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2022年09月30日
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邓艳春主任医师 西京医院 神经内科 通常说的“渐冻人”是一类因神经元损伤之后逐渐出现肌无力、肌萎缩、肌束颤动，后期出现呼吸肌无力等症状的一种慢性进展性运动神经元病。也是一种罕见病。运动神经元病是一大类疾病，里面包括好多种类型，最初包括四种类型：肌萎缩侧索硬化症（ALS）、进行性脊肌萎缩症（PMA）、进行性延髓麻痹（PBP）、原发性侧索硬化症（PLS）。而有新版教材中把脊髓肌萎缩症（SMA）也算其中一个类型。今天主要针对SMA讲一下治疗。不管怎么分类，以前，因为基因检测手段的限制，对SMA的识别不够，这类病人可能混在“渐冻人”这一大类中，备受没有有效治疗手段的煎熬；如今，科学的快速发展为这一亚类的“渐冻人”——SMA带来了福音，SMA的治疗有了实质性的突破，国内也有了针对5q SMA的基因治疗药物。下面就这一问题，给大家做以解答：1. 什么是SMA？2. 什么是5q SMA ?3. SMA有什么临床表现？4. 怎样确诊5q SMA ? 5. 5q SMA 的治疗新药是什么？6. 诺西那生钠的疗效如何？7. 诺西那生钠的给药途径是什么？8. 诺西那生钠有什么不良反应？9. 诺西那生钠的疗程是多久？脊髓性肌萎缩症（spinal muscular atrophy，SMA）是一种罕见严重的遗传性致残致死性疾病，是导致婴幼儿死亡的主要遗传原因。以下主要是对常见的5q SMA介绍：★1.Q:什么是SMA?A:SMA是由于运动神经元存活基因 1（survival motor neuron gene 1，SMN1）突变导致SMN蛋白功能缺陷所致的以脊髓前角运动神经元退化变性和丢失导致的无力和肌萎缩为主要临床特征的遗传性神经肌肉病[1, 2]。SMA是导致婴幼儿死亡的主要遗传原因，但不影响认知及智力。★2.Q:什么是5q SMA ？ A:5q SMA是指由位于染色体5q11.2–13.3的SMN1 基因纯合缺失/突变引起，SMN2 基因是SMA修饰基因，SMN2基因的拷贝数与疾病的严重程度有关[1, 3]。★3.Q:怎样确诊5q SMA ？A:临床诊断或临床疑似 SMA 的患者均应进行基因检测确诊。SMN1基因拷贝数和致病性变异的检测结果用于疾病诊断或排除诊断,SMN2基因拷贝数的检测结果作为患者诊断后的治疗、临床管理和预后评估的参考指标。SMN1基因纯合缺失 [0+0] 型占比95%，优先进行拷贝数定量分析，如多重连接探针扩增（MLPA）、荧光定量PCR等；SMN1基因微小变异检测：[0+1d] 型占比5%，常用检测方法有SMN1基因特异性长片段PCR结合巢式PCR、RT-克隆测序方法、Sanger测序等[3]。★4.Q:5q SMA 的治疗新药是什么？ A:诺西那生钠注射液是治疗5q SMA 的新药，靶向促进SMN2 mRNA外显子7剪接，增加全长度功能性SMN蛋白生成[4]。2016年在全球推出第一个也是目前中国唯一一个批准用于治疗5q SMA的药物诺西那生钠注射液，该药于2019年2月获得中国国家药品监督管理局上市批准。同年，中国SMA诊治中心联盟（ASCC）正式成立，2019年10月，国内首批SMA患者接受了诺西那生钠注射液的治疗，截至2020年10月，国内已有超过100位SMA患者接受了药物治疗。全球超过10000人接受治疗。★5. Q: 诺西那生钠注射液的疗效如何？A：在大样本、长期临床研究中，诺西那生钠注射液显示出对SMA患者显著且具有临床意义的疗效。ENDEAR研究显示诺西那生钠注射液显著增加SMA 1型患者无事件生存期和总生存期，可缩短因呼吸问题导致的住院时间[4]。ENDEAR-SHINE诺西那生钠注射液长期治疗可使SMA 1型患者运动功能下降逆转并进一步改善，长期治疗可改善不同年龄段SMA 1 型患者运动功能，首次用药年龄越小改善越大，长期治疗的年龄较小的SMA 1型患者可持续获得WHO运动里程碑。CHERISH研究显示接受诺西那生钠注射液治疗的SMA 2型和3型患者运动功能持续改善[5]，CHERISH-SHINE不同年龄SMA 2型和3型患者接受诺西那生钠注射液长期治疗均可改善及稳定运功功能。在真实世界的研究诺西那生钠注射液治疗SMA 1型患者14个月后，约1/3可获得独坐能力，SMA 1型和2型患者诺西那生钠注射液治疗后显著改善运动功能[6]。★6. Q:诺西那生钠注射液的给药途径是什么？A:目前诺西那生钠的给药途径是经腰椎穿刺鞘内注射给药[7]。★7. Q:诺西那生钠注射液有什么不良反应？A:诺西那生钠注射液在有症状的婴儿和晚发性SMA患儿中证明了良好的安全性。大多数报道的不良事件和严重的不良事件与典型的SMA或腰椎穿刺过程中的事件的性质和频率一致。常见的不良反应:发热、上呼吸道感染、鼻咽炎、呕吐、头痛、便秘等[7, 8]。★8.Q:诺西那生钠注射液的疗程是多久？A:目前推荐剂量为每次 12 mg(5 ml)。在确诊后应尽早开始治疗，于第 0 天、第 14 天、第 28 天和第 63 天给予 4 次负荷剂量，此后每4个月给予一次维持剂量。参考文献[1] 脊髓性肌萎缩症遗传学诊断专家共识[J]. 中华医学杂志, 2020,100(40):3130-3140.[2] Wirth B. Spinal Muscular Atrophy: In the Challenge Lies a Solution[J]. Trends in Neurosciences, 2021,44(4):306-322.[3] 潘建延, 谭虎, 周妙金, 等. 脊髓性肌萎缩症的临床实践指南[J]. 中华医学遗传学杂志, 2020,37(3).[4] Finkel R S, Mercuri E, Darras B T, et al. Nusinersen versus Sham Control in Infantile-Onset Spinal Muscular Atrophy[J]. The New England journal of medicine, 2017,377(18):1723-1732.[5] Mercuri E, Darras B T, Chiriboga C A, et al. Nusinersen versus Sham Control in Later-Onset Spinal Muscular Atrophy[J]. N Engl J Med, 2018,378(7):625-635.[6] L S, A G, R J, et al. Efficacy of nusinersen in type 1, 2 and 3 spinal muscular atrophy: Real world data from Hungarian patients. [J]. Eur J Paediatr Neurol, 2020,27(Jul):37-42.[7] Claborn M K, Stevens D L, Walker C K, et al. Nusinersen: A Treatment for Spinal Muscular Atrophy[J]. Annals of Pharmacotherapy, 2019,53(1):61-69.[8] Darras B T, Farrar M A, Mercuri E, et al. An Integrated Safety Analysis of Infants and Children with Symptomatic Spinal Muscular Atrophy (SMA) Treated with Nusinersen in Seven Clinical Trials[J]. CNS Drugs, 2019,33(9):919-932.2021年06月08日5599
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王俊岭副主任医师 湘雅医院 神经内科 渐冻症的主要临床表现有肌无力、肌萎缩、吞咽困难、呼吸不畅等。部分中晚期患者由于活动减少或长期卧床，常出现肌肉疼痛、僵硬及局部肿胀的症状。为了预防这些症状的发生，可给予适当的主动或被动的锻炼，以保持肌肉和关节的萎缩和功能退化。但锻炼要找到适合自身的方法，不要让自身出现疲劳感，如果锻炼过度，反而会对肌肉造成进一步伤害，因此建议根据自身状况制定适宜的运动方案。中南大学湘雅医院神经内科王俊岭行走、骑车、游泳及一些替代性锻炼方法如瑜伽、普拉提和太极都是比较适合渐冻症患者的运动方式。但是锻炼计划必须随着疾病的进展而进行调整，需要跟医护团队保持沟通接受指导以保持安全性。如果在锻炼过程中出现气短、过度的肌肉抽筋、异常的大量出汗，应该停止锻炼活动；要减少损害风险，需要避免以下情况，如负重锻炼、在极端温度下锻炼；在疲劳或不适状态下锻炼；超过疼痛点或者对抗过大阻力地移动四肢。2021年12月27日3476
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陈琳副主任医师 东直门医院 神经外科 我从2003年开始，采用神经修复方案研究和治疗肌萎缩侧索硬化（ALS）。这种病也称为运动神经元病（MND），2018年5月11日国家卫生健康委员会等5部门联合制定了《第一批罕见病目录》，ALS被收录其中。病因：病因至今不明。20%的病例可能与遗传及基因缺陷有关。另外有部分环境因素，如重金属中毒等，都可能造成运动神经元损害。产生运动神经元损害的原因，目前主要理论有：1. 神经毒性物质累积，谷氨酸堆积在神经细胞之间，久而久之，造成神经细胞的损伤。2. 自由基使神经细胞膜受损。3. 神经生长因子缺乏。临床表现：早期症状轻微，易与其他疾病混淆。患者可能只是感到有一些无力、肉跳、容易疲劳等一些症状，渐渐进展为全身肌肉萎缩和吞咽困难。最后产生呼吸衰竭。根据临床症状大致可分为两型：1. 肢体起病型症状首先是四肢肌肉进行性萎缩、无力，最后才产生呼吸衰竭。2. 延髓起病型先期出现吞咽、讲话困难，很快进展为呼吸衰竭。辅助检查：要早期诊断肌萎缩侧索硬化，除了神经科临床检查外，还需做肌电图、神经传导速度检测、血清特殊抗体检查、腰穿脑脊液检查、影像学检查，肌肉活检。药物治疗：推荐先必新（依达拉奉右莰醇注射用浓溶液），国家一类新药。目前，依达拉奉在日本、韩国、美国、加拿大、中国均已获批治疗ALS适应症。作用机制：清除自由基，抑制炎症反应，抑制谷氨酸兴奋性毒性。适应症：1. 用于改善急性缺血性脑卒中所致的神经症状，日常生活活动能力和功能障碍。2. 抑制肌萎缩侧索硬化（ALS）所致功能障碍的进展。用法：每日1次，共30ml（6支），分两个15ml（3支），分别用100ml生理盐水稀释滴注，每个15ml滴注30分钟，连续滴注。疗程：本品给药期与停药期组合的28天为一个周期，共6个周期（第一周期在连续给药14天，之后停药14天；自第二周期起在14天内给药10天（5天/周）；之后停药14日，以此重复（第2-第6周期）。实际使用，可以根据医生建议，调整剂量。主诊医师：陈琳博士。每周五下午专家门诊（北京中医药大学东直门医院门诊二楼脑病三科神经外科门诊）。因有时外出，敬请关注好大夫网站首页的“陈琳大夫的门诊时间”http://chenlinbeijing.haodf.com/主治：面肌痉挛，面瘫/连带运动，三叉神经痛，舌咽神经痛，眼肌痉挛（Meige综合征），脑出血，脑梗死，脑血管疾病（颈动脉狭窄等），脑积水，帕金森病，颈椎病，腰椎间盘突出，腰椎管狭窄，脊髓肿瘤，脊髓栓系，颅内肿瘤，脑外伤颅骨缺损，运动神经元病（ALS）。传承创新，求实善行东直门医院脑病中心神经外科全体医护人员将竭诚为您服务！2020年10月07日22945
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王梦阳主任医师 医生集团-北京 首都医科大学三博脑科医院 肌萎缩侧索硬化症(ALS)是一种不能治愈的神经退行性疾病，其病因是运动神经元线粒体改变，导致神经元进行性死亡。虽然ALS的特征是巨大的氧化应激，但已观察到地中海饮食具有较高的抗氧化能力。因此，本研究的目的是确定地中海饮食如何改善线粒体活性，确定特定营养物质，此外，观察与实现这种改善的疾病相关的致病机制。为此，使用PubMed对文献进行了全面综述。已观察到KB具有神经保护作用，可改善能量平衡，增加存活率和运动神经元数量。这种酮体生成可以在遵循地中海饮食后实现，这与其他神经退行性疾病（如阿尔茨海默病、帕金森病和ALS）的巨大获益相关。这些益处是由于其较高的抗氧化能力，尤其是基于主要存在于橄榄油、葡萄酒、坚果或浆果中的多酚。总之，KB可被认为是ALS治疗的一种有前景的选择，通过提供神经保护，代表运动神经元中葡萄糖的替代来源。此外，由于地中海饮食具有较高的抗氧化特性，可改善酮症生成（KB增加），同时改善疾病的高氧化应激。2020年08月15日1207
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李六一主任医师 河南省人民医院 神经内科 这几年，在坐诊或者咨询疾病的过程中，接触的患者里运动神经元病(肌萎缩侧索硬化症，ALS，俗称＂渐冻症＂）的患者有着很大的比例，这些患者就诊看病的经历往往让我做为一名医生感到震惊和无奈、也会尽自己的能力给他们解惑释疑，解决他们面临的困难和内心的心理沉重负担、纠结。 可以说，每一个确诊为渐冻症疾病的患者、或每一个被否定为渐冻症疾病的人都是一篇内容丰富、经历痛苦而又不愿承认、不断与这种疾病搏击的精彩故事；他们从就诊医生的选择人数、检测项目的次数、实验室检查结果的多少、用药的多少依从性和效果、心理的承受能力和家属的理解支持等等方面，做出的努力和寻医之路的艰辛，可能不会是所有具体疾病就诊中最辛苦的，也是可以排列在前三名的; 譬如针对渐冻症疾病诊断和鉴别诊断需要检测项目中，就拿肌电图这个必须的项目来说：患者中检测肌电图次数达5次以上的肯定会达100％，达10次的患者有80％，曾经有一个患者怀疑自己是ALS疾病，从县、市、省到北京各级医院开始看病检查，检测肌电图次数竞然达46次之多，实在是一句话＂一把辛酸泪，谁与道陈说＂，他们这些检测的过程和次数，都的确浸透了他们对生命的深深渴望、以及对渐冻症这个疾病的恐惧，我做为医生经过与他们交流沟通和了解，知道在这些检查中，一部分检查次数是因为诊病医生决定的，大部分检查次数多是自己认为应该去做去证明自己的疾病主动去检测的，尤其怀疑自己是渐冻症的患者，而本身确实有神经系统另外一种疾病的时候，往往会导致找医生、检查，检查后又找医生，确实沉浸在一个很奇怪的状态里，不断地做检查证明自己而又不断地否定自己、不断地找医生来诊断自己，而又不断地上网络上查找ALS疾病的病情对比自己的症状，又重新回归对自己可能是渐冻症、可能是早期渐冻症患者的怀疑，又开始新的一番就诊检查。这就是一种＂看病的力量＂。 导致这种现象的出现，我认为有如下几点： 1．患者对ALS这种疾病医学知识的碎片化和单一性，造成患者稍有肌肉跳动、无力和肌肉萎缩，就想到是渐冻症，并且深以为然，而并不知晓以上的这些临床表现和许多另外的具体的神经系疾病也是匹配的； 2．患者对医生的诊断结论的不信服，或者对ALS诊断有很大帮助的项目肌电图结果的不相信或者检测的时机不准确，导致多次就诊多次检查，轮番而起，但依然不肯停止； 3．迷恋一种检查项目，认为这种检查项目是唯一的诊断ALS疾病的依据，决不知道渐冻症的明确诊断是医生依据患者临床表现、病情进展和肌电图检查、许多实验室检测结论等多种因素综合考量，排除多种相似疾病而得出的诊断结果； 4．患者的心理情绪方面有大的异常变化而引起的； 5．其他因素。 解决或者怎么消除这种严重＂看病的力量＂的问题的方法只有一条：让专业医生解读关于渐冻症疾病病情和检查结论，相信专业医生的能力! 另外，有心理状况改变的患者一定要及早干预治疗。 这种＂看病的力量＂需要嘎然而止！2020年05月24日2079
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董漪副主任医师 复旦大学附属华山医院 神经内科 口臭吗？渐冻人患者机体抵抗力减弱，唾液腺分泌减少，溶菌酶杀菌作用降低，为口腔内内细菌大量繁殖创造了条件，若不注意口腔卫生，不仅容易发生口臭及口腔炎，影响食欲及消化功能，而且可因口腔感染导致腮腺炎。因此口腔护理非常常规也很重要。 口腔护理技巧口腔护理时，卧床患者头偏向一侧或侧卧，颈下垫一干毛巾，口角处放一小碗，应协助刷牙。如果病人张嘴伸舌困难时，可用消毒后的镊子夹紧盐水棉球，或用手指缠绕上消毒纱布，由外至内擦净牙齿各面、舌及口腔粘膜，擦拭时注意多更换几次棉球。 注意要点做口腔护理时，动作要轻，防止损伤口腔粘膜。口腔护理至少早晚各一次，必要时餐前餐后也应进行。2019年11月30日2575
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曹军主任医师 上海市徐汇区大华医院 介入科 对于这类病人，我们可应用以下的办法帮助病人排痰：1. 爆发性咳嗽：先深吸气而后声门关闭，随后胸膜骤然收缩，咳嗽一声将气流冲出。2. 分段咳嗽：连续性小声咳嗽，待痰液排出为止，该方法排痰效果稍差，但适用于咳嗽无力的患者。3. 发声性咳嗽：让病人深吸气而后张口保持声门开放后咳嗽，该方法可减少对患者外源性的刺激，减轻患者的痛苦，易于被患者理解和接受;可减少患者对药物的依赖，可以通过自身在随时随地都可以进行有效的咳嗽排痰。4. 辅助咯痰：对痰液较粘稠不易咯出的患者应采用辅助咯痰，如口服化痰药;超声雾化吸入稀释痰液。5. 颤胸廓辅助排痰：我们要先将双手洗干净，双手手掌尽量大地张开，放在病人胸廓上，手指放于肋间部，与患者肋骨解剖走行一致，并与患者胸廓紧密接触，尽量增大与患者胸廓的接触面积，通过手掌的感觉，确定胸廓的运动方向，在患者呼气时，操作者双手挤压并振颤其胸廓，挤压方向与胸廓的运动方向一致，挤压上部胸廓时，从前方向后方用力，挤压下部胸廓时，从前侧方向内下方用力，挤压时不仅双上肢用力，还要利用操作者上半身的重量，用肘关节的弯曲度来调节挤压力度，振颤频率为3-5次/秒，吸气时停止挤压，但手掌仍要与胸廓密切接触，以感觉胸廓的运动和呼吸型态的变化，注意不要妨碍患者的自然吸气，沿着胸廓的运动方向,做下次呼气时的挤压。6. 扣拍法：我们先将手洗干净，将手掌微屈或用机械扣拍器在吸气或呼气时叩击患者胸壁，最好沿着支气管的大致走向，从下往上拍，避开脊柱，扣拍时间5分钟左右，扣拍频率为30-40/分，注意不要在脊柱、胸骨和肾脏等重要器官区扣拍。7. 多食用具有化痰作用的食品，比如说梨、萝卜、茼蒿、葫芦、竹笋、百合、苹果、甘蔗、罗汗果、荸荠、紫菜、豆腐、银耳、芹菜、柚子等。8. 一般抽痰有两种方式，一种是经由鼻腔、口腔，一种就是直接通过气切口。在整个的抽痰过程中，都会有感染的问题，所以要特别注意清洁和消毒的工作。9. 病人会常常感觉到鼻塞，这时我们可以为他从鼻梁外部轻轻按摩，这样可以增加鼻腔的温度，就像你我一样，有时候感冒鼻塞，我们自己做这个按摩也是可以改善鼻塞的情况。 本文系曹军医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载2016年03月31日4397
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