继发性肝癌

结直肠癌伴肝转移比例腹腔镜肝切除体位直肠癌肝转移灶切除标本腹腔镜下肝转移灶切除术腹腔镜直肠癌根治术近日我们团队进行了一例低位直肠癌伴肝VII段转移灶，腹腔镜肝切除（术中超声定位）+腹腔镜低位直肠癌根治术（游离结肠脾曲）的患者，术中一期切除吻合，无预防性回肠造瘘，术后10天患者恢复顺利出院。术后综合治疗，希望改善预后！

“医生，我得了结肠癌就算了，现在又跟我说肝脏转移了，我是不是没得几天了哟？”“我啷个肠子遭了肝又遭嘛？是不是我平时海椒吃多了嘛？”“完都完了，网上科普跟我说我已经晚期了，怕是手术都做不成了哟？”面对结肠癌肝转移的患者，我们常常都会听到这样的疑问。那么结肠癌肝转移究竟是怎么回事，是否真的如大家说的这么严重呢？结直肠癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，肠癌最多见的就是肝脏转移，约50%的患者会出现肝脏转移。传统的观点认为合并肝转移的结直肠癌即为晚期，不适合手术；近年的研究表明，该类病人保守治疗效果较差，但手术切除仍可取得较好的疗效，部分患者甚至可以存活5年以上。（看嘛，喊你不要拿到半截就开跑）结肠癌肝转移该怎样来区分呢？国际上将结直肠癌确诊的同时发现的或在结直肠癌原发灶根治性切除术后6个月内发生的肝转移定义为同时性肝转移（synchronousmetastases）；结直肠癌根治术后6个月后发生的肝转移，称为异时肝转移（metachronousmetastases）。结肠癌肝转移其前身是结肠癌，而结肠癌是人体结肠粘膜上皮的恶性肿瘤。下面来说说其真正的发病原因：（敲黑板！划重点！）结肠癌发病的首要原因是年龄，大量的研究证明，结肠癌的发生发展是遗传、环境和生活方式等多方面因素共同作用的结果。（不是简简单单的说海椒吃多了就会得！）第一类：遗传、疾病等医学相关1.结直肠癌家族史：现在我们已知的有上百种癌症，其中仅有约10%的癌症是与特定的遗传性基因突变密切相关，被称为“遗传性肿瘤”。结直肠癌也是在这一行列当中，据统计约1/3的患者有遗传背景，5%-6%的患者可确诊为遗传性结直肠癌；2.有肠息肉或患有炎性肠病，90%的大肠癌就是肠息肉恶变的；3.有糖尿病或肥胖；第二类：生活饮食习惯相关1.喜欢吃红肉和加工肉类：也就是猪牛羊肉和烟熏烧烤，腌腊肉类吃得多；（过年喜欢吃点香肠腊肉的注意到！）2.吸烟：吸烟量每增加10支/日，结肠癌发病风险增加8%；3.大量饮酒。“医生，道理我都懂，但是为什么我这个结肠内的癌细胞会向肝部转移呢？”专家们普遍认可的原因是血液传播机制，具体是指结肠的血液进入肠系膜上动脉，在回流的时候会经过门静脉系统，而本来回流到结肠的血液会顺着门静脉系统进入肝脏，由于回流的血液中有癌细胞存在，进入到肝脏后，癌细胞会脱落并在此停留，繁衍生殖，进而导致结肠癌肝转移的发生。“结肠内的癌细胞进入肝脏，人不就患上肝癌了吗？”事实上，结肠癌肝转移与肝癌并不是一回事，我们所熟知的肝癌，大都是从肝炎、肝硬化转变而来，属于原发性肝癌。而结肠癌肝转移则属于继发性肝癌，继发于结肠癌。而且，结肠癌不仅会出现肝转移，部分患者也会出现肺、骨头、子宫等其他身体部位的转移，只是在临床上，我们见到的癌细胞转移到肝部的患者比较多。“那听你这样说，我这个肝转移就一定是晚期了吗？”绝大多数人都认为，结直肠癌一旦发生肝转移，已经属于晚期，生存时间不多，手术治疗已经不再有价值。医生听到摆了摆脑壳，NO！这是一个普遍存在的认识误区！结直肠癌肝转移的确为晚期肿瘤，但是结直肠癌与其它肿瘤的转移不同，结直肠癌的肝转移是一种特殊状态，多数情况可能仅局限于肝脏，不伴有其它地方转移。通俗地说：出现了肝转移，并不意味着一定会有其他地方的转移，只要手术能切除肝脏的转移，部分患者可以获得和没有肝转移类似的治疗效果。“那有没有尽早发现肠癌的方法呀？”简单，来做检查！根据中国临床肿瘤学会结直肠癌诊疗指南（2020）中无症状健康人群的结直肠癌筛查部分建议，可以采取两种策略：1.50岁以后，做高危风险评估和每年查一次大便隐血实验，一直查到75岁，一旦结果为阳性，就做结肠镜检测。2.50岁以后，直接做结肠镜检查，没有发现肿瘤的，每5年复查一次；发现肠道肿瘤的，医生会根据肿瘤大小、性质及患者身体情况，给予复查时间的建议。从这些方面可以有效预防结肠癌：（小本本拿出来做笔记了）1.保持膳食纤维/全谷物/乳制品的摄入每日膳食纤维摄入量每增加10g，结直肠癌发病风险降低9%，全谷物每日摄入量每增加90g，结直肠癌发病风险降低17%，乳制品每日摄入量每增加400g，结直肠癌发病风险降低13%。2.减少高盐饮食、高动物蛋白、高动物脂肪摄入。3.合理的锻炼：锻炼不是想起了今天想起跳哈绳，明天又出去跑一圈就行了，而是要坚持，强度要够（要感觉累），时间要长（每周2~3次，每次至少半小时）。4.以及万病都要提的戒烟和戒酒，虽然耳朵都听起茧了，但是这一项却非常重要！看到没有，结肠癌肝转移并不是如大家说的那样可怕，对肝转移灶手术切除，可有效提升生存率，提高患病者的生活质量。还是一句话，不舒服一定要到正规三甲医院去看，尤其是中老年人群，该检查的就检查。千万不要随意相信啥子网上的“科普”对照来看，不靠谱！健康美好的生活，需要掌握在自己手中，掌握不了了......那就看医生！                    ----陶锐医生团队出品

超过50%的结直肠癌患者病程中会出现肝转移，同时肝转移也是结直肠癌致死的一大原因。目前认为外科切除是唯一有机会实现治愈的手段，但仅有20%不到的结直肠癌患者首次发现肝转移时适合外科切除。因此将“不可切除”转化为“可切除”是结直肠癌肝转移诊疗中的重点。一、肝动脉灌注化疗（HAIC）肝动脉灌注化疗是肿瘤介入治疗中常用的技术之一。动脉灌注高浓度化疗药物可以较静脉实现数十至数百倍的浓度提高，从而达到更强的缩瘤效果。2009年，Kemeny在《JCO》上发表了HAIC用于转化的一期临床试验结果，研究者采用动脉灌注FUDR联合静脉奥沙利铂和伊立替康的治疗方式，研究共纳入49例患者，总体有效率为92%，可手术转化率为47%。2010年，Goere在《AnnSurg》上发表了87例结直肠癌肝转移患者接受肝动脉灌注奥沙利铂联合全身5-Fu及亚叶酸钙方案的研究结果，值得注意的是，纳入患者中79%一线或二线全身化疗治疗失败。研究结果显示可手术转化率为26%。这项研究证实HAIC用于一线的手术转化率（53%）明显高于一线静脉化疗失败后（19%），也说明了一线静脉化疗失败依旧可尝试动脉灌注化疗用于手术转化。2016年，发表在《AnnOnco》上的一项单臂II期多中心临床试验（OPTILIV研究）探索了肝动脉灌注化疗联合分子靶向药物的转化效果数据。66位纳入的患者中，28位作为二线治疗，36位作为三线或四线治疗。患者采用肝动脉灌注三联方案（伊立替康、奥沙利铂、5-FU），静脉联合西妥昔单抗。纳入患者病灶很广泛（平均10个转移灶，涉及6个肝叶）。所有患者可手术转化率为30%，中位生存期为25.7个月。进一步分析发现对于二线患者有效率高达63%，对于三四线患者也有38%的有效率。总结来讲，大量的证据显示肝动脉灌注化疗联合系统化疗有助于实现更高的有效率以及降期率，并且尽早用（如用于一线）效果更好。目前仍缺乏大型的三期临床试验，比较肝动脉灌注化疗联合系统化疗与单纯系统化疗。二、肝动脉载药微球栓塞治疗（dTACE）肝动脉载药微球栓塞治疗指将能够缓释化疗药物的微球栓塞至肝脏肿瘤的供血血管。2015年，Izzei在《CVIR》发表了载药微球治疗多线治疗失败后结直肠癌肝转移的II期前瞻性临床试验的研究结果，研究纳入了20例2线或多线治疗失败的患者，发现载药微球栓塞有客观反应率可达到60%，中位的无进展生存和总生存分别为4个月以及7.3个月。在一项小型III期随机对照临床试验中，Fiorentini在74例仅有肝转移的结直肠癌患者中比较了载药微球（载伊立替康）与FOLFIRI化疗方案的有效性。研究结果显示载药微球治疗能够显著延长患者的生存期（22个月对比15个月）和无进展生存期（7个月对比4个月）。三、总结目前（截止2022年初），学界认为对于全身化疗抵抗且仅有肝脏或者肝脏为主转移的结直肠癌患者推荐使用肝脏血管内治疗（包括NCCN以及ESMO指南）。对于全身化疗抵抗的患者，目前的治疗选择非常有限，疗效欠佳，因此对于部分患者，可以考虑肝脏血管内治疗控制局部肿瘤，延长患者生命。当然，我们仍需要进一步的前瞻性的高质量的证据来论证血管内治疗的意义。参考文献：1:KwanJ,PuaU.ReviewofIntra-ArterialTherapiesforColorectalCancerLiverMetastasis.Cancers(Basel).2021Mar18;13(6):1371.doi:10.3390/cancers13061371.

近年来，随着药物治疗、外科治疗水平的提高以及治疗理念的转变，转移性结直肠癌（mCRC）尤其是肠癌肝转移患者的生存率得到了显著提高。其中，原发灶与转移灶的根治性切除是目前最有效的治疗手段，然而75%~90%的患者存在无法切除的转移性病变。于是新的问题出现了：对于转移灶无法切除的病例，没有症状的原发灶还要切除吗？这也成为肠癌治疗中长期以来极具争议的话题之一。在有效的系统化疗及靶向治疗手段出现之前，晚期肠癌的全身治疗手段非常匮乏，因此，切除无症状原发灶的做法在20年前曾风靡一时，其初衷是避免疾病进展造成的梗阻、穿孔或出血等并发症。据统计，2000年以前，美国有2/3的mCRC患者接受了原发灶切除的手术。进入21世纪以来，随着联合化疗方案以及靶向药物的问世，mCRC的系统治疗取得重大进步，实现了对部分晚期疾病的长期控制。而肠道支架的普及，也为部分晚期肠癌引起的梗阻提供了更为安全的替代治疗方案。那么是否可以在不切除原发灶的情况下，通过系统治疗对原发灶达到有效控制呢？实际上，即使在靶向药尚未应用于mCRC之前，就有研究发现初始接受系统化疗的患者后续梗阻、穿孔等并发症的发生率较原发灶切除的患者并无明显差异。而当靶向药物广泛应用于mCRC后，2012年发表的一项研究证实，对于初始无症状的mCRC，不进行原发灶切除而立即开始mFOLFOX6方案联合贝伐珠单抗进行全身治疗，仅有11.6%的患者在后续治疗中因为原发灶症状而不得不接受原发灶的切除，这在临床上是可以接受的。这说明在现代化疗及靶向治疗过程中，原发灶无症状的mCRC患者后续发生原发灶症状的可能性正逐渐降低。另一方面，原发灶切除本身也可能引起更多手术并发症，继而可能延误甚至丧失宝贵的系统治疗时机。因此，通过原发灶切除来预防晚期肠癌相关并发症的临床意义开始受到质疑。近年来，美国国立癌症网络、欧洲肿瘤内科学会、中国临床肿瘤学会等发布的权威指南，均不推荐对于转移灶不可切除的mCRC患者的无症状原发灶进行切除。近年来，支持对无症状原发灶进行切除的声音仍然存在，其依据来源于近年来发表的多项回顾性研究。这些研究的结果表现出了惊人的一致，与不切除原发灶而行全身治疗的mCRC患者相比，切除原发灶后进行全身治疗者的总生存期有明显提高。上述研究均为回顾性研究，结论证据级别不高。针对这个长期悬而未决的问题，2012年以来国内外学者开展了多项随机对照试验。2021年，日本和欧洲的两项研究终于正式发布了其研究结果。这两项随机对照试验的结果共同说明了一个问题，即针对转移灶不可切除而原发灶无症状的mCRC，切除原发灶不仅无益（不能带来生存获益），而且有时是有害的（化疗耐受性降低、短期死亡率升高）。而具体到初始肝转移灶不可切除的肠癌肝转移患者，尤其是肝脏局限性转移的患者，从整体治疗策略的角度考虑，对于转移灶的控制以及通过转化治疗争取根治性切除已成为重点。因此，对于无症状肝转移灶不可切除的患者，尤其是潜在可切除的患者，应首选转化治疗，争取获得根治性手术的机会。文/复旦大学附属华山医院外科主治医师博士王祥宇

肝脏是人体除淋巴结外最常发生转移瘤的器官。肝外肿瘤、尤其是消化道肿瘤发生肝脏转移的概率约为35％～55％。肝转移瘤患者５年生存率仅约3.6％，死于肝脏转移者占60％～7％，外科手术切除是肝转移癌的主要治疗手段，但只有10％～20％患者适宜接受手术。使得如何有效治疗无法接受外科切除的肝转移癌成为亟待解决的问题。对于不能接受手术切除的肝脏转移瘤患者，TACE是一种有效的治疗方法。我们应用可吸收微粒、载药微球等新型栓塞剂能阻断瘤体血供，提高肝转移病灶的局部控制率，从而提高患者生存质量，延长生存期。部分患者在微粒TACE术后肿瘤缩小后行手术切除。该方法发表SCI及核心期刊3篇，获得辽宁省自然科学学术成果一等奖。目前在肝肿瘤MDT团队下，介入局部治疗联合靶向、免疫及手术切除等综合治疗下进一步提高了肝转移癌的远期效果。

初始可切除结直肠癌肝转移的围手术期化疗之三：术后化疗复旦大学附属肿瘤医院大肠外科徐烨东方肝胆外科医院肝外六科郑亚新 接下来我们再看看肝转移的术后化疗的意义。 2006年发表的二个小样本的研究，研究设计是，实验组：手术切除后用5-FU加亚叶酸钙化疗，对照组：单纯手术切除术后不做化疗。研究结果是，术后化疗显著地提高了患者术后5年时的无病生存率，但两组病人5年总体生存率没有差别(12)。 那么应用更强的化疗方案是不是会更好呢？ 2009年发表了术后用FOLFIRI方案和术后用5-FU加亚叶酸钙的比较研究，结果是，中位无病生存时间，以及3年总体生存率差异都没有显著性(13)。再次提示伊利替康在辅助化疗领域没有什么价值， 日本有一项研究名叫JCOG0603，2021年发表了研究结果。这项研究以术后用mFOLFOX化疗和单纯手术做比较。结果是，术后化疗组3年的无病生存率显著高于单纯手术组（52.7%vs42.6%），得出这一结论后便终止了研究。可是令人诧异的是，术后化疗虽然明显地提高了这批病人的无病生存率，却并没有提高病人的总体生存率，5年总体生存率却是：单纯手术组（83.1%）显著高于术后化疗组（71.2%）(14)。 我们来单独分析一下JCOG0603试验的结果。这是一项跨度为13年的随机对照临床试验，术后化疗组1，3，5年的无复发生存率都高于单纯手术组，可是，3年和5年的总体生存率，却是单纯手术组高于术后化疗组，差异有统计学意义。分析其原因，第一是研究病人入组时间跨度长达13年，质量控制可能产生差异，第二，绝大部分患者肿瘤少于3个，最大直径小于5厘米，说明入组病人以低复发风险病人为主，提示而低复发风险病人可能不能从术后化疗化疗中获益。第三，研究设定以CT评估肝内病灶，而CT的敏感性和准确性均不及磁共振。第四，化疗组使用的奥沙利铂易产明显的肝窦损伤，肝损伤会在CT图像上出现片状低密度区，使得隐藏在这一区域里的复发灶无法及时发现，第五，化疗组因为药物肝损伤肝质量下降，手术耐受性降低，这一组病人中接受再手术比例就会低于单纯手术组。第六，II期研究阶段使用药物剂量偏大，毒副作用发生率高，倾向了化疗的完成度，第七，化疗诱导了耐药克隆的产生，而这些耐药克隆为主的复发灶一旦无法再手术切除，就基本无法控制病灶进展了。 基于目前的已有的研究报道，术后化疗可以让病人有生存获益。中国台湾一项总计2583例肠癌肝转移病人的回顾性研究揭示，以奥沙利铂为基本用药的化疗，无论是同期肝切除病人，还是分期肝切除病人都能够延长病人生存，该研究还提示，4-6周期的化疗是最合适的术后化疗疗程(15)。术后辅助化疗获得多数指南推荐。但是以往的研究也提示我们，低复发危险的肝转移术后辅助化疗可能获益有限。期待JCOG0603研究数据的进一步披露和分析，帮助我们识别那些患者能真正从辅助化疗中获益。 尽管近20年来肠癌肝转移的治疗取得了长足进步，但更好的治疗效果永远是我们追求的目标。建立在基因分析基础之上的分子靶向治疗，正在积极探索之中。基础研究领域的科学家和临床学家在这一领域的工作依然任重而道远。 参考文献12.PortierG,etal.Multicenterrandomizedtrialofadjuvantfluorouracilandfolinicacidcomparedwithsurgeryaloneafterresectionofcolorectallivermetastases:FFCDACHBTHAURC9002trial.JClinOncol2006Nov1;24(31):4976-82. 13.YchouM,etal.ArandomizedphaseIIIstudycomparingadjuvant5-fluorouracil/folinicacidwithFOLFIRIinpatientsfollowingcompleteresectionoflivermetastasesfromcolorectalcancer.AnnOncol.2009Dec;20(12):1964-70. 14.KanemitsuY,etal.HepatectomyFollowedbymFOLFOX6VersusHepatectomyAloneforLiver-OnlyMetastaticColorectalCancer(JCOG0603):APhaseIIorIIIRandomizedControlledTrial. JClinOncol. 2021Dec1;39(34):3789-3799.  15.HuangYF,etal.Typeofadjuvantchemotherapyandtreatmentfrequencyinsurvivaloutcomeofpatientswithcolorectallivermetastaseswhounderwentlivermetastasectomy:an8-yearcohortstudyinTaiwan.IntJColorectalDis2018Jul;33(7):985-989 

初始可切除结直肠癌肝转移的围手术期化疗                                 之二：新辅助化疗复旦大学附属肿瘤医院大肠外科徐烨东方肝胆外科医院肝外六科郑亚新 弄清楚肝转移术后复发风险的评估方法后，我们回到主题，就是“初始可切除肝转移的围手术期化疗”。 所谓“初始可切除”，就是肝转移在发现时，是可以被完全彻底地切除掉的。所谓“围手术期化疗”，就是手术前、手术后的化疗。术后的化疗又称辅助化疗，而术前的化疗又称新辅助化疗。 让我们先来看看术前化疗，也就是新辅助化疗的意义。 术前的新辅助化疗，主要目的有五个，一是提供一个所谓“窗口期”，就是在化疗的这段时间里，观察是否有新的病灶出现，避免不必要的手术，二是压制肿瘤的活性，或者使肿瘤缩小，增加R0切除的机会和把握，三是找到有效的化疗方案，指导术后化疗方案的选择，四是有可能提高术后无复发生存（RFS）和总体生存（OS）。五是，新辅助化疗是否有效，是判断预后的指标之一(4)。 那么，新辅助化疗到底有没有价值呢？到目前为止，有说服力的研究不多。2013年发表了术前化疗后手术切除和不做化疗直接手术切除的对照研究结果。3年无复发生存率差异有显著性，就是说，做了新辅助化疗后手术的病人在术后满3年时，肝转移复发的比率低于没做新辅助化疗而直接手术的病人。可是，两组病人的总体生存时间差异无显著性(5)。意思是，做还是不做新辅助化疗，病人手术后的生存期是差不多的。无独有偶，一项全世界多中心数据汇总统计分析也揭示，对于初始可切除的同期肝转移，新辅助化疗做与不做，对病人的术后生存时间没有影响(6)。 可是，如果以术前CEA水平来分层后分析，结果发现，CEA值小于等于5mg/L的病人，做新辅助化疗不能改善患者的预后，而对于CEA大于5mg/L的病人，做新辅助化疗后切除的病人，总体生存率高于直接手术的病人，差异有显著性(7)。 2015年发表的一组回顾性研究，以CRS评分来给病人分层，结果发现，低复发风险组病人，新辅助化疗没有价值，而高复发风险组病人，新辅助化疗组病人的总体生存率明显高于不做化疗而直接行肝转移灶切除的病人(8) 如此说来，是不是低复发风险（CRS评分0-2分）的病人，肝转移术后是否就没有办法把治疗效果再提高一些了呢？一项多中心随机对照研究正在展开,结果还没有揭晓(9)。方法是，医生在做完肝转移灶切除后，顺手就在肝动脉里放一根管子这个管子接在个泵上，再把这个泵埋在皮下，术后通过这个泵灌注化疗药物，看看是否能够控制术，复发，并延长病人生存。不过这应该属于术后化疗的范畴了。 随着靶向治疗药物的研发和应用，人们又希望这些药物结合新辅助化疗能够发挥独特的作用。一项叫做NewEpoc的研究，比较单纯新辅助化疗和新辅助化疗结合抗西妥昔单抗（EGFR抗体）两者之间的差别。研究方法是，把病人随机分为两组，一组用化疗（FOLFOX方案）加西妥昔单抗12周，然后手术，术后再用12周，另一组则单用化疗12周，然后手术，术后再但用化疗12周。结果让人大跌眼镜：新辅助化疗结合西妥昔单抗，病人的无复发生存时间反而缩短了，非但如此，这组病人的总体生存率也低于单纯新辅助化疗组。研究者认为，西妥昔单抗是不应该用于围手术期治疗的(10,11)。 综上，术前的新辅助化疗适合用于高复发风险的人群，而低复发风险的人群并没有得到什么益处。 参考文献 4.中国结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南（2020版）,临床肝胆病杂志. 2021,37 5.NordlingerB,etal.PerioperativeFOLFOX4chemotherapyandsurgeryversussurgeryaloneforresectablelivermetastasesfromcolorectalcancer(EORTC40983):long-termresultsofarandomised,controlled,phase3trialLancetOncol2013Nov;14(12):1208-15. 6.BonneyGKRoleofneoadjuvantchemotherapyinresectablesynchronouscolorectallivermetastasis;Aninternationalmulti-centerdataanalysisusingLiverMetSurvey.JSurgOncol2015May;111(6):716-24.doi:10.1002/jso.23899. 7.SorbyeH,etal.PredictivefactorsforthebenefitofperioperativeFOLFOXforresectablelivermetastasisincolorectalcancerpatients(EORTCIntergroupTrial40983).AnnSurg.2012Mar;255(3):534-9 8.NAyez,etal.Theuseofneo-adjuvantchemotherapyinpatientswithresectablecolorectallivermetastases:Clinicalriskscoreaspossiblediscriminator.EurJSurgOncol 2015Jul;41(7):859-67. 9.BuismanFE,etal.Adjuvanthepaticarterialinfusionpumpchemotherapyandresectionversusresectionaloneinpatientswithlow-riskresectablecolorectallivermetastases–themulticenterrandomizedcontrolledPUMPtrial.BMCCancer.2019;19:327. 10.PrimroseJ,etal.Systemicchemotherapywithorwithoutcetuximabinpatientswithresectablecolorectallivermetastasis:theNewEPOCrandomisedcontrolledtrial.LancetOncol2014May;15(6):601-11. 11.BridgewaterJA,eral.Systemicchemotherapywithorwithoutcetuximabinpatientswithresectablecolorectallivermetastasis(NewEPOC):long-termresultsofamulticentre,randomised,controlled,phase3trial.LancetOncol.2020Mar;21(3):398-411.