精神分裂症

㈠优点⒈减少联合用药的种类：一项小规模研究给平均服2.4种抗精神病药的病人推荐肌注阿立哌唑长效针每月一次。随访1年发现，药物种类减少0.7种（即降为1.5种），减轻精神病症状【阳性和阴性症状量表（PANSS）－13.6%，临床大体印象量表（CGI-S）－8.8%】）和锥体外系反应。提示有的病人联合治疗疗效不好，可能是没有规则服药、肠吸收差或药物代谢太快所致。⒉更好地坚持用药：西班牙一项大规模临床试验发现，肌注长效针治疗能维持2年的率比口服抗精神病药高（82%：63%）。一旦不坚持肌注长效针，病人就不会定期去医院，医疗人员就主动随访，使病人在精神病复发以前就得到有效干预。⒊降低再住院率：瑞典一项队列研究调查了29823例精神分裂症病人，结果发现，肌注长效针的再住院危险性最低，类似于口服氯氮平的再住院率。⒋血药浓度稳定：肌注长效针后，血药浓度不为肠吸收和肝脏的首过效应所影响，也不为肝药酶的快代谢所影响。⒌单用长效针治疗：单用长效针的功效和安全性与长效针联合其他口服抗精神病药类似，故可单用长效针治疗【1】。㈡缺点⒈注射部位反应：氟癸酯、哈力多因为是以芝麻油为溶剂，所以注射部位可能受刺激，引起疼痛、肿胀、瘙痒和硬结。而恒德和善思达是水剂，就没有这方面副作用。⒉当因副反应而需停药时，药物仍滞留在体内很长时间，因为它们的半衰期较长，表1【1】。长效针是一种入侵式剂型，在使用前，应向病人充分解释，征得病人同意才行。我国现有长效针有四种：氟奋乃静癸酸酯（氟癸酯）、氟哌啶醇癸酸酯（哈力多）、利培酮长效针（恒德）、帕利哌酮长效针（善思达），其中氟癸酯、哈力多比恒德和善思达的优势是相对便宜，代谢副作用风险较低，但锥体外系反应风险较高。㈢氟癸酯氟癸酯肌肉注射后，氟癸酯从芝麻油中缓慢吸收入血，水解成癸酸和氟奋乃静，后者发挥药理作用。氟癸酯能快速增至有效浓度，处理急性激越【6016】。⒈用法：由于氟癸酯的半衰期是3～7天，国外学者在头6周，是每周注射一次氟癸酯，之后才2～4周注射一次【6016】。我们对氟癸酯的用法是首次肌注12.5mg；两周后如疗效不够好，无锥体外系副反应，增加5mg，即肌注17.5mg；又两周后如疗效不够好，无锥体外系副反应，再增5mg，即肌注22.5mg；又两周后如疗效不够好，无锥体外系副反应，再增加5mg,即肌注27.5mg。不预防性使用苯海索2mg一日二次，待锥体外系反应出现后再用，服用后锥体外系反应缓解，之后氟癸酯就不再增量，或以2.5mg为增幅,，因为之后再出现锥体外系反应，就没有更好的药物能够缓解，苯海索进一步增量不能说无效，但不再敏感。通常病人在肌注氟癸酯17.5-22.5mg/2周时，疗效好，锥体外系副反应小。之后就一直保持这个适合的剂量，2周一次。⒉其他长效针换成氟癸酯：其他长效针到了下一次该注射的时间点，不再注射其他长效针，而是肌注氟癸酯就可以了【6016】。如果其他长效针是恒德，到了末次注射的第14天（恒德是2周注射一次），再等上14天（共28天），直接注射氟癸酯。因为恒德的微球释放延迟，注射后能维持高血药浓度达4～6周。㈣哈力多（Haridol-D）哈力多臀肌深部注射后，氟哌啶醇癸酸酯从芝麻油中缓慢吸收入血，随后分解成癸酸和氟哌啶醇酯，后者发挥药理活性【6016】。⒈用法：哈力多首次臀肌深部注射50mg，达峰时间需3～9天，因此,口服抗精神病药还得继续服用一周，才能中断，中断方法见表3。对轻到中度精神病状态，哈力多常用量为50～200mg/4周。对重度精神病性状态，哈力多常用量为250～300mg/4周【6016】。⒉其他长效针换成哈力多：其他长效针在应该再次注射的当天，不再注射，用哈力多注射来代替【6016】。如果其他长效针是恒德，到了末次注射的第14天（恒德是2周注射一次）后，还要再等上14天（共28天），才能注射哈利多。㈤恒德（Consta）恒德是利培酮被封装在聚合物中，形成利培酮微球，注射前在水性悬液混悬，该药于2003年上市，用21或20号针头在三角肌或臀肌注射，在注射部位，利培酮微球开始崩解，释放出利培酮，进血入脑，发挥药理作用【6016】。⒈用法：首次注射恒德25mg，注射后，利培酮微球需要2～3周才能释放有意义的利培酮药量，所以还要继续口服利培酮3周，再用一周时间逐渐停用口服利培酮【6016】。如果是其他口服抗精神病药，在继续口服3周后，在按照表3所示的时间停药。⒉其他长效针换成恒德：在其他长效针到了该注射这一天的前一周（例如。氟癸酯是末次注射后第7天，哈力多是末次注射后第21天），肌注恒德25mg，因为利培酮释放的时间滞后，所以要提前一周用上【6016】。㈥善思达（Sustenna）善思达是帕利哌酮棕榈酸酯晶体置于含水悬浮液中，用22～23号针头在三角肌或臀肌注射。注射后，帕利哌酮棕榈酸酯晶体缓慢溶解，帕利哌酮棕榈酸酯释入循环，被水解成棕榈酸酯和帕利哌酮，能快速增至临床有效浓度【6016】。⒈起始用法：如果之前对利培酮或帕利哌酮有效，可以直接使用善思达，因为帕利哌酮是利培酮的活性代谢物9-羟利培酮，所以，能耐受利培酮的病人也能耐受善思达。国内可用的善思达是75mg/0.75ml.不管既往口服帕利哌酮多大剂量，首日都是用善思达在三角肌注射150mg（1.5ml），一周后再次注射100mg（1.0ml）。因为三角肌比臀肌的肌肉空间较小，导致释入循环的血药浓度较高。在善思达首次注射后，立即中断口服抗精神病药，中断方法见表3【6016】。⒉维持用量：在首次肌注后5周，肌注维持剂量，以后每月肌注一次【6016】。善思达的维持剂量取决于之前口服的帕利哌酮剂量【6016】。口服帕利哌酮1mg兑换成善思达12.5mg/4周，因此，口服帕利哌酮3mg/d，就兑换成善思达37.5mg/4周(执行时25～50mg/4周)；口服帕利哌酮6mg/d，就换成善思达75mg/4周；口服帕利哌酮9mg/d，就换成善思达112.5mg/4周（执行时100mg/4周）；口服帕利哌酮12mg/d，就换成善思达150mg/4周。⒊其他长效针换成善思达：其他长效针在下次该注射的这一天（氟癸酯末次注射后第14天，哈力多末次注射后第28天），不再注射其他长效针，直接注射善思达维持剂量，无需再用负荷量。如果其他长效针是恒德，到了末次注射的第14天（恒德是2周注射一次）后，还要再等上14天（共28天），直接注射善思达的维持剂量。恒德1mg/2周可兑换成善思达2mg/4周。即恒德25mg/2周替换成善思达50mg/4周，恒德37.5mg/2周替换成善思达75mg/4周；恒德50mg/2周替换成善思达100mg/4周。国内有的长效针药动学参数以及与口服药的剂量换算见表1，长效针的用法见表2，表1国内有的长效针药动学参数以及与口服药的剂量换算达峰时间半衰期与相应口服抗精神病药的剂量换算氟癸酯8～36小时3～7天口服氟奋乃静2mg/d=氟癸酯2.5mg/3周哈力多3～9天3周口服氟哌啶醇2mg/d=哈力多20～40mg/4周。恒德30天3～6天口服利培酮2mg=恒德25mg/2周善思达13天25～49天口服帕利哌酮1mg,=善思达12.5mg/4周，表2长效针的用法首次注射剂量维持注射剂量首次注射试用相应的口服抗精神病药首次注射后相应的口服抗精神病药需要维持多少天氟癸酯12.5mg12.5～100mg/2～4周，-0天哈力多50mg50～300mg/4周-1周恒德25mg25mg～50mg/2周口服利培酮1-2次3周善思达150mg，一周后再注射100mg25～150mg/4周口服帕利哌酮1～2次0天表3.氟癸酯和善思达开始注射后，口服抗精神病药的中断速度国内现有药物国内目前尚没有的药物立即中断氨磺必利、阿立哌唑，帕利哌酮布瑞哌唑、卡利拉嗪。一周逐渐中断利培酮、齐拉西酮、鲁拉西酮、伊潘立酮、3～4周逐渐中断奥氮平、喹硫平阿塞那平4周以上逐渐中断氯氮平-哈力多开始注射后，口服抗精神病药继续维持一周，之后才按上述方法中断；恒德开始注射后，口服抗精神病药继续维持3周，之后才按上述方法中断。㈦长效针未能控制住精神病怎么办⒈找原因：在长效针治疗期间，精神病症状仍存在或复发，则要考虑下述几种原因：伴有内科疾病、物质滥用、应激因素、共患另一种精神疾病、未能坚持用药、药物注入脂肪而未注入肌肉、每次都延迟注射，导致血药浓度不足【6016】。⒉增药量：上述原因排除后，精神病症状还在，则长效针要增量；如已达最大剂量，则缩短注射间期，如已缩短注射间期，则用相应的低剂量口服抗精神病药强化。不过，这时要经常评估病人的药物副作用，以便及时中断强化的口服抗精神病药，以免过量。如果还是不能控制症状，应考虑换另一种长效针【6016】。㈧长效针换成口服抗精神病药⒈断药后排泄慢：长效针的血浆半衰期长（见表1），所以在下一次该注射的时间未再注射，血药浓度下降缓慢，有效血药浓度还能维持数周，可预防精神病复燃，不会发生反跳症状【6016】。⒉何时恢复口服抗精神病药：在长效针下一次该注射的时点不再注射后的1～2周内，服用口服抗精神病药渐增至治疗量【6016】。㈨怀孕⒈怀孕病人中断长效针？没有确定的证据表明，用抗精神病药能增加胎儿先天畸形的危险性。而用抗精神病药能预防复燃，换药、减药或断药，均有恶化精神病的危险性。医生要与准孕或已孕病人共同决定，是否从一种长效针换成一种口服抗精神病药，以精准地控制剂量的改变。⒉怀孕病人启用长效针？医生要与准孕或已孕病人共同决定，是否从一种口服抗精神病药换成长效针，以保证血药浓度的稳定性【6016】。因为母亲的病情稳定，对胎儿的成长和降生均很重要。母亲的精神症状越少，对胎儿的护理就越好。母亲的健康生活习惯越好，对婴儿的妄想性思维越少，与婴儿建立密切的关系就越容易。相反，母亲的精神症状越多，对婴儿的护理就越差；或母亲因长期住院而中断了对婴儿的护理，与婴儿就很难建立起密切的关系【6016】。参考文献6016.HøjlundM，CorrellCU.Switchingtolong-actinginjectableantipsychotics:pharmacologicalconsiderationsandpracticalapproaches.EXPERTOPINIONONPHARMACOTHERAPY，2023,24,（13）：1463–1489.

碳酸锂会引起口吃吗？答：会。一位 35岁男性，服碳酸锂450mg/早，600mg/晚，7个月来说话哆哆嗦嗦，说不完整，词不达意，将碳酸锂减为300mg/早，450mg/晚，不到2天，报告说话不仅流畅，逻辑性也强。机制是碳酸锂抑制了补充运动区的能量应用，引起协调和计划复杂运动困难，导致口吃。

我害怕喹硫平的镇静性能有耐受性，需要的时候不管用答：喹硫平可能会发生耐受性，但即使耐受还可增量，喹硫平最大日剂量是600mg/d，你服25mg/晚，连1/20都不到，上升空间很大，真用不着担心。问：喹硫平它有没有耐受性呢？（我感觉倒是不明显）答：有，但对你来说，要发生在您身上才算数。

 答：会。但罕见。一位25岁男性利培酮加到4mg，出现剧吐。口服2mg利培酮基础上注射氟哌啶醇（医生说最低剂量----默认5mg），同样剧吐。既往单吃帕利哌酮(芮达)6mg时不时想吐，加苯海索问题消失。芮达曾加到9mg，剧吐，吐了一晚。因为利培酮、帕利哌酮、氟哌啶醇三者的共性是阻断多巴胺D2受体，这个机制应该是镇吐，而不是致呕吐的，所以利培酮与帕利哌酮的剧吐机制难以解释，如果用利培酮阻断5-HT2A受体引起多巴胺脱抑制性释放来解释，那氟哌啶醇不阻断5-HT2A受体，为什么也为利培酮的呕吐助力呢？故就目前药理知识，利培酮引起剧吐是难以解释的。

精神分裂症之所以要分为阴性和阳性症状，主要基于以下几个方面的考虑：第一，症状表现差异显著。阳性症状主要表现为精神功能亢进或明显的思维形式障碍，如幻觉、妄想、反复的行为紊乱和失控等，这些症状较为外显，易于观察和识别。而阴性症状则表现为精神功能的减退或丧失，如感情平淡、言语贫乏、意志缺乏、没有快感等，这些症状相对内敛，不易被察觉。第二，生物学基础不同。阳性症状患者的生物学基础主要是多巴胺功能亢进，对抗精神病药物反应良好，预示着疾病可能处于早期或急性阶段，预后相对较好。而阴性症状患者的多巴胺功能没有特别变化，抗精神病药物反应较差，常伴有认知功能改变和脑细胞功能丧失退化，治疗效果不佳。第三，治疗策略和预后差异。区分阴性和阳性症状有助于医生更有针对性地制定治疗方案。阳性症状为主的患者通常更容易控制病情，恢复社会功能。而阴性症状为主的患者则治疗难度较大，预后较差，需要更多的关注和支持。综上所述，精神分裂症的阴性和阳性症状在临床表现、生物学基础以及治疗策略和预后等方面存在显著差异，因此有必要进行明确区分。

精神分裂症（Schizophrenia）是一种严重的精神疾患，其特点是思维、感觉、情绪、自我意识和行为出现扭曲。精神分裂症的症状有三个方面，包括阳性症状（例如幻觉、妄想、思维和言语紊乱）、阴性症状（例如缺乏动力、缺乏情绪表达/情感淡漠、社交退缩）和认知功能障碍（例如注意力受损、记忆力、注意力和决策能力下降）。精神分裂症与大量残疾相关，精神分裂症的症状会影响人们生活的各个方面，使他们难以维持就业、独立生活和处理人际关系。精神分裂症患者背负污名、遭受歧视和人权受到侵犯的现象十分常见。所以，港台地区更改病名为思觉失调障碍。精神分裂症可以治疗。药物治疗和社会心理支持都是有效方法。据世界卫生组织2022年发布的数据，精神分裂症，流行率为0.33%，成年人群中为0.45%，全球约2400万人患精神分裂症，其中包括280万人在美国，是全球15大致残原因之一。根据2019年中国精神卫生调查（CMHS）公布的数据，我国成年人精神分裂症终身患病率为0.7%和12个月患病率为0.6%，按患病率计算我国精神分裂患者总人数超780万人，占全球患者总数的近1/3。但接受治疗的患者不足一半，从目前的抗精神病药物治疗中获得足够症状改善的人更少。与全球患者类似，中国精神分裂症患者迫切需要更有效的、安全性更高的治疗方法。而现有的治疗方法仍然无法控制大多数症状，或产生改变生活的副作用，这促使人们竞相寻求新的治疗方案。美国食品药品监督管理局（FDA）已于2024年9月26日正式批准百时美施贵宝（BMS，Bristol-MyersSquibbCompany）公司口服创新复方制剂KarXT（酒石酸呫诺美林Xanomelinetartrate，LY-246708-曲司氯铵Trospiumchloride，IP-631）上市，商品名：Cobenfy®（®是“注册商标”的标记，意思是该商标已在国家商标局进行注册申请并已经商标局审查通过，成为注册商标）。剂型：胶囊，用于口服治疗成人精神分裂症。这是数十年来首个获FDA批准的以胆碱能而非多巴胺受体为靶点的用于治疗精神分裂症的革命性作用机制药物。1、Cobenfy的前世今生KarXT的诞生于90年代初，当时EliLilly的科学家们正在研究一种名为Xanomeline（呫诺美林）的毒蕈碱激活剂，它最初旨在改善阿尔茨海默病患者的记忆力，同时也被探索用于精神分裂症的治疗。早期的试验发现，Xanomeline不仅具有抗精神病效果，还能改善认知功能。然而，由于它在激活肠道中的毒蕈碱受体时会引起不适，如恶心、呕吐和胃痛，这些副作用使得EliLilly最终放弃了该药物的开发。然而，几年后，一位名叫AndrewMiller的生物技术公司高管提出了一个创新的解决方案。他意识到，如果将Xanomeline与另一种化合物结合使用，这种化合物能够阻断Xanomeline在大脑以外的活动，那么就有可能保留其认知和抗精神病的益处，同时避免严重的胃肠道副作用。2009年，Miller在马萨诸塞州波士顿创立了KarunaTherapeutics公司，将这一大胆的构想付诸实践。KarXT，这个曾经的弃儿，以全新的面貌重获新生。2021年11月，再鼎医药与Karuna达成独家许可协议，获得KarXT在大中华区（包括中国内地、香港、澳门和台湾地区）的开发、生产和商业化权益。KarXT由KarunaTherapeutics研发，该公司于2023年12月被百时美施贵宝（BMS）以140亿美元收购。2024年9月26日，百时美施贵宝（BMS）同类首创新药KarXT(xanomeline和trospiumchloride复方，）现称为Cobenfy®，顺利获得FDA批准上市，用于口服治疗成人精神分裂症。Cobenfy®是首个用于治疗精神分裂症的毒蕈碱激动剂，其靶点是胆碱能受体而不是多巴胺受体”。这也是35年来首次获得监管部门批准的精神分裂症新药。再鼎医药拥有Cobenfy大中华区开发、生产及商业化的权益。2024年8月，KarXT用于精神分裂症的注册性研究UNITE-1，已完成所有中国内地患者的入组。再鼎医药有望于2024年到2025年上半年获得研究的关键数据并在中国内地提交KarXT用于精神分裂症的新药上市申请。2、Cobenfy®的作用机制COBENFY®（盐酸阿诺美林和曲司氯铵），以前称为KarXT，是一种用于治疗成人精神分裂症的口服药物。Cobenfy®含有呫诺美林和曲司氯铵两种成分，其中呫诺美林是选择性乙酰胆碱M1和M4受体激动剂（M1/M4偏好毒蕈碱乙酰胆碱受体激动剂），非常容易透过血脑屏障，而曲司氯铵是一种M受体阻断剂（非CNS渗透性、非选择性毒蕈碱拮抗剂，外周组织的毒蕈碱受体拮抗剂），几乎不能透过血脑屏障，主要用于对抗呫诺美林的外周作用。Cobenfy®旨在激活大脑中的毒蕈碱型乙酰胆碱受体的同时，减少对外周毒蕈碱型乙酰胆碱受体的作用，降低外周不良反应。Cobenfy®创新的点在于中既包含了M受体的激活剂Xanomeline（一种双重M1和M4偏好的毒蕈碱受体激动剂），又包含了M受体的拮抗剂Trospium（一种不会明显穿过血脑屏障、主要作用于外周组织的毒蕈碱受体拮抗剂）。Cobenfy®通过将Xanomeline和Trospiu组合成结合体，旨在优先刺激中枢神经系统的M受体，而同时避免刺激周围神经组织M受体，以此来减少副作用，同时来改善精神病症状。Cobenfy®通过激活M1受体增强了前额叶皮层和海马体的胆碱能神经传递，从而改善认知功能。同时，通过激活M4受体,它调节了纹状体和中脑边缘多巴胺能通路，有助于缓解阳性和阴性症状。trospium的加入确保了这些效应主要限于中枢神经系统，最小化了外周副作用。由于毒蕈碱受体不在关键的大脑区域表达，患者可以避免许多与经典多巴胺类药物相关的副作用。Cobenfy®在中枢神经系统中充当M1/M4毒蕈碱乙酰胆碱受体激动剂，被认为可以改善精神分裂症的阳性、阴性和认知症状和治疗阿尔茨海默症相关的精神疾病。Cobenfy激活这些受体可以减少化学信使多巴胺的释放，而多巴胺是与精神分裂症的核心症状（如幻觉和妄想）密切相关的。此外，毒蕈碱信号还调节涉及认知和情感处理的其他大脑回路。同时通过trospium（非选择性外周毒蕈碱拮抗剂）管理副作用。Cobenfy®是首个靶向胆碱能受体，拥有这一独特双重机制的潜在抗精神病药物。Cobenfy®巧妙地将一个中枢神经系统激动剂与一个外周神经系统拮抗剂结合，创造出了一个“1+1＞2“的科学创举与商业奇迹。3、临床研究结果Cobenfy®用于成人精神分裂症治疗的疗效在两项采用相同设计的安慰剂对照研究中进行了评估（N=470）。EMERGENT-2和EMERGENT-3是在依据DSM-5标准诊断为精神分裂症的成年患者中进行的为期5周、随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究。在EMERGENT-2和EMERGENT-3研究中，随机至Cobenfy的患者在第一周的前2天以初始剂量50mg∕20mg口服每日两次开始，如果耐受，接着在第1周的剩余天（第3～第7天）每日两次口服100mg∕20mg。从第8天，剂量上调至125mg∕30mg口服每日2次，除非患者不能耐受。在治疗期的剩余时间内，所有患者可以恢复至100mg∕20mg口服每日2次。Cobenfy组和安慰剂组的人口统计学和基线疾病特征相似。中位年龄为46岁（范围为19～65岁）。25%的患者为女性，31%为白人，68%为黑人或非裔美国人，1%为其他（或未报告）。试验的主要终点是第五周阳性和阴性精神症状评定量表(PANSS)评分相比基线值的变化。经过五周的治疗，本品治疗组（两项试验）的平均PANSS评分，分别相比基线下降了21.2分和20.6分，而相比之下，安慰剂组仅下降了11.6分和12.2分，如下表所示：PANSS总分范围可能从30至210；更高分数反映症状更严重。SD:标准偏差；SE:标准误差；LSMean:最小二乘均值；CI:置信区间。a最小二乘均值自基线的变化差异（药物减去安慰剂）在统计学上明显优于安慰剂。Cobenfy不良反应方面，本品的主要不良反应还是消化道不良反应和心血管不良反应，详情如下表所示：表2.COBENFY主要不良反应Cobenfy与安慰剂相比，Cobenfy最常见的不良反应（≥5%且至少是安慰剂的两倍）是恶心（19%vs.4%）、消化不良（18%vs.5%）、便秘（17%vs.7%）、呕吐（15%vs.1%）、高血压（11%vs.2%）、腹痛（8%vs.4%）、腹泻（6%vs.2%）、心动过速（5%vs.2%）、头晕（5%vs.2%）和胃食管反流病（5%vs.＜1%）。随机安慰剂对照研究显示Cobenfy使大多数（65%）受试者体重下降，约18%的受试者体重下降≥7%，仅4%的受试者体重增加≥7%。在完成52周KarXT治疗的受试者中观察到体重平均减轻2.6kg，临床肥胖受试者（BMI＞30kg/m2）体重平均减轻达4.1kg。典型抗精神病药物和非典型抗精神病药物的副作用有哪些区别?典型抗精神病药物的最常见的副作用是那些与身体运动有关的副作用——是由于多巴胺活性降低而产生的锥体外系不良反应。另一些则来自阻断体内组胺和乙酰胆碱的药物。非典型抗精神病药物主要会改变你的新陈代谢，这些变化可能包括体重增加、高胆固醇和2型糖尿病。Cobenfy避免了典型抗精神病药物和非典型抗精神病药物最常见的副作用。FDA批准了一个非常有创意的老“新药”Cobenfy（KarXT，xanomelineandtrospiumchloride）。在临床试验中，Cobenfy®不仅缓解了精神分裂症的核心症状，还显示出改善认知功能的迹象，同时避免了与旧抗精神病药物常见的体重增加、嗜睡和运动障碍等副作用。它的副作用主要限于一过性的肠道紊乱，且这些症状在使用1-2周后通常会逐渐消失。它需要每天两次的给药，研究表明更频繁的剂量计划与更高的不遵从率和治疗中断率有关。此外，Cobenfy®预计每年的价格约为2万美元，可能影响其普及度，引起了卫生经济学家对其与替代品相比的成本效益的担忧。根据expertmarketresearch测算，全球精神分裂症药物的市场规模有望于2023年的81.8亿美元增长至2032年的129.7亿美元，年复合增长率为5.4%。（图片来源网络，如有侵权联系删除。）参考资料：1.CorrellCU,CitromeL.PharmacologicTreatmentofSchizophreniaBeyondDopamineReceptorBlockade-HasItsTimeComeYet?JAMAPsychiatry.2024Feb1;81(2):118-120.2.McKennaA,TiceJA,WhittingtonMD,etal.KarXTforschizophrenia-effectivenessandvalue:AsummaryfromtheInstituteforClinicalandEconomicReview‘sNewEnglandComparativeEffectivenessPublicAdvisoryCouncil.JManagCareSpecPharm.2024Jun;30(6):624-628.3.https://www.nature.com/articles/d41586-024-03123-94.‘U.S.FoodandDrugAdministrationApprovesBristolMyersSquibb’sCOBENFY™(xanomelineandtrospiumchloride),aFirst-In-ClassMuscarinicAgonistfortheTreatmentofSchizophreniainAdults。September27,2024.AccessedSeptember27,2024.’5.药事纵横、医脉通精神科、药融圈、医药魔方、求实药社、闲谈Immunology、精零说、生物学报、香港登越药业、博润阳光、大话精神

研究发现：早期妊娠的自然流产率为10%～20%，先天畸形的发生率为2%～3%；生活方式对妊娠结果影响很大，已经证实妊娠期间吸烟、饮酒、咖啡摄入过多及营养不良等对胎儿会产生不良影响；孕前肥胖可增加胎儿神经管缺陷的风险。事实上，药物导致的胎儿畸形约占胎儿畸形总数的5%左右。药物可能导致的畸形包括明显畸形（majormalformation）（妊娠头三个月出现），新生儿毒性（妊娠后期三个月出现），另有长期的神经作用及增加成年期的躯体健康问题。妊娠期女性如何安全用药一直以来都是临床中重要的问题。在精神科，由于精神疾病的特殊性，在权衡利弊的基础上，很多准妈妈都不可避免地需要在孕期使用精神科药物，以减少复发，缓解症状，但是某些药物可以通过胎盘，影响胎儿发育甚至导致畸形，妊娠期女性如何安全地选用精神科药物呢？1、用药原则除非利明显大于弊，否则妊娠前三个月（主要器官形成期）应避免使用所有药物。必须使用药物治疗时，应使用药物的最低有效剂量。（1）尽可能寻求不用药的可能性孕前精神分裂症：如果孕前精神分裂症经治疗后痊愈，且低剂量维持治疗已经超过2年，可以考虑停药妊娠。妊娠期轻中度抑郁：对于妊娠期新发的轻中度抑郁，可以考虑专业的心理治疗（如认知行为治疗）。若必须用药，应遵循以下原则：避开妊娠前3个月：避免使用妊娠安全性分级较低的药物，因为这时期胎儿器官发育关键。最低有效剂量：使用最低有效剂量，尽可能控制住患者的病情。药物种类尽可能单一，避免联合用药或先后使用多种药物。避免使用妊娠安全性分级较低的药物：避免使用ABCDX分级中的D级和X级药物。（2）孕期选择精神科药物抗抑郁药：选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）如帕罗西汀风险较高，其他SSRIs总体妊娠安全性良好，是孕产期焦虑抑郁的一线推荐药物。风险提示：抗抑郁药可能增加产后出血风险及新生儿不良反应，如新生儿持续性肺动脉高压和呼吸窘迫。对于难治性抑郁，NICE（NationalInstituteforHealthandClinicalExcellence）建议在联合用药前先使用ECT，或用ECT替代联合用药。抗精神病药：选择第二代抗精神病药：如喹硫平、奥氮平及利培酮的生殖安全性数据相对较多，风险包括糖脂代谢副作用、胎儿停药综合征等。氯氮平似乎不会增加胎儿畸形的风险，尽管妊娠期糖尿病和新生儿抽搐的发生率可能会增加。NICE建议孕妇换用其他抗精神病药物。然而，多数服用氯氮平的孕妇在换药后复发。因此，根据现有资料综合考虑，建议继续使用氯氮平。第一代抗精神病药：如氟哌啶醇的生殖安全性证据最多，但存在其他较多的风险。NICE建议孕妇不要使用长效制剂和抗胆碱能药物。心境稳定剂：择避免使用丙戊酸盐、卡马西平、锂盐，拉莫三嗪相对安全，但主要用于双相障碍抑郁相的治疗。单用拉莫三嗪对胎儿的致畸作用较小，但有增加腭裂风险的报道。NICE建议孕妇不应常规处方拉莫三嗪。怀孕前停用锂，其产后的复发率高达70%。如果妊娠期间停药未成功，应重新用药。对于必须服用丙戊酸盐或卡马西平者，建议低剂量单药治疗，因为这两种药物的致畸作用可能为剂量相关性。NICE建议丙戊酸盐的日剂量应小于1000mg。苯二氮䓬类药物和助眠药：避免使用苯二氮䓬类药物（如地西泮、劳拉西泮）和非苯二氮䓬类助眠药（如唑吡坦、佐匹克隆），尤其是妊娠后期。在考虑使用精神科药物时，医生、患者及其家属应建立良好的治疗同盟，进行全面的获益及风险评估，并根据具体情况制定个性化的治疗方案。2、安全分级    美国食品药品管理局（FDA）根据药物对动物和妊娠妇女不同程度的致畸危险，将妊娠期用药分5级：A、B、C、D、X。A级：妊娠期患者可安全使用，对照研究未发现不良反应。B级：有明确指征时慎用。尚无证据证明对人类有不良反应。C级：不能排除存在不良反应，在确有应用指征时，充分权衡利弊决定是否选用。D级：已有证据证明有不良影响，避免应用，但在确有应用指征、且患者受益大于可能的风险时严密观察下慎用。X级：禁用。3、孕期服用精神科药物的FDA安全分级A级：无。B级：抗精神病药：氯氮平。抗焦虑药：丁螺环酮。C级：抗精神病药：奋乃静、氟哌啶醇、奥氮平、喹硫平、阿立哌唑、利培酮、帕利哌酮、齐拉西酮。抗抑郁剂：舍曲林、西酞普兰、艾司西酞普兰、氟西汀、氟伏沙明、文拉法辛、度洛西汀、氯米帕明、阿米替林。心境稳定剂：拉莫三嗪、奥卡西平。非苯二氮䓬类：扎来普隆、唑吡坦、佐匹克隆、右佐匹克隆。其他药物：加巴喷丁、普瑞巴林、哌甲酯、托莫西汀。D级：抗抑郁剂：帕罗西汀、丙咪嗪。心境稳定剂：锂盐、丙戊酸钠、卡马西平。苯二氮䓬类：阿普唑仑、氯硝西泮、地西泮、劳拉西泮、奥沙西泮。×级：三唑仑，艾司唑仑。4、孕期服用精神科药物的指南/专家共识根据2015年LarsenER等人发表在ActaPsychiatScand的专家共识和2017年英国精神药理协会（BAP）的共识指南，对于哺乳期女性的精神类药物治疗建议如下：A级：无。B级：无。C级：由于数据不足，氯氮平不推荐使用，若对其他药物治疗效果不佳，可在孕期使用。妊娠期抑郁症的一线药物治疗推荐SSRIs药物，如舍曲林和西酞普兰。拉莫三嗪单一治疗时，剂量低于300mg/天风险较低，孕早期服用可能增加胎儿唇腭裂风险。一般建议，除非抗精神病药无效，否则不建议针对妊娠期双相障碍患者使用除拉莫三嗪外的心境稳定剂。非苯二氮䓬类药物可以短暂时间内使用。D级：治疗双相障碍时推荐锂盐，但妊娠早期禁用。妊娠期尽量避免使用苯二氮䓬类药物，研究结果显示与畸形的风险评估存在冲突。总之，没有任何一种精神药物对胎儿的发育是绝对安全的。因此，在原则上不主张在孕期使用精神药物。孕期精神药物的使用必须在专业医生的指导下进行，用药前需要进行充分的获益及风险评估，包括评价疾病对母亲、胎儿和家庭的潜在影响。孕期女性精神科用药可操作性建议需要不断更新的循证证据及临床实践来完善及优化。 参考文献：1.刘昀.“常用精神药物用药方法与用药年龄限制”资料库的建立及应用[J].齐齐哈尔医学院学报,2016,37(36):4557-4559.2.肖世富.老年人常用精神药物的合理与安全使用[J].上海精神医学,2009,21(06):321-324.3.厉星,赵蕊,应苗法.精神药物在妊娠期使用的安全性探讨[J].中国医院药学杂志,2021,41(8):860-866. 4.Kamińska-SobczakA,Gawlik-KotelnickaO,StrzeleckiD.Useofpsychotropicmedicationsduringlactation-practicalguidelinesforpsychiatrists[J].PsychiatrPol.2022,56(3):493-508. 5.LarsenER,DamkierP,PedersenLH,etal.Useofpsychotrop-icdrugsduringpregnancyandbreast-feeding[J].ActaPsychi-atrScandSuppl,2015(445):1-28.6.McAllister-WilliamsRH,BaldwinDS,CantwellR,etal.BritishAssociationforPsychopharmacologyconsensusguidanceontheuseofpsychotropicmedicationpreconception,inpregnancyandpostpartum2017[J].JPsychopharmacol,2017,31(5):519-552. 

发作性妄想不一定是精神分裂症21岁男性，3年前上大学，晚自习时，发作性感到被监视，怕的发抖，呼吸快，发不出声，半小时后才缓解。去年进厂实习，工友看自己，认为工友看自己无用，路上别人看自己，怕别人害自己，其实心里并不是相信这一点，只是禁不住地怕，要躲着别人，一般是在下午、晚上发作，10-20分钟缓解。被诊断为精神分裂症。2个月前莫名开心，充满希望，感到自己什么都能做，此时脑中出现声音：“你也不一定行，也不一定好”。跟着就感到烦躁不安，易生气。遂觉得自己无用，脑中声音又说：“还好”。就这样，高兴-烦躁-抑郁，一日循环2-3次。诊断超超快速循环双相障碍。而3年前和去年的发作性妄想，其实都是发作性害怕，随之出现的妄想，20-30分钟缓解，这是妄想心境发作继发的妄想，不能算是原发性妄想，因为情感发作在前，妄想发作在后，所以妄想不是原发性的，对精神分裂症并无特异性诊断价值。而后来典型的双相障碍发作，使该病人的诊断尘埃落定。

1、你的治疗和你的诊断一样好，正确的治疗要有好的诊断；2、治疗的是疾病，而不是症状；3、所有药品在被证明有效之前都是有害的。(一般情况为:开药之前;你必须证明利大于弊。)；4、所有的药物都是有毒副作用的;只有剂量和适应症才有疗效；5、永远要有退出策略。(不要急性开药，还假定无限期治疗。记住要有一个治疗终点，长期服要的强有力的科学依据)；6、目前大多数精神药物只是对症状有好处，而不能改善疾病，锂是例外；7、老药比新药更有效；8、新药比老药更容易耐受；9、治疗阻力通常反映的是误诊或无效的诊断；10、诊断的依据不是症状而是过程。——《与自己和解：用禅的智慧治疗神经症》