的结节。CT 检查可早期发现密度增高影。脑电图检查可见异常脑波，有弥漫性不规则棘慢波，或有时有局灶性改变。年龄愈大上述改变愈明显。 结节性硬化综合征治疗方案： 本病征尚无特殊治疗方法。有婴儿痉挛或癫痫发作者按婴儿痉挛症和抗癫痫治疗。有脑肿瘤和颅内高压时可行外科手术切除或分流术。 结节性硬化综合征预防及预后：预后：发病年龄愈小预后愈差。死亡原因多为脑部病变所致，心脏横纹肌瘤是重要死因之一。存活至成年者不多，因存活期不长，受胎能力低下，患病家系有自然消之趋向。预防：病因仍不清楚，参照先天性疾病的预防方法。预防措施应从孕前贯穿至产前： 婚前体检在预防出生缺陷中起到积极的作用，作用大小取决于检查项目和内容，主要包括血清学检查(如乙肝病毒、梅毒螺旋体、艾滋病病毒)、生殖系统检查(如筛查宫颈炎症)、普通体检(如血压、心电图)以及询问疾病家族史、个人既往病史等，做好遗传病咨询工作。 孕妇尽可能避免危害因素，包括远离烟雾、酒精、药物、辐射、农药、噪音、挥发性有害气体、有毒有害重金属等。在妊娠期产前保健的过程中需要进行系统的出生缺陷筛查，包括定期的超声检查、血清学筛查等，必要时还要进行染色体检查。 一旦出现异常结果，需要明确是否要终止妊娠；胎儿在宫内的安危；出生后是否存在后遗症，是否可治疗，预后如何等等。采取切实可行的诊治措施。所用产前诊断技术有：①羊水细胞培养及有关生化检查(羊膜穿刺时间以妊娠16～20 周为宜)；②孕妇血及羊水甲胎蛋白测定；③超声波显像(妊娠4 个月左右即可应用)；④X 线检查(妊娠5 个月后)，对诊断胎儿骨骼畸形有利；⑤绒毛细胞的性染色质测定(受孕40～70 天时)，预测胎儿性别，以帮助对X 连锁遗传病的诊断；⑥应用基因连锁分析；⑦胎儿镜检查。通过以上技术的应用，防止患有严重遗传病和先天性畸形胎儿的出生。2011年02月20日6251
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侯梅主任医师 青岛大学附属妇女儿童医院 康复科 结节性硬化症（Tuberous Sclerosis，TSC）1880年由Bourneville首先描述，1908年Vogt提出了“难治性癫痫、智力低下、皮脂腺瘤”三联征，并成为本病的临床标志。结节性硬化症属于常染色体显性遗传，有高度自然突变率。已经确定责任基因位点有2个：1个位于染色体9q34（也叫做TSC1），另一个位于16p13（TSC2）。TSC1基因和TSC2基因突变引起相应的蛋白产物Hamartin和tuberin不足，影响发育早期个体的细胞分化、增殖、迁移，引起结节性硬化患者的脑、肾、心脏、肺、其他器官错构瘤样损伤。但具有典型三联症者不到1/3。流行病学：结节性硬化症的发病率为1/ 6,000活产婴儿，患病率为1/10,000，男女发病相等，无种族差异。神经科并发症是最常见的死亡和致残原因。主要包括难治性癫痫、癫痫持续状态、室管膜下巨细胞性星形细胞瘤（subependymal giant cell astrocytoma，SEGA）伴发脑积水；第二位死亡和致残原因是肾脏并发症，包括扩大的血管肌脂肪瘤（angiomyolipomata，AML）引起的腹膜后出血、AML或多囊肾引起肾实质破坏导致末期肾病；不常见死亡和致残原因包括心律失常（突然不能解释的死亡，即：猝死）、充血性心衰、末期肺病。心脏受累最常见于婴儿，随着年龄增长可自然缓解，肺脏疾病主要见于30-40岁的妇女。TSC可以见于任何年龄。 婴幼儿通常因为癫痫、自闭症、心衰确诊；年长儿可因为肾衰、肺或皮肤表现就诊，而没有神经系统症状。不同的器官系统受累有不同的年龄高峰：心脏受累在宫内或新生儿期；横纹肌瘤可能随着时间而消退；癫痫、自闭症、发育延迟见于婴儿期到青春期；多囊性肾病见于婴幼儿；AMLs 见于儿童到成人的任何时期；淋巴管肌瘤病（Lymphangiomyomatosis，LAM）见于30-40岁。诊断：Dr. Manuel R. Gomez首先提出该病的综合性诊断标准，由美国国立结节性硬化症协会诊断标准委员会（the Diagnostic Criteria Committee of the National Tuberous Sclerosis Association）进行了修订：主要特征 ：1、面部血管纤维瘤或前额斑块2、非外伤性指甲或甲周纤维瘤3、低黑素斑(>3)4、鲨革斑 (结缔组织痣)5、多发性视网膜结节性错构瘤6、皮层结节：小脑皮层发育不良和脑白质迁移束一起出现，应计数为1个特征。7、室管膜下结节8、室管膜下巨细胞性星形细胞瘤9、心脏横纹肌瘤，单发或多发10、LAM：LAM和肾脏AMLs都存在时，其他特征也应存在。60%的女性散发性LAM （非结节性硬化症）可以有肾脏或其他AMLs11、肾脏AML：LAM和肾脏AMLs 都存在时，其他特征也应存在。次要特征：1、牙釉质多发性随意分布的小凹2、错构性息肉痣：组织学证实3、骨囊肿：放射科证实4、脑白质辐射状迁移线：放射科证实（超过3处应视为主要特征）5、齿龈纤维瘤6、非肾脏的错构瘤：组织学证实7、视网膜色素缺失斑8、“五彩纸屑（Confetti）”样皮肤损害9、多发性肾囊肿诊断标准：1、确诊TSC ：任何2个主要特征；1个主要特征+2个次要特征2、很可能是TSC：1个主要特征+1个次要特征3、可能是TSC：1个主要特征；2个或2个以上次要特征。根据临床多数病例可以确诊，分子遗传学测试对于不确定或有疑问的患者，以及产前诊断和家族筛查有用。遗传测试只能确认出75-80%的突变，阴性不能除外诊断。临床表现：不同年龄、不同患者受累器官不同，临床差异较大，神经科和皮肤科异常最常见，见于90-95%的患者。神经科：异常的神经科表现由于结节的部位、大小、生长以及出现室管膜下结节（subependymal nodules，SENs）以及 SEGAs所引起。结节最常见于大脑，没有明显的脑叶优势，也可以出现在小脑上且只有通过显微镜才能看到。很少情况，可见于脑干和脊髓。不同患者之间结节的数量、大小、部位差别很大。根据结节的部位，神经科异常可能包括认知障碍（全面性延迟或特异性部位-相关性缺陷如语言延迟）、颅神经、局灶性运动/感觉/反射异常、小脑功能障碍、步态异常。SENs 可见于侧脑室壁，可以是孤立的或几乎融合成片的坚硬的圆形增生组织。SENs可以沿着脑室壁任意分布，但最常见临近Monro氏孔。大约5-10 %的患者通常良性的SENs可能退变为SEGAs。SEGAs可以生长（通常以非常惰性的方式），引起脑室内梗阻和脑积水。皮肤：了解最多的皮肤表现是皮脂腺瘤，通常在儿童晚期或青少年早期才出现，这种损伤是一种血管纤维瘤（表皮错构瘤），而非皮脂增多或痤疮。首先出现扁平的淡红色斑点状损伤，以后变为越来越明显的红斑和丘疹样结节，有时表面易碎出血，典型的面部血管纤维瘤首先见于儿童期，在青春期和青少年期加重，影响美容。其他皮肤损害可以出生时就出现，也可以晚期才出现，包括低黑素斑(即：叶状灰白斑)、甲周或齿龈纤维瘤以及皮下组织增厚而坚硬的区域，通常在下背部（鲨革斑）或前额和面（纤维斑块）。低黑素斑通常为圆形或卵圆形，几毫米到5厘米不等，有时呈不规则网格状，就像在皮肤表面撒上了白色纸屑（五彩纸屑样色素脱失斑）。头皮受累时可导致白发区。低黑素斑属于非特异性表现，可见于正常人。纤维瘤可以发生于其它部位，出现于腰部时叫做鲨革斑（shagreen patch），皮肤表面可呈橘皮样外观，有时发痒或感觉迟钝，鲨革斑限于皮下组织，可以伴有闭合不全、骨损伤、或对神经组织产生占位效应。心脏：心脏受累最常见于出生或婴儿早期，50-60%的TSC患者有心脏受累，最常见为横纹肌瘤，相反，50-85%的孤立性心脏横纹肌瘤的患者最终被确诊为TSC。横纹肌瘤为良性肿瘤，可以是局灶的或弥漫性浸润的，产生流出道梗阻或干扰瓣膜功能。弥漫性横纹肌瘤可以还可引起收缩功能下降低和心肌病。这样的病例可能需要外科和心内科治疗。宫内出现的横纹肌瘤（通常22- 26周）可能引起非-免疫性胎儿水肿和死亡。大多数病例则无临床症状。典型患者心脏受累可以在生后数年内自发缓解，但心肌的组织学检查仍然异常，超声心动图很难检出，可能累及心脏传导系统，出现预激综合征或其他类型的心律失常。眼科：至少50%的患者眼科异常，个别报道高达80%。主要是视网膜星形细胞瘤，随着时间延长逐渐钙化。眼底镜下表现为圆形结节状或分叶区，钙化后颜色发白， 无痛性的，很少产生症状，不需要干预。视力通常不受影响，除非视网膜小凹受累。视网膜、虹膜、甚至睫毛可有低色素区域，类似于皮肤错构瘤。肺脏：症状性肺脏受累几乎总是见于30或30岁以上的成年女性，近年来的回顾性研究发现，囊性肺部异常见于40%的TSC妇女，具有大的AMLs (直径>4-6 cm)者是高危因素。3种类型的肺病变：多灶性微小结节样肺细胞增生(MMPH)、肺囊肿、LAM。 MMPH包括增生的II型肺泡细胞，胸部CT呈结节样高密度，男女发病相等，没有临床症状；肺囊肿单发或多发，单发者临床呈静息状态或破裂，导致气胸，产生急性呼吸困难和咯血，多发囊肿可引起呼吸功能不全、或肺动脉高压、肺心病（常见于LAM的病例）；LAM更为隐匿：间质性肺泡纤维化伴有进行性限制性肺病。肾脏：4种类型损伤：常染色体显性遗传多囊性肾病、孤立性肾囊肿、AMLs、肾细胞癌。多囊肾病见于2-3%的TSC患者，通常早期表现为高血压、血尿、或肾衰，与TSC2 基因和PKD1 基因临近有关，需要肾移植；肾囊肿见于20%的男性和10%的女性TSC患者，通常无症状。单发肾囊肿通常伴有AMLs，二者结合提示TSC；AMLs见于80%的TSC患者，也可见于非TSC ，由异常的平滑肌、脂肪、血管组成，大小不等，分布于肾脏表面；直径超过4-6厘米者往往引起协腹痛等症状。动脉瘤破裂可引起腹膜后出血，破坏邻近的正常肾实质或产生腹胀和梗阻。研究报道，随着时间延长，75%的AMLs会逐渐增大，但何时需要干预仍有争议。直径超过6-8厘米的AMLs很有可能进展引起出血。肾细胞癌更多见于TSC患者，大约见于5/403的TSC患者。牙齿：牙釉质点蚀见于TSC患者的恒牙，尤其是多发时（>14个）。30%的患儿初级牙（脱落牙）；很少产生症状；少量（少于6个）者可以见于10%的健康人。牙龈纤维瘤见于70%的成年TSC患者，50%的混合牙儿童（初级牙和恒牙），3%的只有初级牙的儿童。孤立的牙龈纤维瘤也见于非TSC患者，然而当伴有10个以上牙齿小凹时则高度提示TSC 。其他器官系统：胃、肠、结肠错构瘤和息肉。就诊和治疗：癫痫和其他神经科问题是结节性硬化症的主要致残原因，推荐儿科和/或成人神经科就诊。遗传学评价对于家族成员的筛查和提供遗传咨询有用。产前诊断一般不可能，除非已经知道父母的TSC基因型或胎儿超声已经发现特征性改变如：心脏横纹肌瘤。儿科神经专业医生应评价认知功能、教育需求、行为问题的非药物管理建议。确诊时以及入学时均应进行神经心理学评价；儿科精神病学医生可以提供行为问题药物管理方面的建议；神经外科医生帮助放置迷走神经刺激器，评价是否胼胝体切断或局灶切除手术；肾脏专家和呼吸科专家处理相应的其他专业伴发症。Rapamycin （Rapamune或sirolimus）以及其衍生物RAD001和CCI-779 作为免疫抑制剂，适用于结节性硬化症的肿瘤治疗，仍在临床试验中。其他治疗主要是对症。癫痫治疗是长期治疗的主要内容，应根据癫痫发作类型、癫痫综合征类型、其他系统受累情况、药物不良反应、患者年龄等选择抗癫痫药物。内科治疗：结节性硬化症伴发婴儿痉挛：首选Vigabatrin（氨己烯酸，喜宝宁），也可以使用丙戊酸、妥泰、拉莫三嗪、促肾上腺皮质激素（ACTH）或类固醇（强的松）治疗；苯二氮桌类和苯比妥类镇静作用强，而且可能加重潜在的认知和行为问题，不主张长期使用。；卡马西平、奥卡西平、苯妥英等可以加重婴儿痉挛或其他类型发作，因此婴幼儿尽量避免使用。外科治疗：包括局灶皮层切除、胼胝体切断、迷走神经刺激。局灶皮层结节切除对于大多数TSC患者属于姑息性而非治愈性手术，越来越多TSC外科治疗经验显示，选择好的病例，外科手术还是相当有益；胼胝体切断可以有效减少失张力和强直发作（即：跌到），但对其他发作效差。少数患者胼胝体切断术后达到无发作；迷走神经刺激（Vagus nerve stimulation，VNS）治疗可以明显减少TSC患者简单部分和复杂部分性发作；SEGAs产生脑积水或明显占位效应时应手术切除，但可能复发。生酮饮食：生酮饮食包括2:1、3:1、4:1或更高脂肪（生酮食物）/蛋白和碳水化合物（抗生酮食物）比例，一般来说，这种饮食对癫痫患者的好处包括减少发作、减少困倦、改善行为、减少AEDs联合。适合于Lennox-Gastaut syndrome，尤其对于失张力、肌阵挛、不典型失神效佳，其他发作类型（强直-阵挛、继发全面性强直-阵挛）也有效。对于无发作的患者何时停止生酮饮食还不清楚。潜在的严重不良反应包括：脱水、代谢性酸中毒、肾结石、心脏异常、异常的脂肪分配。预后：TSC的预后并非总是很差。结节数目多、癫痫发病早且控制困难、婴儿痉挛是加重认知损害和行为异常、预后不良的因素；心脏损害可以自然缓解，肺和肾损害对预后的影响取决于程度和严重性。2009年08月17日25983
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