卡波西样血管内皮瘤

近期，四川大学华西医院小儿外科吉毅教授团队在儿外科学高质量期刊JournalofPediatricSurgery发表研究型论文“KaposiformHemangioendotheliomaWithBoneDestruction:A16-YearFollow-UpCohortStudyoftheClinicalCharacteristicsandPrognosis”，通过一项随访长达16年的队列研究分析了卡波西血管内皮瘤累及骨质破坏的患者的临床特点和预后。该文第一作者为四川大学华西医院小儿外科博士研究生邱桐、张梓欣以及护师刘捷，通信作者为吉毅教授。卡波西样血管内皮瘤（KaposiformHemangioendothelioma，KHE）是一种罕见的局部具有侵袭性血管肿瘤，首次由Zukerberg在研究中描述定义不同于其他儿童血管肿瘤，通常在婴儿期或幼儿期发病。KHE瘤体可表现为累及皮肤的红紫色硬结或肿块，最常见于四肢和躯干，也可能表现为累及内脏或者腹膜后的肿块。约70%的病例可能并发表现为严重血小板减少及消耗性凝血病的危及生命的卡梅现象（Kasabache-Merrittphenomenon，KMP）。既往研究发现KHE患者可能伴发骨质破坏，常见骨质破坏累及部位包括脊柱、四肢骨等，这种骨质侵犯可能是原发于骨，也有可能是深部瘤体侵犯局部造成骨质破坏。相关研究表明约70%的KHE患者在发现瘤体两年内出现活动量降低，可能肿瘤的累及骨质破坏性生长模式以及肌肉关节周围纤维化的发展可引起功能限制，所有这些都可能影响患者进行日常活动的能力。但是现在关于KHE伴骨质破坏的研究多为病例个案，尚无累及骨质破坏的大样本相关研究，因此本研究报告了一系列较大样本量的KHE患者，并对这类患者进行了亚型分析，旨在探究骨质破坏KHE患者相关临床特点、并发症相关危险因素以及随访结果，以提高未来临床医生对于伴有骨质破坏KHE患者的临床诊治能力。这是一项从2007年1月到2023年1月在中国一家三级医疗机构对KHE患者随访持续进行16年的描述性队列研究。该研究纳入于四川大学华西医院小儿外科就诊的诊断为KHE的患者。纳入标准：（1）病理检查确诊为KHE的患者；（2）当患儿无法耐受或拒绝活检时，患儿通过临床表现、实验室检查结果、影像学特征，并且均由四川大学华西医院小儿外科、整形外科、小儿皮肤科、放射科KHE专家组成的多学科血管异常协作组确诊。排除标准：（1）诊断为其他类型的血管异常，如先天性血管瘤、婴幼儿血管瘤和其他血管畸形；（2）临床过程中失访；（3）因为其他原因退出研究。根据既往研究，KHE可分为浅表型、混合型和深部型3种。慢性淋巴水肿定义为KHE（和/或KMP）发病1年后淋巴水肿持续≥6个月。KMP定义为血小板水平为100109/L，伴有低纤维蛋白原血症和消耗性凝血病。活动范围减少定义为≥10°的伸直障碍，＜120°屈曲障碍，或两者兼有。关节受累定义为瘤体侵入关节腔内，关节形态不规则，伴或不伴虫蚀样改变；关节面受累定义为瘤体侵入关节腔内，且伴有关节面虫蚀样改变。我们将骨质破坏的患者分为累及骨间室内以及骨间室外。将原发灶未侵犯骨皮质、关节软骨、关节囊等结构定义为骨室内；将原发灶突破骨皮质、关节软骨、关节囊等结构定义为骨室外；对于脊柱受累的患者，骨腔内定义为：（1）肿瘤位于椎体或附件；（2）骨内病变侵犯椎管及硬膜外腔；（3）侵犯椎间盘但不穿透骨腔，而骨腔外病变定义为原发病变累及椎旁软组织、硬膜或椎间盘外组织。持久缓解定义为治疗后≥6个月血小板计数恢复正常（≥100109/L）、体征/症状改善和/或KHE缩小≥20%。复发性KHE定义为停用西罗莫司后KMP和相关体征/症状复发或肿瘤增大。本研究共纳入269例KHE患者，其中70例（26.0%）患者的瘤体伴有骨质破坏，199例（74.0%）患者不伴有骨质破坏，两组患者在性别、是否伴发淋巴水肿、是否并发KMP、瘤体最长直径方面未见明显统计学差异。值得注意的是，在瘤体分型方面，两组患者最常见均为混合型（45,64.3%vs119,59.8%），但是深部型的瘤体更可能伴有骨质破坏（OR:6.815;95%CI:3.323-13.977;P＜0.001），而浅表型的瘤体不伴有骨质破坏（P＜0.001）。伴有骨质破坏的患者发病较为隐匿，诊断中位年龄为19.0月（范围：0.3-168.0），远远晚于不伴有骨质破坏的患者（5.0月，范围：0.1-162.0；P＜0.001）。此外，就瘤体部位而言，伴有骨质破坏的KHE常见累及四肢（47例，67.1%），而累及躯干的KHE更可能不伴有骨质破坏（OR:0.442;95%CI:0.197-0.990;P=0.043）。伴有骨质破坏的患者更容易引起活动功能障碍（OR:7.583;95%CI:3.309-17.377;P＜0.001）。在70例伴有骨质破坏的患者中，骨质破坏分布的部位累及最多为股骨14例，其次分别为胫腓骨12例，脊柱10例，锁骨9例，足部骨8例，伴有骨质破坏的患者诸骨在全身分布的区域及数量见下图。对于瘤体累及四肢骨和非四肢骨来说，两组患者在诊断中位年龄、性别、瘤体分型、淋巴水肿和KMP的并发症、瘤体最长直径方面未见明显差异。在关节累及方面，病灶位于四肢骨的患者更可能累及关节（OR:13.320;95%CI:3.963-44.771;P＜0.001）。在累及非四肢骨关节的患者中，5例患者均累及椎间关节；而在38例累及四肢骨关节的患者中，踝关节6例，膝关节12例，髋关节8例，腕关节3例，肘关节1例，肩关节10例（一个病人可能累及多个关节）。对于瘤体累及上肢及下肢骨来说，累及干骺端更有可能发生于下肢骨中（OR:0.301;95%CI:0.094-0.957;P=0.039），而累及骨干的瘤体更有可能发生于上肢骨中（OR:3.282;95%CI:0.999-10.788;P=0.046）。在淋巴水肿和KMP的并发症中，上肢骨及下肢骨发生淋巴水肿和KMP的并发症未见明显差异，但是下肢骨更容易伴发活动功能障碍（OR:0.682;95%CI: 0.513-0.907;P=0.001），在29例累及下肢骨的患者中，29例（100.0%）患者均出现活动功能障碍并伴发跛行。对于累及骨间室内及骨间室外瘤体来说，本研究发现累及骨间室外瘤体更容易发生活动功能障碍（OR:0.109;95%CI:0.021-0.580;P=0.003）以及KMP（P=0.006），但在淋巴水肿中未见统计学差异（P=1.000）。尽管两组间并发症中可见明显统计学差异，但两组患者在既往治疗史、目前治疗方式以及第6、12、24个月随访的部分缓解率中未见明显差异。除此之外，在两组间复发反弹率中，虽然统计学未见明显差异（P=0.343），但是骨间室内瘤体无患者复发反弹，而骨间室外的58例患者中有7例（12.1%）患者发生了瘤体的复发反弹。功能活动受限与瘤体是否累及关节面（P=0.017）以及是否累及干骺端（P=0.038）相关，但是与是否累及骨干（P=0.258）无关。KMP、淋巴水肿的发生、患者6-24个月随访持续反应以及复发率与瘤体是否累及关节面、干骺端、骨干无明显相关性。KHE通常表现为浅表型、混合型及深部型，其通常需要多学科脉管疾病专家综合评估临床病史、影像学、血液学参数和/或组织学特征进行诊断。由于不伴有骨质破坏的病例占大多数，因此在伴有骨质破坏尤其是原发性骨KHE的患者中，容易与其他骨肿瘤疾病难以鉴别从而延迟诊断。在Kuo相关骨KHE研究中发现其队列从症状出现至诊断的中位时间为24.1个月，表现为就诊年龄和诊断年龄的不匹配。在我们的研究结果中同样发现，伴有骨质破坏KHE患者确诊年龄显著超过不伴有骨质破坏KHE患者，而延迟诊断在KHE患者中常导致活动功能障碍、淋巴水肿以及神经受压等相关并发症。因此，我们强调早期识别并转诊伴骨质破坏KHE患者至专业的血管异常中心，进行及时的疾病诊疗从而预防或者减轻远期后遗症。功能活动障碍是骨KHE伴发的最常见的并发症，在我们的研究中约90%的骨KHE患者均出现了活动功能受限，并且发生骨质破坏累及关节面、干骺端、骨腔室外的瘤体更有可能发生活动功能受限。有趣的是，我们研究发现发生在下肢骨的骨质破坏更可能累及干骺端及关节面，这可能也是解释下肢骨KHE较上肢骨KHE更容易发生活动功能受限的原因。根据MusculoskeletalTumorSociety(MSTS)以及Ennecking对于肌肉骨骼肿瘤stagingsystemforsarcomas的分期方式，我们将患者的骨质破坏分为间室内和间室外，本研究发现所有伴发KMP的患者均发生于间室外患者。Podoplanin是一种I型跨膜唾液酸黏蛋白样蛋白，在多种细胞类型中表达。在正常骨骼中，除了淋巴管，Podoplanin表达于新形成和年轻的骨细胞中（骨样骨细胞），并且相关研究表明，Podoplanin在骨细胞树突形成中起功能作用。由于Podoplanin诱导血小板聚集，因此它在细胞迁移以及肿瘤细胞传播中起着至关重要的作用，Wang在骨肉瘤相关研究中已经证明高PDPN蛋白表达与骨肉瘤患者的Enneking分期和肺转移显著相关。而Podoplanin又在KHE瘤体内的内皮细胞中广泛表达，Podoplanin与CLEC-2结合可通过Src家族激酶传递血小板活化信号引起血小板持续聚集，伴发KMP。同时在KHE患者中，KMP的存在代表肿瘤侵袭性强，也可以解释研究中KMP与间室外骨质破坏患者显著相关的原因。KHE的主要病理特征可能是VEGF-C/VEGFR3和Ang-2/Tie-2信号介导的下游PI3K/Akt/mTOR通路激活导致异常的血管生成和淋巴管生成KHE。目前许多研究已经证实mTOR抑制剂西罗莫司对KHE的疗效极佳，因此，西罗莫司是我们的KHE患者的一线药物治疗，同时加用皮质类固醇治疗伴有KMP的KHE患者。西罗莫司治疗KHE的过程同时具有持续的成功和持续的挑战，而在我们长期随访研究过程中，我们可以发现西罗莫司对于累及骨间室内及骨间室外、关节面及非关节面、干骺端及非干骺端、骨干及非骨干的亚组分析中，组间未见明显药物持续反应的明显差异，但值得注意的是，骨间室内的KHE患者瘤体复发的可能较小，而位于骨间室外的骨KHE患者在瘤体消退稳定后仍应当给予持续关注及定期的随访，以对瘤体可能的复发进行及时的诊治而最大限度上减少长期后遗症。 基于KHE伴发骨质破坏患者的罕见性以及显著异质性，我们应当及时转诊至或者建立完善的脉管异常多学科团队，规律、严谨、有效、及时地对患者进行随访和诊疗，以帮助这类高风险患者降低远期并发症并提高患者生活质量。

近日，由四川大学华西医院罕见病诊疗与研究中心/小儿外科吉毅教授团队牵头撰写并制订的卡波西样血管内皮瘤专家共识意见—《卡波西样血管内皮瘤诊疗中国专家共识（2023）》《（以下简称“共识”）顺利在《中华小

【基本信息】女、1月。【疾病类型】卡波西样血管内皮瘤【治疗医院】首都儿科研究所附属儿童医院（三甲医院）【治疗方案】卡波西样血管内皮瘤综合治疗【治疗效果】治愈。【推荐理由】卡波西样血管内皮瘤是比较罕见的交界性脉管肿瘤，本患儿为眼部典型案例，有较好的参考意义。一、 初识患者孕20周发现患儿左眼部肿物，患儿出生后，父母通过网上查询，首都儿科研究所附属儿童医院，专门有个血管瘤、淋巴管瘤专科，治疗过好多类似的这种病，于是通过网络找到了申刚主任，主任看过患儿后，考虑为卡波西样血管内皮瘤，让家属查了血常规：未见明显异常，建议患儿先观察1个月。1个月后家属诉，患儿左眼部肿物，有明显增大。申刚主任即让家属携带患儿来院治疗，以“左眼卡波西样血管内皮瘤”收入院。二、 治疗过程患儿入院后，完善相关检查，未见明显异常，超声示：左侧眼眶周围及左侧眼球周围血管瘤征象。头颅MRI示：左侧眼眶扩大，左侧额部、眼睑、球后间隙内异常信号，考虑为脉管畸形。查体可见：左侧眼眶可见一肿物，颜色紫红，大小约5cm4cm1cm，上方范围达到额部，内侧累及泪囊区至鼻中线，下方范围达颧弓，左眼睑高度肿胀，结膜可见充血。右眼未见异常。入院后给予西罗莫司0.8mg/kg.d，同时给予地塞米松0.5mg/kg.d静点5天后逐渐减量，共七天。入院后第十天，左眼肿物无明显减小，加用普萘洛尔2.0mg/kg.d，后可见左侧眼部肿物开始变小，患儿没有任何不适，顺利出院，出院后继前治疗，按时复查。三，复查患儿十个月后复查，左侧眼部红色肿物明显消退，家属非常感激。我们也很高兴。建议患儿妈妈，按时复查，有问题随时联系。卡梅综合征问与答1、什么是卡梅综合征？卡梅综合征，又称为卡梅现象（kasabach-Merritt现象），即KM现象，于1940年首次报道。指血管瘤基础上出现局限性的血管内凝血，从而出现血小板减少、微血管溶血性贫血和消耗性凝血功能障碍，这种情况大概占血管瘤的1%。2、卡梅综合征常继发于那种血管瘤？卡梅现象常见于卡波西样血管内皮瘤，这种凝血功能障碍也可发生在丛状血管瘤中。婴幼儿血管瘤不会出现卡梅现象。3、如果不治疗，卡梅综合征的后果有哪些？   由于患儿出现严重的血小板减低，可能造成重要脏器的出血，可能出现弥漫性血管内凝血，严重者危及生命，病死率10%-37%。需要紧急治疗。4、卡梅综合征的表现有哪些？起初常表现为皮肤点状红褐色斑疹，皮下出现软组织肿块，常高出皮面。肿块增长迅速，无自行消退趋势，随患者年龄呈进行性生长，并向周围组织或器官浸润性生长。大多数患者肿块有触痛，且易形成溃疡合并感染。病变起始部位多位于四肢、躯干，少数生长在内脏和腹膜后。同时伴有病变部位或其他部位皮下瘀血、青肿及牙龈出血等明显的出血倾向。5、卡梅综合征何时治疗？卡梅综合征一旦发生，没有自行消退趋势，均需要治疗。治疗要及时，这样残余的瘤体最小，后遗症最少。6、卡梅综合征用什么药物治疗？用于治疗卡梅综合征的药物有：长春新碱、西罗莫司、类固醇、干扰素和环磷酰胺。其中长春新碱已成为治疗KM综合征的一线药物，西罗莫司也被多项研究证实有效。7、卡梅综合征不能用什么药物治疗？   卡梅综合征不能用肝素、血小板输注。虽然卡梅综合征血小板明显降低，如果输注血小板反而会助长病灶部位的血小板捕获，肿瘤进一步增大，而外周血中血小板不升反降，增加出血风险。   科室简介首都儿科研究所附属儿童医院“介入血管瘤科”是北京首个儿童介入/血管瘤专科，一级临床科室，填补京津冀地区儿童介入治疗的空白。目前科室已开展儿童血管瘤、肿瘤综合介入、非血管介入及神经介入手术和治疗。本科室在儿童血管瘤、血管畸形、淋巴管瘤、淋巴管畸形；KT综合征、PW综合征；视网膜母细胞瘤、肝母细胞瘤、肝血管瘤、儿童肿瘤的介入综合治疗；儿童血管性疾病，如肾动脉狭窄、布-加氏综合征、急慢性动静脉血栓、血管狭窄、动脉炎；儿童脑血管疾病疾病的诊断和治疗都有着深入的研究。科室目前配备血管瘤、淋巴管瘤及介入医学门诊、病房、介入导管室、麻醉恢复室等完整的微创介入诊疗体系。病房目前开放8张床位，引进国际先进的西门子双C壁造影机、VbeamPerfacta595脉冲染料激光、Medtronic血管腔内射频消融导管、TEVASON便携式超声彩色多普勒诊断仪等先进介入诊疗设备，配备200余种儿科专用介入器材。拥有完善的消毒设备、国内领先的科室信息化管理系统，以及现代化的硬件配置，不仅保证医疗质量的提高，同时也为科室的进一步发展提供了强有力的支持。在首都儿科研究所领导的大力支持下，科室建设和学科建设双线并重，科室创始人申刚主任，从事介入临床诊疗工作20余年，迄今为止主刀及参与各类介入手术近万余台，并携该领域杰出代表狄奇医生、李三林医生，充分利用新兴介入技术优势，弥补传统治疗不足，为患儿提供更加简便、安全、高效、微创、精准、并发症少的诊疗服务，为进一步完善我院疾病诊疗的综合能力，促进儿科事业的发展。

亲爱的家长，您好！首先感谢您的信任，让我们一起携手抵抗卡波西样血管内皮瘤这类脉管疾病。在此期间，您的孩子需要服用一定剂量的西罗莫司来控制疾病的进展。通过近10年来对西罗莫司药物的研究，作为全国最早应用