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张庆彬副主任医师 医生集团-广东 心理咨询科 KarTX能否掀起精神分裂症治疗革命？2022年8月8日，制药公司KarunaTherapeutics宣布，其研发的新型抗精神分裂症药物KarXT（xanomeline-trospium）通过了III期临床试验EMERGENT-2。公司将于2023年中向美国食品药品监督管理局（FDA）提交新药上市申请。若能获批，KarXT将成为首个通过作用于毒蕈碱型乙酰胆碱受体治疗精神分裂症的药物。01研发背景精神分裂症是一种影响人思维、感知和行为的慢性疾病，其阳性症状包括幻觉、妄想等，阴性症状表现为情感淡漠，意志力弱等。全球2100万患者中，只有十分之一具有独立生活能力，而且他们的预期寿命较健康人也会短10-20年。目前，临床一线主要采用利培酮等抗精神病药物，抑制多巴胺D2受体和5-HT2A受体以治疗精神分裂症，但这些疗法对20-33%的患者无效。加上会引发锥体外系症状、增重、代谢紊乱等严重的副反应，服药患者的依从性通常较差，高达74%患者会在服药18个月后停药，引起病情复发等不良后果。为了解决这些问题，2009年成立于波士顿的新药研发公司KarunaTherapeutics决定另辟蹊径，力图从毒蕈碱型乙酰胆碱受体入手治疗精神分裂症。在其研发管线的5种候选药物中，KarXT率先进入临床试验阶段。02药物组成KarXT的有效成分为占诺美林（xanomeline）和曲司氯铵（trospium）两种分子，前者是M1和M4型毒蕈碱受体的激动剂，后者为作用于外周的毒蕈碱受体拮抗剂。研究表明，M1和M4受体参与到了精神分裂症的病理生理学机制中。在两项小型临床试验中，占诺美林可有效减轻精神分裂症和阿尔茨海默病患者的精神症状。但由于外周的M受体被激活，该药也会剂量依赖性地引发恶心、呕吐、盗汗、腹泻、多涎等副作用。这一缺点阻碍了它的后续开发。幸好，曲司氯铵的问世挽回了局面，它是一种已在美国和欧盟上市的全M受体拮抗剂，可用于治疗膀胱过度活动症。强极性的季铵盐结构使其难以穿透血脑屏障进入大脑，因而可以仅抑制外周的M受体，在不影响占诺美林药效的情况下减轻副作用。在健康志愿者中开展的I期试验表明，摄入曲司氯铵后，占诺美林导致的不良反应数下降了50%。据此，Karuna将二者结合发明了KarXT，试图在控制副反应的情况下，激活中枢神经系统的M1和M4受体来治疗精神分裂症。03临床试验2018年9月，KarXT在182名患者中开展了II期临床试验EMERGENT-1。治疗组90名患者每天两次服用50mg占诺美林和20mg曲司氯铵（后分别增加至125mg和30mg）。试验采用阳性和阴性精神症状评定量表（PositiveandNegativeSyndromeScale，PANSS）总分（30-210之间，分数越高症状越严重）变化作为主要终点，PANSS子项和临床总体印象量表（ClinicalGlobalImpression–Severity，CGI-S）评分（1-7之间，分数越高病情越重）等指标作为次要终点。五周后，KarTX治疗组的PANSS分数在97.7的基础上降低了17.4分，显著优于安慰剂组（下降5.9分），达到了主要和次要临床终点。试验中治疗组和安慰剂组不良反应的发生率分别为54%和43%。EMERGENT-1试验结果Brannan,StephenK.,etal.“Muscariniccholinergicreceptoragonistandperipheralantagonistforschizophrenia.“NewEnglandJournalofMedicine384.8(2021):717-726.2020年12月，Karuna启动了III期临床试验EMERGENT-2。该试验共招募252名成年精神分裂症患者，并将他们按1:1随机分入治疗组和安慰剂组，连续五周每天服药两次。其中，治疗组头两天每次服药剂量为50mg占诺美林和20mg曲司氯铵，随后前者剂量加倍，第八天起根据被试者耐受度剂量或分别增加至125mg与30mg。试验主要临床终点仍为PANSS分数变化，次要终点以三项PANSS子分数变化量为主。8月8日，Karuna宣布了EMERGENT-2的结果：与PANSS下降11.6的安慰剂组相比，KarXT治疗组得分下降21.2，差异具有统计学显著性（p，达到了上述主要与次要临床终点；KarTX自第二周开始起效，且疗效维持到试验终止；实验过程中两组被试不良反应的发生率基本相同，患者对KarTX耐受性良好。EMERGENT-1试验结果Karuna基于以上结果，Karuna将继续开展EMERGENT-3、EMERGENT-4和EMERGENT-5三项III期试验，进一步研究KarTX的长期药效、安全性与耐受性。若进展顺利，公司将于2023年中向FDA提交新药申请。04市场前景Karuna公司CEO斯蒂夫·保罗（StevePaul）认为，KarTX全新的作用机制将打破50多年来的僵局，开创抗精分药物的新门类，惠及全球2100万患者。但也有分析人士认为，在当前非典型抗精神病药物及其仿制药主宰市场的局面下，单独使用KarTX很难成为一线用药。在阿立哌唑、利培酮等仿制药低廉价格的竞争下，KarTX的市场潜力可能会被过高的药价压制。除单用外，Karuna也在开展相关III期试验，探索KarTX作为辅助疗法治疗对现有药物不敏感的精神分裂症患者。这样一来，KarTX将能与抗精神病药物组合使用，避开了与它们直接竞争，有助于其在市场中站稳脚跟。虽然神经分泌生物科学公司（NeurocrineBiosciences）研发的缬苯那嗪（Ingrezza）和阿卡迪亚制药（ACADIAPharmaceuticals）研发的Nuplazid两款药物也有望在2025年第四季度于美国作为抗精神分裂症辅助疗法上市，但预期提前一个季度上市的KarTX或能抢得首发优势。参考资料KarunaTherapeuticsPressReleas:KarunaTherapeuticsAnnouncesPositiveResultsfromPhase3EMERGENT-2TrialofKarXTinSchizophreniahttps://investors.karunatx.com/news-releases/news-release-details/karuna-therapeutics-announces-positive-results-phase-3-emergentBrannan,StephenK.,etal.“Muscariniccholinergicreceptoragonistandperipheralantagonistforschizophrenia.“NewEnglandJournalofMedicine384.8(2021):717-726.ThePharmaLetter:Karuna’sKarXTcouldhaveamajorcompetitiveedgeforschizophreniatreatment,saysanalysthttps://www.thepharmaletter.com/article/karuna-s-karxt-could-have-a-major-competitive-edge-for-schizophrenia-treatment-says-analyst2022年09月19日
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张庆彬副主任医师 医生集团-广东 心理咨询科 抗精神病药剂量越高，体重增加越严重？——针对17种抗精神病药的量效meta分析 关键词：抗精神病药 体重增加 量效关系 meta分析 医脉通：本项纳入97项研究，共333个治疗组的meta分析显示，针对急性加重的精神分裂症患者，氨磺必利、阿立哌唑、依匹哌唑、卡利拉嗪、氟哌啶醇、卢美哌隆、鲁拉西酮导致体重增加的效应相对温和（所有剂量下的平均差均≤1kg），而其他抗精神病药的增重效应则相对严重。 量效关系方面，大部分抗精神病药（如氟哌啶醇、鲁拉西酮、利培酮）的剂量与增重效应呈双曲线关系，剂量较高时达到平台而不再显著加剧；阿立哌唑、奥氮平、帕利哌酮的剂量与增重效应的关系呈单调线性增加，在研究剂量下始终未达到平台；喹硫平、齐拉西酮呈钟形曲线，增重效应的峰值出现在中等剂量，高剂量时的增重效应反而较轻。 基于上述结果，抗精神病药不仅在增重效应的强弱上存在显著差异，剂量与增重效应的关系模式同样需要区别对待。无论如何，临床使用抗精神病药时应及早监测体重增加。 体重增加是抗精神病药最常见的副作用之一，与一系列躯体疾病风险的升高显著相关。众所周知，不同抗精神病药的增重效应存在很大的差异；然而对于具体某一种药物而言，剂量与增重效应之间存在何种关系，目前尚不十分清楚。 抗精神病药剂量与增重效应的关系存在多种可能性：1. 单调线性增加：剂量越高，体重增加越严重，常规剂量下未达到平台；2. 双曲线：剂量到达某个平台后，增重效应不再加剧；3. 钟形曲线：高剂量下的增重效应反而较低剂量时弱。有必要对现有的高质量证据进行汇总分析，以确认或澄清上述可能性，尤其是不同抗精神病药之间的差异。 研究简介： 在这一背景下，慕尼黑工业大学Hui Wu等开展了一项针对随机对照研究的one-stage量效meta分析，旨在评估抗精神病药剂量与体重增加副作用倾向的相关性。该研究2月8日在线发表于Schizophr Bull.（影响因子 9.306）。 本项meta分析遵循PRISMA声明开展，纳入了所有采用固定剂量设计、比较抗精神病药与安慰剂或同种药物不同剂量治疗成人精神分裂症/分裂情感性障碍患者的随机对照研究，基本覆盖了市面上全部主流抗精神病药，包括口服剂型及长效针剂。针对稳定期患者的维持治疗未被纳入。研究者指出，出于对研究质量的顾虑，本项meta分析未纳入来自中国大陆的研究。 本项meta分析的主要转归指标为基线至研究终点的平均体重变化，使用平均差（MD）表示；次要转归指标为研究终点体重较基线显著增加（如≥7%）的患者数量，使用比值比（OR）表示。研究者还开展了一系列亚组及敏感性分析。具体研究设计及统计学方法详见原始文献，见文末文献索引。 研究结果： 本项meta分析共纳入了97项研究，共333个治疗组、36 326名患者。这些研究的中位时长为6周（4-26周），患者基线时已存在超重，中位体重指数26.7kg/m2（四分位距25.6kg/m2, 28.5kg/m2）。偏倚风险低、中、高的研究数量分别为66项、25项、6项。针对主要转归的发现如下： 慢性精神分裂症患者急性加重 图1 由左至右：氨磺必利，阿立哌唑，阿塞那平，依匹哌唑 点状线表示置信区间；下同 氨磺必利：一项为期4周的剂量探索研究（n=241）对氨磺必利100、400、800、1200mg/d进行了比较。分析显示，氨磺必利组的体重增加几乎可以忽略不计（最大MD 0.14kg），曲线近乎与横轴重合。 阿立哌唑：共10项研究（n=2 694），含2项长效针剂研究，剂量范围2-30mg/d，研究时长4-12周。分析显示，阿立哌唑的剂量与增重效应呈线性关系，10mg/d之前增重效应升高较快，10mg/d之后升高较慢但仍在升高。然而，即使剂量达到30mg/d，体重增加的幅度也不大（MD 0.97kg）。 阿塞那平：共5项研究（n=1 775），时长均为6周，剂量范围5-20mg/d。分析显示，阿塞那平剂量约为10mg/d时，增重效应达到平台（MD 1.5kg, P＜0.01）。 依匹哌唑：共4项研究（n=2 069），时长均为6周，剂量范围0.25-5mg/d。分析显示，依匹哌唑剂量约为2mg/d时，增重效应达到平台（MD 1.06kg, P＜0.01）。 图2 由左至右：卡利拉嗪，氯氮平，氟哌啶醇，伊潘立酮 卡利拉嗪：共4项研究（n=1 874），时长均为6周，剂量范围1.5-9mg/d。分析显示，卡利拉嗪剂量约为4mg/d时，增重效应达到平台（MD 0.62kg, P＜0.01）。 氯氮平：一项为期16周的研究（n=43）对氯氮平100、300、600mg/d进行了比较，受试者为难治性患者。分析显示，氯氮平的剂量与增重效应呈线性关系。然而，由于样本量小及数据有限，置信区间很宽，量效关系无统计学显著性意义（P=0.25）。该研究中，体重增加的最大MD为3.75kg。 氟哌啶醇：共12项研究，时长4-8周（中位6周），剂量范围4-20mg/d。分析显示，氟哌啶醇剂量为8mg/d时，增重效应达到平台（MD 0.73kg, P＜0.01）。 伊潘立酮：共4项研究，时长4周或6周，剂量范围4-24mg/d。分析显示，伊潘立酮剂量约为12mg/d时，增重效应达到平台（MD 2.26kg, P＜0.01），且置信区间较窄。 图3 由左至右：卢美哌隆，鲁拉西酮，奥氮平，帕利哌酮 卢美哌隆：共3项研究（n=1 093），时长4-6周，剂量范围20-120mg/d。分析显示，安慰剂组受试者出现了显著的体重增加（0.83-1.82kg），卢美哌隆与安慰剂组差异不大，体重增加的最大MD为0.65kg，未发现显著的量效关系（P=0.27）。 鲁拉西酮：共9项研究（n=3 124），时长均为6周，剂量范围20-160mg/d。分析显示，鲁拉西酮剂量为60mg/d时，增重效应达到平台（MD 0.51kg, P＜0.01）。 奥氮平：共16项研究（n=3 575），包括1项长效针剂研究，时长4-8周（中位6周），剂量范围1-40mg/d。分析显示，直至最高剂量40mg/d，增重效应仍未达到平台（P＜0.01），此时的MD为3.62kg。然而，剂量超过10mg/d时的曲线斜率较前减小，提示增重效应加剧的速度放缓；20mg/d之后的曲线置信区间很宽，原因在于此区间只有一项符合入组标准的研究。 帕利哌酮：共10项研究（n=3 577），包括4项长效针剂研究，时长6-13周（中位6周），剂量范围1.5-15mg/d。分析显示，直到入组研究中的最高剂量15mg/d，体重增加仍未达到明显的平台（P＜0.01），此时的MD为1.95kg。 图4 由左至右：喹硫平，利培酮，舍吲哚，齐拉西酮 喹硫平：共7项研究（n=2 336），包括速释及缓释剂型，时长6-8周，剂量范围75-1200mg/d；高于1000mg/d的两项研究的受试者均为难治性患者。分析显示，喹硫平剂量与增重效应的关系接近钟形曲线，剂量约为600mg/d时的体重增加最显著（MD 1.48kg, P＜0.01）。 利培酮：共17项研究（n=5 244），包括4项长效针剂研究，时长4-12周（中位6周），剂量范围2-16mg/d。分析显示，利培酮剂量约为5mg/d时，增重效应达到平台（MD 1.82kg, P＜0.01）。 舍吲哚：共3项研究（n=712），时长6周或8周，剂量范围12-24mg/d。分析显示，舍吲哚剂量与增重效应的关系接近钟形曲线，17mg/d时的增重效应最显著（MD 3.49kg, P＜0.01）。 齐拉西酮：共9项研究（n=599），剂量范围很广（4、10、40、60、120、200、320mg/d），但只有2项研究（n=599）提供了可供meta分析的80-160mg/d数据，时长分别为4周和6周。分析显示，齐拉西酮剂量与增重效应的关系接近钟形曲线，剂量约为80mg/d时增重效应最显著（MD 1.24kg, P=0.02）。 佐替平：仅一项研究、一个治疗组（300mg/d），无法计算量效关系。 以阴性症状为主的患者 图5 由左至右：氨磺必利，奥氮平 氨磺必利：共3项研究（n=482），时长分别为12周（1项）和26周（2项），剂量范围50-150mg/d。分析显示，氨磺必利的剂量与体重增加倾向呈单调线性关系，150mg/d时的体重增加最显著（MD 2.67kg, P＜0.01）。值得注意的是，所有研究中的安慰剂组受试者体重均较基线下降，平均幅度0.2-1.98kg。 奥氮平：仅一项研究（n=173），时长26周，包括5mg/d和20mg/d两个剂量。分析显示，奥氮平剂量约为9mg/d时，体重增加达到平台且幅度较大（MD 5.8kg, P＜0.01），但置信区间较宽。 针对次要转归的发现与主要转归相似。各种敏感性分析的结果大致同主要分析。然而，如果仅分析真正意义上的剂量探索研究，氟哌啶醇剂量与体重增加倾向的关系则变为钟形曲线，剂量约6mg/d时的增重效应最显著（MD 2.23kg）；对于一项短期（8周）研究而言，这一幅度很大。 氟哌啶醇、奥氮平、帕利哌酮、利培酮均有超过10项研究证据。分析显示，奥氮平存在小研究现象，即小样本量研究报告的增重效应更强（P＜0.01）。氟哌啶醇（P=0.44）、帕利哌酮（P=0.63）、利培酮（P=0.72）均未发现这一现象。 结论： 基于上述结果，各种抗精神病药的增重效应与既往网络meta分析的结果总体一致。针对急性加重患者，氨磺必利、阿立哌唑、依匹哌唑、卡利拉嗪、氟哌啶醇、卢美哌隆、鲁拉西酮的增重效应相对温和（所有剂量下的平均差均≤1kg），而其他药物的增重效应则相对严重。 量效关系方面，大部分抗精神病药（如氟哌啶醇、鲁拉西酮、利培酮）的剂量与增重效应呈双曲线关系，剂量较高时达到平台而不再显著加剧；阿立哌唑、奥氮平、帕利哌酮的剂量与增重效应的关系呈单调线性增加，在研究剂量下始终未达到平台；喹硫平、齐拉西酮呈钟形曲线，增重效应的峰值出现在中等剂量，高剂量时增重效应反而较轻，可能与这些药物的5-HT1A受体部分激动效应有关。 针对以阴性症状为主的患者，氨磺必利及奥氮平的增重效应均较治疗急性加重患者时更显著。作者认为，以阴性症状为主者的基线体重可能较低，进而更容易受到药物增重效应的影响；此外，阴性症状的改善可能代偿患者自我照料不佳及持续残疾造成的低体重，此时的增重效应带有一定积极的色彩。 本项研究也存在一些局限性，如未使用血药浓度及基因多态性等因素控制个体差异等。然而，本项研究的结果明确提示，抗精神病药不仅在增重效应的强弱上存在显著差异，剂量与增重效应的关系模式同样需要区别对待。无论如何，临床医生务必需要牢记：使用抗精神病药时应及早监测体重增加。（来源：医脉通） 平度市人民医院心理健康门诊 心理咨询范围： 抑郁: ——情绪低落，苦闷，悲伤，无趣、无望、无助…… 焦虑：——郁闷，心神不宁，坐卧不安，来回踱步。 强迫：——反复多次想一件事或反复、重复做一个动作或行为，为此而痛苦，难以自控。 恐惧：——因内心惧怕而采取回避行为。 失眠：——睡不着，睡不好，多梦，易醒，早醒，彻夜无眠。 暴食——饮食无规律，贪食 ，多食或不食。 烦躁——烦闷急躁，心中烦热不安，急躁易怒，手足动作或行为举止躁动不宁。 抑郁症在线咨询 抑郁症电话咨询 抑郁症QQ咨询 在线在线 抑郁症心理门诊 【张庆彬主任临床咨询范围】 1、抑郁症、双相情感障碍。 2、焦虑症、恐惧症、社交恐惧症、强迫症、疑病症、躯体形式障碍、创伤后应急障碍等。 3、恋爱、婚姻、家庭、各种情感问题。 4、升学、职场、各种压力问题。 平度市人民医院 心理健康门诊 张庆彬主任2022年02月19日847
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杨福中副主任医师 上海市精神卫生中心 精神科 研究速递，美国精神病学杂志（2021年10月）刊登的文章： 美国退伍军人精神分裂症患者停止不同抗精神病药物治疗的差异 让我们先了解一下这篇文章的内容： 目前，我们所知道的抗精神病药物的疗效，通常来自于小样本量的随机临床试验，参加研究的患者通常是经过了“精挑细选”的，其实未必符合临床实际情况。因此，随机对照研究得出的研究结论并不一定适用于日常临床实践。 为了避免上述研究的缺点，研究者开展了一个大样本量的基于临场实践的观察性研究（N=37，368），比较了美国退伍军人精神分裂症患者服用口服抗精神病药物和长效针剂抗精神病药物的临床疗效和结局的差异，主要的疗效和结局指标是全因停药率和精神科住院率，也就是比较口服抗精神病药物和长效抗精神病药物针剂，治疗精神分裂症时候，在停药率和住院率方面的差异。 通过来自于近3万8千名精神分裂症患者数据进行多因素回归分析，研究者发现：和口服奥氮平相比较，口服氯氮平(风险比=0.43)、阿立哌唑长效针剂(风险比=0.71)、帕立哌酮长效针剂(风险比=0.76)、抗精神病药多药联合用药(风险比=0.77)和利培酮长效针剂(风险比=0.91)能够降低停药率。 另外一方面，和口服奥氮平相比，口服第一代抗精神病药物(风险比=1.16)、口服利培酮(风险比=1.15)、口服阿立哌唑(风险比=1.14)、口服齐拉西酮(风险比=1.13)和口服喹硫平(风险比=1.11)与，能够显著增加停药风险。 就住院率而言，口服奥氮平，显著降低了精神分裂症患者的住院率或者和上述治疗方法相当。其中，和奥氮平相比较，奎硫平增加了精神分裂症患者的精神科住院率，高达36%。 上述研究结果表明：1.氯氮平、长效抗精神病药物针剂以及多种抗精神病药物联合使用，较单一使用奥氮平，似乎能够让患者维持更长的治疗时间，也就是更长的稳定期。这说明在美国退伍军人精神分裂症患者人群中，氯氮平，长效抗精神病药物针剂以及多种抗精神病药物联合使用，在精神分裂症的临场治疗实践中，被患者接其家属的接受度可能更高，患者更愿意坚持治疗，从而维持病情稳定！！！ 杨福中医生评价：这个研究发现2个有意思的问题：同样一种药物（利培酮），长效针剂的疗效优于口服药物，并且，最有意思的地方在于，真实的临床数据显示，多种抗精神病药物联合使用，较单一使用奥氮平，具有更好的临床接受度，使得患者能够在更长的时间内坚持服药，从而维持病情稳定。 这个结论和我们临床上推广的单一用药似乎不一致，有悖于精神分裂症治疗指南的原则和精神，但却是临床事实，这非常值得我们思考。 在临床实践中，我们的确会联合使用抗精神病药物，例如：利培酮联合使用喹硫平，利培酮联合使用奥氮平，齐拉西酮联合使用奥氮平，氨磺必利联合使用奥氮平等等，这些看似不规范的使用，可能在某些特定的患者，会让患者获益，这值得我们研究和探讨。 举例来说，如果某个精神分裂症患者，当利培酮用到4mg每天的剂量，就出现锥体外系不良反应，并且症状也只是部分缓解，而使用20mg奥氮平又不能完全治疗患者的阳性症状，这个时候是否可以减少利培酮的剂量，并且联用奥氮平，值得探讨。 当然，原则上我们还是应该坚持单一用药的原则，例如尝试氨磺必利，或者其它抗精神病药物，但是如果尝试了其它抗精神病药物，并且单一用药，疗效不佳，可能合并使用抗精神病药物，也不失为一种治疗手段，正如哈弗南岸计划，将联合使用抗精神病药物作为治疗难治性精神分裂症的治疗选择之一。 参考文献 Weiser M, Davis JM, Brown CH, Slade EP, Fang LJ, Medoff DR, Buchanan RW, Levi L, Davidson M, Kreyenbuhl J. Differences in Antipsychotic Treatment Discontinuation Among Veterans With Schizophrenia in the U.S. Department of Veterans Affairs. Am J Psychiatry. 2021 Oct 1;178(10):932-940. doi: 10.1176/appi.ajp.2020.20111657. Epub 2021 Jul 14. PMID: 34256606.2022年01月16日544
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潘惠萍主任医师 浙江省立同德医院 精神卫生科 有吸烟习惯的精神分裂症患者不占少数，甚至有研究表明，80％～90％的精神分裂症患者有吸烟习惯，远高于其他类型的精神障碍患者（50％的吸烟率）以及普通人群（30％的吸烟率）。 和普通人一样，患者可能感到无聊而吸烟又与他人无害，家人就会说“随他去吧”、“让他抽吧”。但是，我们仍需要强调，吸烟有害健康，精神分裂症患者要少抽烟，甚至要戒烟。最近发表的几项研究进一步明确了这一观点。 吸烟有害健康 1.吸烟对躯体的危害：精神分裂症与心血管疾病存在遗传重叠，同时使用有代谢风险的抗精神病药，再吸烟无疑于雪上加霜再加“霜”。并且，肺癌也是精神分裂症患者死亡的重要原因。 2.吸烟对精神症状的影响：吸烟与精神分裂症患者阳性症状更重、躯体攻击水平更高显著相关，与首发精神病患者的失眠同样显著相关。可能与尼古丁的刺激效应有关。 3.吸烟对抗精神病药物疗效的影响：吸烟可影响抗精神病药的代谢，进而影响药物疗效。例如，研究显示，吸烟对氯氮平、奥氮平和阿塞那平的血药浓度产生影响，使疗效降低，与不吸烟患者相比可降低40%。 4.吸烟易引发火灾造成危险：由于很多抗精神病药本身有镇静作用，患者在吸烟放松的过程中可能不知不觉睡着了，很容易引发严重火灾；而患者在受到精神症状困扰时，火灾隐患尤为突出。 解疑答惑 对于精神分裂症患者吸烟的问题，我们在此列举几个并做出解答： 1.吸烟能让患者感觉更好？ 答：现有证据不一，大家众说纷纭，吸烟的获益并不明确，但实际危害却很明确，吸烟仍然弊大于利。 2.戒烟会不会让患者暴躁？ 答：不会。戒烟不仅不会让患者更暴躁，戒烟行为还能显著减少院内伤害事件发生，有大量研究可以证明这一观点。同时研究也提请精神科机构及政策决策者重视“减少吸烟有助于预防病房暴力”这一话题具有重要的公共卫生意义。 3.换成电子烟行不行？ 答：近年来电子烟成为吸烟者的新宠，有研究显示，7%的精神分裂症患者正在使用电子烟。相比于传统烟草，电子烟中的多环芳烃含量较低，多环芳烃是主要的CYP1A2诱导剂（与药物代谢速率有关）。目前尚无推荐建议患者换用电子烟后抗精神病药的用药剂量应如何调整，所以使用CYP1A2底物的患者在更换吸烟设备时更应谨慎。 “我想吸烟怎么办” 香烟是许多精神分裂症患者日常生活的重要组成部分，有些精神分裂症患者对香烟相当痴迷，而香烟似乎已主宰了他们的日常活动，但应明确吸烟对患者无益，吸烟并不是一种健康的消遣方式。 实际上，我们未尝不能理解患者可能在生活中无聊吸烟“解闷”，感到无聊时怎么办？ 让生活充实起来！我们建议患者在工作生活、学习生活中保持良好的心态，多参加活动，树立自信心，培养更多的兴趣爱好，遇到问题及时进行心理调整，需要时及时咨询心理医生。 而对于吸烟严重的患者，应考虑使用血药浓度不受显著影响的药物；对于已经在使用某些受影响严重的药物，吸烟量变化时应酌情调整药物剂量，保证药效的充分发挥。 结语 纵然吸烟有害健康，但是突然戒烟或许会导致患者症状加重，在维持好的治疗依从性的基础上，可以适当逐渐减量从而达到控制吸烟的效果。2019年09月12日3744
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石华孟主任医师 上海市精神卫生中心 精神科 目前，第二代抗精神病药（SGA）被广泛用于精神分裂症及心境障碍的治疗。尽管可供选择的SGA越来越多，但现有药物仍不能充分满足临床需求，而具有独特作用机制的新药有望为特定患者带来希望。一项近期发表于Eur Neuropsychopharmacol.的综述中，意大利博洛尼亚大学等机构的研究者对最近几年获FDA批准上市的三种SGA，即鲁拉西酮、依匹哌唑（brexpiprazole）及卡利拉嗪（cariprazine），以及正处于FDA审批阶段的新药lumateperone的药理学机制及证据进行了回顾。以下简要介绍这些药物的药理学机制及其临床亮点。鲁拉西酮2010年，FDA批准鲁拉西酮用于精神分裂症急性期及维持期的治疗；2013年，FDA批准该药单药或与锂盐/丙戊酸盐联用治疗双相 I 型抑郁。机制鲁拉西酮药理学机制的独到之处在于，该药可强效拮抗5-HT7受体，配合该药的5-HT1A受体部分激动效应，具有改善认知及抗抑郁的潜力。前临床研究中，鲁拉西酮的抗抑郁效应在5-HT7受体敲除小鼠中未被观察到，提示该药的上述效应可能经由该受体介导。此外，鲁拉西酮与5-HT2A受体及D2受体的亲和力较高，而与胆碱能M1、组胺能H1、5-HT2C及肾上腺素能α1受体的亲和力较低，提示该药理论上较少导致外周及中枢抗胆碱能副作用、嗜睡、体重增加及低血压。建议每晚服用鲁拉西酮一次，以降低锥体外系反应（EPS）及镇静风险。此外，鲁拉西酮应与餐同服，且食物热量应不低于350kcal，以改善其药代动力学指标；与餐同服时，鲁拉西酮的暴露量为空腹服药时的2-3倍。临床亮点2013年的《柳叶刀》抗精神病药meta分析中，鲁拉西酮位列15种药物之中。该药是所有药物中诱发心电图异常风险最低的，也是仅有的三种对体重影响与安慰剂相当的药物（另两种为氟哌啶醇及齐拉西酮）。基于伤害需治数（NNH），该药的耐受性总体良好，最常见的不良反应为嗜睡、静坐不能、恶心、帕金森征及失眠。疗效方面，鲁拉西酮针对阳性症状突出的患者，以及存在改善认知及抑郁症状需求的患者可能有优势。此外，该药的起始剂量落在推荐治疗剂量范围内，因此可能无需滴定加量。然而，加量过程中发生静坐不能及EPS的风险可能升高。此外，鲁拉西酮也是心境障碍的重要治疗药物。例如，2018年CANMAT指南推荐鲁拉西酮单用或与锂盐/丙戊酸盐联用，作为双相抑郁急性发作的一线治疗。事实上，鲁拉西酮的这一适应证获批之前，市面上仅有喹硫平及奥氟合剂拥有此适应证，而欧洲药物管理局（EMA）仅批准了喹硫平。鲁拉西酮在双相抑郁治疗中的应用与一种理论很好地契合——与单相抑郁有所不同，NE再摄取及5-HT1A受体效应与双相抑郁的核心损害密切相关。另外，初步证据显示，治疗伴混合特征的抑郁症时，鲁拉西酮疗效及安全性良好。（延伸阅读：罗舒达（盐酸鲁拉西酮片）获国家药品监督管理局批准上市）依匹哌唑2015年，FDA批准依匹哌唑用于精神分裂症急性期及维持期的治疗；同年，FDA批准该药与抗抑郁药物联用，作为抑郁症的辅助治疗手段。依匹哌唑的主要特点在于，该药是5-HT1A及D2受体的部分激动剂，针对两种受体的亲和力相仿；并且，该药还可拮抗5-HT2A受体及肾上腺素能α1B/2C受体。相比于其「亲戚」——第一种获批上市的D2受体部分激动剂阿立哌唑，依匹哌唑针对D2受体的内在激动活性较弱；这意味着相比于阿立哌唑，依匹哌唑导致「激活效应」相关副作用的潜力较低，包括静坐不能、失眠、不安及恶心等。依匹哌唑建议采用滴定加量的给药方式，起始剂量为1mg/d，用于精神分裂症患者时，第5-7天加量至2mg/d，第8天加量至4mg/d；用于抑郁症患者时，建议以周为单位加量，推荐目标剂量为2mg/d。临床亮点（与下文卡利拉嗪一并讨论）卡利拉嗪2015年，FDA批准卡利拉嗪用于精神分裂症急性期及维持期的治疗；同年，FDA批准该药用于双相 I 型相关躁狂或混合发作的急性期治疗。卡利拉嗪的受体结合特点与阿立哌唑类似；其独特之处在于，该药是一种多巴胺D3/D2受体部分激动剂，且与D3受体的亲和力是D2受体的10倍。因此，卡利拉嗪在很低的剂量下即可获得很高的D3受体占有率。拮抗D3受体具有促认知、抗抑郁及改善精神分裂症阴性症状的潜力；目前，绝大部分SGA针对D3受体的效应较弱。卡利拉嗪的代谢产物，去甲卡利拉嗪及双去甲卡利拉嗪，均具有与卡利拉嗪类似的药理学活性，但后者的半衰期较长（1-3周 vs. 2-4天）。因此，个体服药后双去甲卡利拉嗪的全身暴露量是卡利拉嗪的数倍。双去甲卡利拉嗪的这一特点或有助于研发每周服药一次的长效口服剂型，此类剂型有助于改善治疗依从性。从临床角度出发，由于活性代谢产物的半衰期较长，漏服一次卡利拉嗪所造成的受体占有率波动可能较小，相比于半衰期短的药物可视为优势。不好的方面是，半衰期长也可能导致副作用持续时间更长，甚至在停药后仍存在。临床亮点依匹哌唑、卡利拉嗪、阿立哌唑均属于D2受体部分激动剂，可通过部分激动效应模拟脑内多巴胺能信号的自然张力，在获取抗精神病药疗效的同时减少多巴胺能相关不良事件。上述三种药物均为每天服用一次，但只有阿立哌唑针对精神分裂症及躁狂的推荐维持剂量与推荐起始剂量相当，进而可能无需滴定加量；卡利拉嗪治疗精神分裂症时可能无需加量，但治疗躁狂时需要加量；依匹哌唑治疗精神分裂症及抑郁症时均需逐渐加量。三种药物的安全性及耐受性均较为理想，用于精神分裂症患者时体重增加、嗜睡及静坐不能的NNH均＞10；但用于心境障碍时，静坐不能可能较为常见。尽管副作用谱系类似，但三种药物内部比较时某些副作用的风险仍略有差别。例如，效应由强到弱排列，体重增加：依匹哌唑＞阿立哌唑＞卡利拉嗪；嗜睡：阿立哌唑＞依匹哌唑＞卡利拉嗪；静坐不能：卡利拉嗪＞阿立哌唑＞依匹哌唑。疗效方面，针对动物模型，依匹哌唑改善精神分裂症认知功能的疗效可能优于阿立哌唑，但仍需要开展以认知功能为主要转归指标的临床研究加以确认。Meta分析显示，依匹哌唑增效治疗抑郁症的疗效与阿立哌唑相当，但抗焦虑及镇静效应更强。卡利拉嗪针对阴性症状的疗效值得关注，有证据显示其疗效优于利培酮，可能与其D3受体高亲和力有关。Lumateperone是一种作用机制独特的新型抗精神病药，可同时选择性地调节5-HT、多巴胺及谷氨酸能。2018年12月，Lumateperone的生产厂家向FDA提交的新药上市申请被FDA接受；该药精神分裂症适应证目前正在审批中，而针对双相抑郁及痴呆相关激越的3期临床研究正在进行中。机制Lumateperone属于高亲和力的5-HT2A受体拮抗剂，与5-HT2A受体的亲和力是D2受体的60倍。随着剂量的升高，该药开始部分激动突触前膜的D2受体，拮抗突触后的D2受体，且上述作用具有中脑边缘及中脑皮质的选择性。此外，该药还可抑制5-HT转运体（SERT），特异性地升高中脑边缘NMDA GluN2B受体的磷酸化作用。因此，该药在较低剂量下可改善睡眠，减轻激越及攻击性，而在高剂量下则可发挥抗精神病及抗抑郁效应。临床研究中，lumateperone耐受性良好，运动紊乱、催乳素水平改变、体重增加、心血管代谢副作用方面的表现与安慰剂相当。该药的常见不良反应为镇静/嗜睡，长期安全性及耐受性数据有限。临床亮点前临床证据显示，该药针对抑郁症状、阴性症状及认知损害的疗效可能成为其亮点，且一系列抗精神病药常见副作用的风险与安慰剂相当。结语总而言之，现有抗精神病药包括以上讨论的新药可谓各有特色，有望为特定患者（如伴有显著认知损害者）带来超过其他药物的获益，但并无哪种药物适合所有患者。临床医生应了解不同药物的特性，并将其与具体患者的特征相匹配，以实现患者获益的最大化。2019年07月23日13431
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