继发性肺动脉高压

先天性心脏病已经成为我国首位出生缺陷疾病。毫无疑问，外科是先天性心脏病首选的治疗方案。最近十年内，我国先心病外科水平有了长足的进步，一些高难度的手术得到普及并在此基础上有所创新，而一些常见先天性心脏病治疗的成功率已经达到西方发达国家的水平。不容忽视的是先心病合并肺动脉高压仍然是我国先心病外科面临的巨大挑战。 对于合并器质性肺高压(即艾森曼格综合症)患儿禁忌施行心脏畸形治疗，已经成为共识。随着先心病外科的普及以及国家医保制度的完善，现在此类患者的比例已经日趋减少。而随着近年来针对肺动脉高压靶向治疗药物的应用，更使一些处于边缘状态的重度肺动脉患者获得了手术机会。先心病术后肺动脉高压仍是目前我国先心病外科一个需警惕的盲区。 术后早期住院期间PAH由于在严密的监控下，通过呼吸机管理，一氧化氮吸入等处理，其PAH危象往往能得到控制。二师兄更多关注是患者出院后的持续性PAH，而且此类患者比例并不低。我国室间隔缺损合并重度PAH患者的术后随访中，其术后10年生存率为90%，术后18年的预期生存率仅为62%～67%。所有这些合并重度PAH患者术后几乎均未接受控制肺动脉高压的治疗，其中仅3%患者接受了降低PAH的药物治疗，仅6%患者接受了抗凝治疗。可见术后PAH存在很大的潜在危害性，因为其往往为家属和医师所忽视。 造成术后长期持续性肺动脉高压的主要原因包括二点，其一是术前多肺血患者大量左向右分流造成肺血管床阻力增高，如前述的合并重度肺动脉的室间隔缺损。虽然术后心内分流被阻断，但PAH导致的肺血管床的恶性重构需要较长的一段时间去恢复，甚至个别患者血管病变无法逆转。其二就是术前少肺血的紫绀先心病患者。由于长期缺乏正常的肺血流的灌注，其肺血管床往往发育不良。如肺动脉闭锁患者虽然两侧固有肺动脉的发育可以够根治术的标准，但肺内出现叶段的动脉缺失，所以根治术后发育欠佳的肺血管床难以容纳突然增加的肺血流，从而PAH持续偏高，导致右室压力很高甚至需被迫将室间隔缺损的补片拆除或开窗。 先天性心脏病术后肺动脉高压是一个值得警惕的盲区，需要我们从整体上对其进行综合处理。首先要树立PAH的“Treat-Repair-Treat”的概念，即不仅仅要在术前积极降压，而且术后也要密切随访，要和患者家属充分沟通，积极药物治疗。其次，要制订个体化的手术方案，不强求完美，而是通过肺动脉环缩术、室间隔缺损补片开窗等手段，来使患者术后的肺血流达到理想的平衡，从而提高远期存活率。 所以，有时候我会让一些孩子吃药多吃久一些，3～6个月的时间，强心利尿补钾+西地那非+波生坦治疗。就是担心一些孩子术后没有规律性服药，出现这种情况。见过几个成人，重度肺动脉高压，室缺做完，早期认为做完手术就没事，但是没多久复查就是重度肺动脉高压。照片中的大孩子就是室缺肺动脉高压术后。长期服用强心利尿+波生坦治疗。去年，孩子青春期，可能某些原因，自己停药，很快就感觉不舒服。孩子爸爸马上带他来医院让我看看。追问病史，孩子自己把药停了。我叮嘱孩子和孩子爸爸，回去一定把药吃上。吃上以后，没多久就好了很多。 生活方式的改变也可以帮助改善状况。可考虑以下这些建议: 充分休息。休息可以减少由肺动脉高压引起的疲劳。 尽可能保持适当的活动。对于一些患有肺动脉高压的人来说，即使是最温和的运动形式也可能太过劳累。对另一些人来说，适度的运动如散步可能是有益的——尤其是在有氧治疗期间。但要依据专业医生的建议。 在大多数情况下，建议患有肺动脉高压的人不要举重物。专业医生可以帮助病人设计适当的锻炼计划。 戒烟。对于吸烟的人而言，最重要的事情就是戒烟，同时还要避免二手烟。 避免怀孕和避孕药。避孕药会增加血栓的风险。肺动脉高压会给妈妈和宝宝带来严重的并发症。 不要去高海拔地区旅行或居住。高海拔会加重肺动脉高压的症状。 避免出现血压过低的情况。这些包括坐在热水浴缸或桑拿浴或长时间洗热水澡或淋浴。这些会降低血压，导致昏厥甚至死亡。也要避免那些导致长时间紧张的活动，比如举起重物。 健康饮食，控制体重。以健康饮食为目标，包括全谷类、水果和蔬菜、瘦肉和低脂奶制品。避免饱和脂肪、反式脂肪和胆固醇。必要时要限制饮食中的盐含量。保持健康的体重。

很多的结缔组织病如系统性硬化症、系统性红斑狼疮等均可合并肺动脉高压，其正确积极的治疗直接影响患者的预后。(一)一般治疗当前对肺动脉高压的治疗措施不够理想，有些药物价格昂贵，多数患者无法承担，故一般治疗不应忽视。肺动脉高压患者在日常生活中应尽量避免体力负荷过重、过热水温沐浴、口服避孕药、怀孕及停留于海拔800m以上的环境等。1、抗凝剂：一组回顾性分析显示，长期服用抗凝剂可提高生存率。目前多数学者主张对肺动脉高压患者长期使用华法林治疗，维持INR在2～3之间。2、长期氧疗：缺氧可加重肺微血管痉挛，氧疗可能对患者有益，但迄今尚无对照试验证实氧疗可提高肺动脉高压患者生存率。目前主张对严重缺氧者(PaO2<55mmhg)行持续氧疗，每日吸氧时间应>15小时。3、利尿剂：对出现右心衰竭患者可使用利尿剂治疗，速尿单用或与螺内酯合用。应避免过度利尿，以免过度降低右室前负荷，导致心排量减少。4、洋地黄制剂：短期静注可增加心排血量，长期使用疗效尚不肯定。每日服用0.125～0.25mg地高辛对出现右心衰竭者可能有益，但因患者有低氧血症，应警惕洋地黄中毒。(二)糖皮质激素糖皮质激素应用于狼疮合并肺动脉高压患者，可抑制肺血管炎，减轻肺血管阻力，从而降低肺动脉压，有激素冲击治疗的报道，但也有相反的报道。(三)免疫抑制剂免疫抑制剂治疗继发于结缔组织病的肺动脉高压的发病机制不明，有人发现在结缔组织病伴有肺动脉高压患者肺血管壁内有抗核抗体、类风湿因子、补体片段的沉积，因此提出免疫功能异常可以促进肺动脉病的进展。但目前关于免疫抑制剂治疗结缔组织病并发的肺动脉高压的文章多为个案报道，尚无推荐的治疗方案。从现有报道看，环磷酰胺、甲氨蝶呤等细胞毒性药物与皮质激素联合应用疗效较好。(四)血管扩张剂肺血管痉挛是肺动脉高压发病机制中重要的一个组成部分，扩血管治疗的目的是降低肺动脉压，增加心输出量。从理论上讲，血管扩张剂应该对肺动脉高压患者有益，事实上仅有10％～15％的肺动脉高压患者通过血管扩张剂治疗可能受益。在使用钙拮抗剂治疗肺动脉高压患者之前，须先通过右心导管进行急性血管扩张剂试验。药物试验(腺苷50-200ng/kg/min静脉点滴，依前列醇2-24ng/kg/min静脉点滴，一氧化氮10-80ppm吸入)显示肺血管阻力、肺动脉压比基础值分别降低30％和20％以上者长期服用钙拮抗剂方能有效。当前临床对肺动脉高压患者盲目使用钙拮抗剂治疗有害无益，不值得推荐。急性血管扩张剂试验目前常用的药物为吸入一氧化氮。凡吸入一氧化氮有效者长期服用钙拮抗剂也有效，反之亦然。既往有人用口服钙拮抗剂作急性血管扩张剂试验，因副作用严重，现己废弃不用。1、长期口服钙拮抗剂：一氧化氮吸入有效者可长期口服钙拮抗剂(其他血管扩张剂无效)，常用的药物为硝苯地平和地尔硫卓。长期口服钙拮抗剂不仅能改善症状和血流动力学，且可能提高生存率。选用硝苯地平（心痛定）还是地尔硫卓（硫氮卓酮），可根据患者基础心率而定，心率<80次>80次/分应选用地尔硫卓。对肺动脉高压钙拮抗剂的剂量远大于其他疾病，硝苯地平剂量为90～180mg/d(可用至240mg/d)，地尔硫卓的剂量为360～720mg/d (可用至900 mg/d)。大剂量钙拮抗剂副作用一般不严重，常见的为低血压和水肿2、依前列醇(epoproste一氧化氮l)：为人工合成的前列环素(PGI2)。临床试验证实对心功能Ⅲ～IV级(NYHA)的肺动脉高压患者持续静滴依前列醇不仅能改善运动耐量和血流动力学指标，且能提高生存率。急性药物试验对本品无效者长期应用仍可有效，本品半衰期只有3min，故需采用持续静脉泵入。本品价格极为昂贵，掘估计每年药费约需10万美元。3、一氧化氮:具有血管舒张功能，Rolla和Kharito一氧化氮v研究发现，伴肺动脉高压的系统性硬化症患者呼出气一氧化氮浓度低于无肺动脉高压者，呼出气一氧化氮浓度与肺动脉压之间呈负相关关系。吸入一氧化氮气体后,系统性硬化症伴肺动脉高压患者的肺循环阻力可下降34％，肺动脉平均压下降17％。但目前尚缺乏长期应用一氧化氮治疗结缔组织病相关肺动脉高压的研究报告。也有口服一氧化氮合成的前体药左旋精氨酸治疗肺动脉高压取得一定疗效的报道，但需要进一步验证这一治疗的安全性。4、内皮素(ET)受体拮抗剂：一些结缔组织病患者血清中内皮素水平升高，尤其在狼疮患者，肺动脉高压与内皮素的升高有关。内皮素1在肺动脉高压中血管收缩和血管壁重建中起重要作用。一组多中心随机双盲安慰剂对照试验表明，内皮素受体拮抗剂波生坦(Bosentan)可降低原发性及继发于结缔组织病的肺动脉高压患者的肺血管阻力和肺动脉压，明显增加活动耐力。5、腺苷：对体循环、心率、心输出量无明显影响，使肺血管阻力及平均肺动脉压明显下降。药物：腺苷。作用机制：直接抗交感神经和作用于血管内皮细胞和平滑肌细胞的腺苷A2受体而产生扩血管效应。6、血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)：治疗以肺血管收缩为主要原因的肺动脉高压治疗有效。作用机制：抑制肾素一血管紧张素。醛固酮系统，降低血压，增加心输出量。抑制交感神经递质释放，减少血管紧张素II的产生。诱生前列环素与一氧化氮，产生血管保护作用并舒张血管，同时对血管内皮细胞具有保护作用。常用药物：卡托普利和依那普利等。7．长效磷酸二酯酶-5抑制剂Sidenafil (西地那非，Viagra)：通过增加环-鸟嘌呤单核苷酸而使肺血管舒张。持续性肺动脉高压应用本药与一氧化氮有协同作用，延长作用时间，不会引起肺血管收缩反弹。慢性血栓性肺动脉高压患者应用本药联合前列环素有协同作用，引起血管扩张。本文系张振春医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。

肺动脉高压是肺高血压病临床诊断分类中的第一大类，包括特发性肺动脉高压、家族性肺动脉高压、相关因素所致肺动脉高压、新生儿持续性肺动脉高压、肺静脉闭塞病和肺毛细管瘤共5个亚类。本文将介绍肺动脉高压的联合治疗方法。 仁济医院心外科专家介绍，肺动脉高压(PH)是肺血管和肺实质发生病变的主要表现，是由于肺大小动脉、肺微血管和肺静脉受损引起的临床常见病症。婴儿先天性心脏病经常并发肺动脉高压，在治疗先天性心脏病的统计资料中，可发现合并肺动脉高压的婴儿先天性心脏病相对于无肺动脉高压患儿手术后并发症多(肺动脉高压危象、呼吸机撤离 困难是诸多并发症中较严重的，是其术后死亡的重要原因)，监护难度大，病死率高。 一、肺动脉高压的药物治疗方法 近年来针对以上的肺动脉高压多种发病机制及其不同环节已开发出或正在研制某些针对性的靶向治疗药物，与原有的传统治疗药物联合应用，极大丰富了肺动脉高压药物治疗手段。肺动脉高压的联合治疗方法为肺动脉高压患者提供新的恢复健康的机会。 仁济医院心外科专家指出，肺动脉高压的形成是一个多因素的病理生理过程，采用不同作用机制的药物联合应用进行干预治疗，可能是一种颇有吸引力的选择。联合用药时可选择两种作用机制不同的药物同时应用或序贯应用，联合用药后需要重新评价其有效性和不良反应。 1.基线治疗靶点 (l)改变生活方式 肺动脉高压患者常有不同程度的精神紧张和心理抑郁，医师应重视这一治疗靶点，积极开展患者教育，告知患者不要长期卧床，鼓励适当活动。避免过重体力活动或去高原旅行(海拔高于1500m)，乘飞机需补充氧气，限钠饮食(＜2400mg/日)，提高机体免疫力，尽量预防流感和肺炎链球菌肺炎，避免服用食欲抑制剂，收缩鼻窦药。注意某些药物与治疗肺动脉高压药物的相互作用，如优降糖或环抱菌素与波生坦，硝酸盐类与西地那非。避免妊娠、分娩和强体力劳动，雌激素避孕药可能会增加静脉血栓栓塞症的风险。肺动脉高压患者选择性外科手术应权衡风险／利益比。 (2)传统治疗 根据患者心功能情况适当应用利尿剂，减轻右心衰竭。应用过程中应密切观察电解质与肾功能变化。艾森曼格综合征患者应用利尿剂更需谨慎。 低氧是导致肺血管收缩的主要因素之一。持续低流量吸氧能够改善缺氧和降低肺动脉压力，慢性低氧血症患者(Pa02＜60mmHg)应长程氧疗，使动脉血氧饱和度达90%以上。 地高辛可改善肺动脉高压患者的右室功能不全，并能增加静息时右心排血量约10%，继而缓解左心室受挤压的情况，可应用于心脏扩大、心输出量低的患者。尤其是并发心房颤动的患者。 特发性肺动脉高压患者给予华法林治疗后可延长生存时间，主要原因是患者肺血管床可原位血栓形成，加重肺血管病变。因此建议肺动脉高压病人常规服用华发林并使INR维持在1.5-2.0之间。相关因素导致的肺动脉高压是否应用抗凝药意见尚不一致，结缔组织病或门脉高压患者虽可增加胃肠道出血，但一般还是建议在无禁忌的情况下适当给予抗凝治疗。应注意与一些药物的相互作用。 2.钙通道阻滞剂 约10%的特发性肺动脉高压患者的急性肺血管扩张试验为长期阳性，因而对钙通道阻滞剂敏感。对钙通道阻滞剂长期敏感患者的生活质量和生存率显著优于不敏感的患者，其10年生存率几乎为100%，而短期敏感的生存率则会明显下降。所以需要强调，急性肺血管扩张试验阴性患者应用钙通道拮抗剂基本没有益处，还可能导致恶化，因此禁忌在缺乏血管药物试验基础上使用钙通道拮抗剂。用药过程中须密切观察钙通道阻滞剂的安全性和有效性，根据病情调整剂量。用药原则为基础心率快的患者考虑地尔硫卓类药物，基础心率慢(＜60bpm)的患者考虑二氢吡啶类药物不良反应： ①通气／灌注失调加重，增加肺内分流，动脉血氧分压下降； ②矛盾性肺动脉压升高； ③诱发心力衰竭或肺水肿； ④猝死。 因此，重症肺动脉高压患者使用钙通道阻滞剂时应住院观察，通常从小剂量开始，并需密切观察用药反应，特别是用药早期和增加剂量时。 3.新型靶向药物 (1)内皮素受体拮抗剂 内皮素-1(Endothelin-1，ET-1)是有效的内源性血管收缩剂和平滑肌细胞促分裂素，可以使肺血管收缩和过渡增生引起肺动脉高压。ET-1的作用由ETA和ETB受体介导。 波生坦(Bosentan)是一种非选择性的内皮素受体拮抗剂，可竞争性地抑制ET-1与ET-A受体和ET-B受体的结合，从而阻断ET-1的作 用。波生坦可明显改善6min步行距离和血流动力学，并延长生存时间。适用于WHO功能分级II_IV级特发性肺动脉高压、先天性心脏病相关性肺动脉高压 和结缔组织病相关性肺动脉高压患者的治疗。 由于波生坦有潜在肝损害的不良反应，因此建议治疗期间至少每月监测1次肝功能。如转氨酶增高小于等于正常值高限3倍，可以继续用药观察；3-5倍之 间，可以减半剂量继续使用或暂停用药，每2周监测1次肝功能，待转氨酶恢复正常后再次使用；5-8倍之间，暂停用药，每2周监测一次肝功能，待转氨酶恢复 正常后可考虑再次用药，达8倍以上时，需要停止使用，不再考虑重新用药。 目前在欧洲和美国已经上市选择性ETA受体拮抗剂，西他生坦和安贝生坦，初步临床研究显示对肺动脉高压患者安全有效，长期疗效有对于进一步研究。 (2)前列环素及结构类似物 最早上市的肺动脉高压治疗药物是FLOLAN，就是内源性前列环素(epoprostenol)，至今为止仍然是心功能IV级患者首选治疗方法，但是我国目前没有上市。另外，此药价格昂贵，使用复杂，不良反应较多。 吸入伊洛前列素(llalprost)与内源性前列环素结构类似，化学性质稳定，半衰期较短。多项临床试验包括AIR研究证实，伊洛前列素可以安全 有效的治疗中重度肺动脉高压，短期内应用可改善6min步行距离，血流动力学参数和生存时间。2004年被美国FDA批准用于治疗WHO功能分级III- IV级的肺动脉高压患者。该药于2006年3月在我国上市。由于肺泡内小动脉与终末细支气管和肺泡解剖关系毗邻，伊洛前列素吸入后首先沉积在肺泡表面，使紧邻肺泡的小肺动脉、微动脉平滑肌和毛细血管前括约肌优先扩张，避免首过效应的影响而最大程度发挥药物的治疗作用。 伊洛前列素每次吸入的剂量应因人而异，具体需要急性肺血管扩张试验来评价。长期应用该药，可降低肺动脉压力和肺血管阻力，提高运动耐量，改善生活质量。儿童患者依从性差，一般不使用此类药物。吸入伊洛前列素的常见不良反应有咳嗽、头痛、充血，个别可引起发热。另外在国外已经被批准上市前列环素类药物还有曲前列环素、贝前列环素等。特别是曲前列环素，长期疗效比较获得国外医生的认可。 (3)磷酸二酯酶抑制剂 肺动脉高压患者肺动脉内皮受损，NO合成下降，补充NO是一理想靶向治疗方法，但是剂量控制很难操作，特别在国内暂时无法实现。NO可直接激活可溶性鸟苷酸环化酶(cGMP)，而cGMP可激活cGMP激酶，使钾离子通道开放，抑制钙离子内流，使细胞内钙浓度降低，松弛肺血管平滑肌。因此NO舒张血管效应依赖于能够增加并维持血管平滑肌细胞中cGMP的含量。而cGMP降解主要依赖磷酸二酯酶5(PDE5)，PDE-5抑制 剂可在这一环节阻止cGMP降解，增加cGMP的细胞内浓度，发挥其扩血管作用。同时PDE-5在肺血管平滑肌中高表达是应用选择性PDE5抑制剂治疗肺 动脉高压的的分子基础。 目前已经上市的PDE5抑制剂有西地那非(Sildenafi1)和伐地那非等药物，其中西地那非在国外已经增加肺动脉高压的适应症，是一强力、高选择性的PDE-5抑制剂，能改善肺动脉高压患者的运动耐量、功能分级及血流动力学。西地那非的不良反应有头痛、脸红、消化不良及鼻出血。 新型PDE-5抑制剂伐地那非在国内的临床试验中也表现出较好疗效。伐地那非抑制PDE5的作用是西地那非的20倍；而且价格较西地那非更为低廉， 但国际上对其研究较少，仅有小规模研究提示其可能对肺动脉高压患者有益；国内正在进行相关临床研究，初步结果显示安全有效。长期结果有待于进一步研究。 (4)联合治疗 仁济医院心外科专家提出，根据已阐明的肺动脉高压发病机制，联合应用针对不同治疗靶点的药物，将成为肺动脉高压更为有效的治疗选择。一些药物如PDE抑制剂可以提高和延长其 它药物如前列环素的作用。联合治疗的目的在于充分发挥各种药物的作用，最大程度降低不良反应的发生。目前的联合用药方案往往从伊洛前列素、西地那非及波生坦中任意选择两种或三种联合，目前多数专家推荐PDE-5抑制剂和波生坦的联合，用于患者长期治疗。对于急性右心衰竭和严重心力衰竭的患者，可以考虑短期联合伊洛前列素和PDE-5抑制剂，但是注意，这个方案不适合长期应用。