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廖志红主任医师 中山一院 内分泌科 一个卡尔曼综合症病人问:是不是不管用泵治疗还是HCG/HMG治疗，都可能有遗传的风险，这个风险概率多大？如何尽可能地避免？答: IHH是一种遗传异质性的疾病，目前发现不到50%的IHH患者存在基因缺陷，越来越多的基因突变被发现与IHH有关。我们对该病的临床表现和基因异常之间的关系所知并不太多，检测到寡/单等位基因变异的个体，可以表现为多种临床表型，多数人表现为典型的IHH，即青春期第二性征完全不发育，或青春期第二性征部分不发育，不孕、闭经/月经稀少。也有些人检测到寡/单等位基因变异，但表现为男性可逆性IHH/KS（即青春期第二性征发育迟缓,经雄激素治疗，睾丸增大，但是以后在不用药物干预的情况下，睾酮水平正常）; 男性成年人后才发病的IHH（即青春期第二性征发育正常，过去有生育，但是成年后才出现中枢性不育），女性的原发性或继发性下丘脑性闭经，甚至个别人检测到寡/单等位基因变异，但完全正常的第二性征发育和完全正常的下丘脑垂体靶腺轴功能/生殖功能，但可伴有嗅觉减退。这说明IHH遗传基因外显度的不一致性。也就是说，超过半数IHH患者尚未发现有已知的致病基因，检测到寡/单等位基因变异的个体，也可能是轻微第二性征发育异常或少数青春期无第二性征发育异常/无不孕。IHH或Kallmann综合征都有遗传的风险，与用何种治疗方案无关，目前尚无风险概率的统计报道。我们认为，在IHH或Kallmann综合征患者（或其妻子）怀孕时，可行羊水穿刺，获取胎儿DNA进行检测，比对是否存在报道的缺陷基因，以协助判断胎儿是否可能亦患病，但此项目至今临床未常规开展，也并不能查出未知的致病基因。我们正在进行更多的IHH临床遗传学研究，致力于发现和鉴定新的致病基因，研究各种致病基因与临床表现型之间的关系。2013年04月05日
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伍学焱主任医师 北京协和医院 内分泌科 主持人：各位网友好，欢迎收看专家访谈，今天我们要跟大家谈一谈卡尔曼综合征，听到这个名字您可能会觉得比较奇怪，这是一种怎样的疾病，为什么会叫这样一个名字？为此我们非常荣幸请到北京协和医院内分泌科的两位专家来到访谈间给网友排忧解惑。首先请两位专家跟网友打一下招呼。伍学焱：病友们好。我是北京协和医院内分泌科的伍学焱。我是专门做性腺疾病，专注于生长发育、性腺的功能等方面的疾病。茅江峰：病友们好。我是协和医院内分泌科茅江峰大夫，我主要跟随伍学焱教授。协和医院内分泌科诊治的疑难杂症很多，除了常规的糖尿病、甲状腺以外，我们侧重点主要还是放在垂体、性腺有关方面的疾病。我们有一个团队专门对这方面的疾病进行研究和诊治。一、卡尔曼综合征是一种具有临床及遗传异质性的疾病主持人：首先请伍教授介绍一下卡尔曼综合征究竟是一种怎样的疾病，为什么会有这样一个名字呢？伍学焱：说起卡尔曼综合征，它的历史还很长。卡尔曼是一个美国遗传学家的名字。对这个病的研究，我们可以追溯到1856年。当时有一个西班牙的病理学家，他在做病理尸体解剖的时候发现一种疾病，这个病人在世的时候是不发育的，同时在病理解剖的时候发现他的嗅球非常小不发育。他是一个40岁的男性病人。他的睾丸也很小。当时把他的这种研究现象向医学界做了一个报告。大概到了1944年，美国遗传学家卡尔曼发现了三个家系，这些家系里的人都有嗅觉的问题，同时外生殖器不发育，整个第二性征不发育。随后又有人通过病理解剖证实了同样的现象：嗅球缺失不发育，同时第二性征不发育。现在，在临床上或者在国际上，都是以美国的这位遗传学家做的研究为依据，我们称其为“卡尔曼综合征”。卡尔曼综合征，实际上最主要的一点就是嗅觉不好，同时没有第二性征的发育。他们研究的最主要的是男性，然后我们发现，女性也有，但发生率远远比男性少。这就是卡尔曼综合征的由来。茅江峰：其实“卡尔曼综合征”这个病，本质上是由于下丘脑出现了问题。下丘脑和垂体没有发送信号给睾丸或者卵巢，所以男患者的睾丸工厂就没有生产雄性激素，也没有生产精子。临床主要表现为青春没有发育，长大后没有生育能力。女性因为卵巢功能没有发育，表现为第二性征不发育，月经也会受到很大影响，甚至不来月经。这是一类疾病，同时有的人合并有嗅觉异常。主持人：我们在网上也查了一些疾病的资料，我们看到这个疾病实际上是属于一种罕见病，它的发病率如何，与性别、家庭、遗传这些因素是否相关？茅江峰：这个病一般来说，在不同的地方人群报道发生率有点差异。权威的《威廉姆斯内分泌学》上的经典报道是千分之一，以前有的国外报道大概是八千分之一。我们现在综合一下，大概是五千个人里面可能就有一个这样的病人，当然女性病人更少，可能一万人两万人中有一个，相对来讲，男性多见，女性少见。和性别、家庭、遗传因素有没有关系？根据我们现在了解的知识来看，跟遗传可能是有一定的相关，比方说某个病人来看病，他会告诉我们，他的舅舅没有发育，所以就没有结婚，可能他还有一个亲戚一直没有来月经。但是大部分的病人，90%的病人到医院来就诊，我们详细询问患者的爸爸、爸爸的兄弟姐妹或者妈妈、妈妈的兄弟姐妹，都回答没有问题，所以这些病人，我们认为是散发的，父母没有病，兄弟姐妹没有病，而患者有病。主要有两个原因来解释这种现象：第一种解释，父母带有疾病的基因，但是并没有表现出来，即父母没有病，而孩子有病。第二种可能的解释，父母是正常的，而孩子本身的基因发生了改变。其他还有很多因素影响疾病发生。同样两个兄弟来就诊，在早期都表现为性征不发育。过了一段时间，一个孩子发育了，另外一个孩子仍然不发育。他们的基因是一样的，只不过还有很多其他的干扰因素或者影响因素，使他们的临床表现有很大的差异。伍学焱：刚才茅大夫讲的发病率差异非常之大，跟不同的统计地方有关系，或者说和人们对这个疾病的关注程度有关。关注它了，诊断出来的病人就会多一些，发病率就会相对来说从罕见病变成少见病。例如，在协和医院，这就是一个比较常见的疾病。在出门诊的过程中，遇到不发育的患者来诊都应该附带问一句，“你的嗅觉怎么样？你家里其他人还有没有嗅觉有问题？你的父亲、母亲这边有没有不结婚的情况？有没有结婚了后离婚的情况，或者说结婚了不生孩子的情况？有没有嗅觉异常？”你要反复去问，可能就会有一些病人被挖掘出来。主持人：刚才茅老师说外观正常的父母有可能生出来卡尔曼综合征的孩子，很多父母尤其是一些准爸爸准妈妈就会特别担心，我会不会生出一个这样患者的孩子来呢，在产前检查当中有没有可能筛查出这个疾病来？茅江峰：这个问题似乎难度很大，病人一般在生长发育过程中，到了五六岁以后才会发现阴茎偏小一点，到了十岁左右还没有发育，或者有些女性患者到了十六七岁还没有来月经，这个时候，他们才会到医院来就诊。很少有父母在怀孕的时候会考虑到将来孩子可能会得这样的病。根据目前来看，几乎没有办法或者很少有人做这方面的产前诊断。但是，如果说现在本人是一个患者，我们用药物进行了治疗，并且我们对他的基因情况也有所了解，病因是明确的，那么，可能通过羊水穿刺和基因检测，对下一代是否携带疾病基因，作出一个初步的预测。伍学焱：从理论上讲，应该是可以做得到的，但是工程量非常大，就好像你在一个字典当中要找某一个字一样。我们现在能够做到的、相对可行的是，这个病人他要生孩子，他可能把这些疾病遗传给他的孩子。爱人在怀孕期间（尤其是年龄比较大的高龄产妇，比如35岁以上），做一个绒毛或羊水穿刺，我们有的放矢地知道孩子可能在哪个地方有问题，就检测孩子的某个基因有没有问题。这样的话，就能够帮助她排除或者说诊断。如果明确基因有问题，这个孩子就需要慎重考虑。如果不是，提示这个基因没有问题，至少是没有像父母亲这方面疾病的健康孩子。因为这个病，很多患者是没有这方面征象的，所以要去查的话，工程量太浩大。前面茅大夫已经说过，大部分的病人，我们找不到遗传的原因。他的上代，或者说是他的父母是完全正常的，他的父母能够怀孕，也提示上一代基本不存在生育问题。但是，完全有可能孩子在怀孕过程当中发生基因突变等等，这种可能性是存在的。二、家庭成员有嗅觉问题和不发育的症状时需要警惕主持人：卡尔曼综合征实际有很多的临床表现，这个病需不需要和其他的综合征鉴别诊断呢？伍学焱：需要鉴别诊断，卡尔曼综合征主要特点是嗅觉问题加上不发育。人的嗅觉不都是一样的，有些人可能因为鼻炎而导致嗅觉不太灵敏，不太引起重视。另外一些人，本身的嗅觉就有问题。他们嗅觉的受损程度不一样。我们习惯于把一种症状归结为要么有，要么就没有。实际上，嗅觉的差异，跟考试一样，可以从0分—100分，得多少分的人都有。有些人只是嗅觉稍微减退一点，这样的人，实际上气味大一点浓一点也能够闻得到，不觉得他的嗅觉有异常。我们很难把这部分人嗅觉究竟是有问题还是没有问题区分开来。相对来说，第二性征不发育可以很容易被发现，但是嗅觉有时候单凭问诊很难准确判断，这时候就要借助于影像学（通过核磁），来了解嗅球、嗅束的发育情况。从理论上来说，如果说他的结构有异常或者是发育不好，那么可能他的嗅觉确确实实存在这个问题，但是有时候，也存在患者症状与影像学不符的情况。极少数人做核磁，发现他的嗅球发育不好，结果患者自己说嗅觉完全正常，极少数人也可发生相反的情况，所以有时鉴别起来还是很难的。若患者自诉嗅觉有问题，而影像学上没有问题，我们归因于其它原因，比如鼻炎或者嗅觉的感受问题等等。主持人：两位老师提到这种病有这样那样的表现，患者在生长发育过程当中出现了哪些症状需要警惕有可能是这种疾病？伍学焱：第一，如果说嗅觉有问题，要关注家庭的其他成员，父系或者母系这边（尤其母亲这边的相对来说比较多见一些），如果说他们也有的话，那么可能需要高度警惕，关注发育状态。实际上卡尔曼综合征最主要的一个核心是嗅觉的缺失和第二性征不发育，从本质上来说，是遗传、基因突变所导致的。这种疾病为什么同时出现嗅觉的异常？原来，在胚胎早期发育的时候，主管性腺发育的下丘脑促性腺激素释放激素细胞（即GnRH细胞），和管理嗅觉的嗅神经细胞，它们俩好比是同班同学，在回家的路上（即在细胞发育迁徙过程当中），需要一些蛋白质分子的引导牵引。当这些牵引的蛋白质功能发生异常，或由于它们功能的失常或者蛋白质的产生失常或者发挥作用失常，在发育过程当中，嗅神经细胞不能到达正常的位置，管性腺发育的GnRH细胞也不能到达一个正常的位置。于是出现了嗅觉缺失及第二性征不发育的临床表现。实际最主要的还是基因方面的问题。我们现在查的基因有非常多，将近有20种基因，可能会影响GnRH细胞顺利的回家。不同的基因可能有不同的特异性，我们目前正在对这方面进行研究。除了嗅觉的异常和青春发育延迟，还可能出现其他少见的情况，比如唇裂、腭裂、面中线的不对称、耳聋，还有联带运动（也叫镜像运动）及眼球震颤等等，还有一些甚至出现鱼鳞病，这些都是跟基因突变有关系。我们整个人体的发育过程，很多功能受到基因的调控，基因出问题，就像建房子时图纸出问题一样，房子就可能出现各种各样的情况。三、任何治疗的目的，都是让患者达到同龄人的发育状态主持人：如果确诊这种疾病肯定要治疗，什么时候几岁开始治疗是比较合适的？伍学焱：治疗分几个方面。一般说来，同龄的男孩子大概是在11-12岁开始正常的青春发育，这时候就应该使患者跟同龄人完全同步。内分泌疾病的治疗原则，就是替代治疗。正常人干什么你干什么。别人上学了，而你还在家睡觉，别人睡觉你上学，这样就不行。需要同步。在青春期前，比如四岁、五岁、六岁的孩子，很多患者会有隐睾，外生殖器很小。任何时候，我们只要发现他有这方面的问题，我们就可以考虑开始治疗。任何治疗的目的，都是使他赶上同龄人，跟他同龄人同步。别人有什么你也有什么，这是原则。茅江峰：以前我们的治疗，在男患者，一般要16岁以后才开始治疗，因为16岁左右，大家都发育了，你还没发育，那你就有病了。现在，随着我们对这个疾病的认识不断增多，有的时候，比方说五岁的时候，发现你嗅觉不好，睾丸很小，阴茎也很小，骨龄也落后，这些临床表现出来了，在密切监测下，5-6岁的患者也可以尝试着开始治疗。目的像伍大夫说的，让他跟上同龄人的发展步伐。国外有研究显示，刚出生的婴儿，如果说有基因突变或者有些其它的临床表现，如果诊断明确，可以很早的时候制订一个促性腺激素的治疗方案。例如，如果在出生的时候，促性腺激素水平很低，那么可能患儿一出生就基本上明确诊断了。有人提出，在出生后的一两年内就开始促性腺激素治疗。我们可能还不能够达到这么高的水平，但是从理论上来讲，这一段时间的治疗，可能对患者将来的精子生成、各方面的功能好转或者恢复，还是可能会有一定的作用。目前，关于新生儿时期是否需要促性腺激素治疗，尚无定论。伍学焱：最好的治疗就是，正常人怎么做你就怎么做，这个病是先天遗传性疾病。刚生下来的时候，正常的孩子有一个微小青春期，而患者可能就没有。由于微小青春期的时间很短，往往被忽略了。现在随着医学进步，如果说我们有很好的很方便的检测办法，能够从小时候就可以诊断并且开始治疗，可能效果会好的多。就像任何时候，该读小学的时候就读小学，该读初中的时候读初中。成年以后才开始治疗，就像60岁的人读小学，虽然也是可以的，但是总体来说不大好。主持人：刚才两位老师提到病人嗅觉有问题是非常典型的症状，这种疾病的患者都会伴有嗅觉的缺失或者减退吗，如果有嗅觉的问题应该怎么治疗？茅江峰：应该说大部分都是会有嗅觉的缺失或者减退。嗅觉是一个主观感受，有人造成一种习惯或者某样东西看多了，自然而然会有嗅觉的感觉，所以说这是比较主观的。有一部分病人，他的嗅觉是完全正常的，但是他存在性腺功能减退：表现为睾丸很小，大脑没有信号给睾丸，导致睾丸或者卵巢不发育。这些患者可以不合并嗅觉功能障碍。这类病人，我们其实叫做嗅觉正常的低促性腺激素性性腺功能减退症。对于嗅觉异常，我们还没有特殊的治疗办法。有时候，伍大夫可能观察到一些比较少见的现象：病人在治疗过程中，他的嗅觉可能有点好转，原来闻不到的现在能够闻到了。个体之间会有所差异，但大部分患者的嗅觉一般来说不太会容易好转。伍学焱：嗅觉是否好转，可能跟嗅觉损害的程度有关系。有一些是部分性的嗅觉功能稍微低下一点，通过性激素治疗之后，他的嗅觉确确实实有恢复，比如闻不到气味现在可以闻得到。有一种理论认为，性激素尤其是雄性激素，可能对神经系统的恢复和神经细胞的再生、重塑有一定的作用。临床上确确实实经常能够看到一部分病人，并不少见，因为我们的门诊卡尔曼综合征病人有好几百例。我们在治疗过程当中，经常有病人告诉我们，他的嗅觉有进步，但是跟正常人比要差一点。四、三种不同的治疗方法可根据需求进行切换主持人：患者都关心的就是治疗的方法，经常在网上看到患者问“青春期泵”，这种治疗究竟是什么样的手段，可否治愈这种疾病？伍学焱：这类疾病的治疗，我们有各种各样的方案，首先第一步应该达到明显的青春发育，有第二性征，有结婚的能力，下一步才考虑结婚或者是找朋友，接下来才是生育问题。我们最常用的是三种治疗办法。第一种方法，就是用雄激素。对于男性来说，直接产生第二性征，用雄激素便宜、方便也非常有效，长胡须或者是整个男性的肌肉等等男性的体态，很容易实现。另外两种治疗方法，也能够解决这些病人的第二性征问题，更高的追求就是病人睾丸的长大、精子的生成、生育能力的恢复，这也是最高的追求。这两种治疗方法，其中一种是补充垂体的促性腺激素。正常人，下丘脑可分泌促性腺激素释放激素（GnRH），其可刺激垂体分泌黄体生成素（LH）、卵泡刺激素（FSH），LH和FSH再作用到睾丸或者是卵巢，促进第二性征出现，及精子或者卵子的生成。这种疾病主要是由于GnRH分泌障碍导致的，从而引起级联反应，最终表现为不发育。故治疗上，我们可以直接补充促性腺激素。打个比方，你要想吃面条，可以通过劳动挣五块钱来吃这碗面条，或者我直接给你五块钱，你也可以吃上面条。我们临床上常用的促性腺激素，主要是从绝经女性的尿液当中提取，即绒促性素和尿促性素。这两种药物可以肌注或者皮下注射，浓度和提纯的工艺不一样。我们国家目前用的最多的还是肌肉注射。绒促性素，可模拟LH的作用，但是比LH多一个侧链，它在体内的半衰期比较长，故一个礼拜用两针基本上就达到我们的效果。我们可以从刚开始治疗就选用这种激素，也可以先用雄激素让病人有明显的男性化之后再切换到促性腺激素的治疗，这也是我们的方法之一。还有一种方法，就是所说的“青春期泵”，这个泵实际上就是一个机械泵，跟汽车一样，可以把它拿来作为警车或者其它的一些用途，实际上是一个机械原理，能够一个脉冲一个脉冲的给药。我们用的这个泵，学名叫GnRH泵，泵的储药盒内放上GnRH，前面已经谈到，我们的整个发育是从GnRH脉冲释放激发的，而这个泵就是起到人工GnRH神经核团的作用。我们现在临床上有一些经济条件比较好的病人在使用，发现效果也还是可以的。但是用这个泵的一个前提是，垂体功能必须是好的。GnRH作用在垂体促性腺激素细胞上。如果垂体功能不好，比如有一些患者的垂体瘤做了手术，那么就没有促性腺激素细胞，这个药物就不能发挥作用了。这个时候，只能选用促性腺激素来进行治疗。我们内分泌疾病的另一个治疗原则就是终生治疗，因为器官的功能已经发生不可逆的损坏。故患者在达到生育后代的目的后，仍需要治疗，这个时候，就可切换到简单的雄激素替代治疗。现在有一个月打一次的雄激素，一个月左右能够维持男性的性功能、保护骨骼，但对生育无帮助。茅江峰：伍大夫刚才说，主要治疗有三种办法，这三种方法，根据患者的治疗需求，而进行选择。比如有的方案，打针次数多，花的钱也多一些，但效果不一样。治疗目的不同，如只是想做一个男人，暂时不考虑生育问题，那么雄激素治疗就可以了。如果你有生育需求，那么可能就需要一个星期打两针或者戴着一个泵。一般来说，大部分治疗效果都还是可以的，我们往往会治疗观察一个星期、一个月或者一年，有的时候，一个星期就能观察出有没有效果，有的治疗过程，可能需要一年才能够看到效果好不好，治疗过程的个体化差异很大。伍学焱：因人而异。五、家庭和孩子共同与医生合作坚持定期随访主持人：请问茅老师，这种疾病是否影响患者的智力和寿命？茅江峰：从目前观察到的情况来看，对智力几乎不影响。前面我们提到，大约20个基因可导致这种病的产生，有的基因可能同时会影响智力。极个别的人由于基因问题，所以智力稍微差一些，但并不是说，睾丸功能差会导致智力差，这是没有相关性的。一般来说，对寿命也不影响。雄激素偏低，可导致骨质疏松，会增加骨折风险。比如说长期的男性化发育不好，可能对自信心或生活质量产生一定影响。总之，目前没有明确数据说明，这类患者生命会缩短。伍学焱：也就是说除了极少数，这些人可能是基因本身就有对他智力的发育有一些影响，对于大多数的人来说，这一类病人的智力完全正常。这些人往往可能有点自信心不足。我们在这里呼吁，这一类病人要积极治疗，效果应该还是非常好的，他们完全可以在各自行业当中出类拔萃，做出很好的成绩，没有问题。主持人：刚才在访谈当中我们都提到这个病是比较复杂的疾病，父母和家庭在孩子的长期治疗当中应该注意哪些问题，如何才能做好随访工作？伍学焱：这种疾病是终身性的疾病，而且对于孩子的整个发育影响非常之大，这就需要家庭和孩子共同和医生很好的合作。在治疗的过程当中，需要定期随诊。孩子不一定愿意到医院来，尤其是长久的注射每周两次的促性腺激素，痛苦比较大，病人的依从性比较差。这种情况之下，家长跟孩子要做好解释要鼓励他，获得家人的支持，使他们尽量能够做到定期随访，这一点非常非常重要。因为治疗的过程，有点像煮开水的过程：要实现精子生成，需要连续的治疗，精子生成需要至少三个月时间，跟煮开水一样，中间中断了要重新开始，故这个过程要定期随访。主持人：刚才我们提到，很多都是一些还未成年正在生长发育当中的小患者，对于已经成年的卡尔曼综合征患者，他们治疗的目的又是怎样的？茅江峰：对于这类病人，治疗主要是两大目的，第一个目的，用通俗的话讲，就是让他们能够过正常的性生活，达到很健康或者很舒服的生活状态。如果要达到这个目的，那么一个月打一针雄激素或者把雄激素补充上就可以了。但如果到了20岁以后，有生育方面的需求时，就需要用促性腺激素治疗或者刚才提到的青春期泵治疗，治疗一到两年，效果最好的患者，可以在治疗后九个月或者六个月产生精子，效果差一点的，就需要两三年时间才有精子的生成。成年人有不同的需求，根据需求定治疗方案。也需要随访，三到六个月或者三到四个月就需要到门诊来随访一次。伍学焱：这些病人的治疗，实际上一方面要恢复他的第二性征，将来能够组建家庭，另外一个方面，有一个很重要的意义，就是针对他的个人健康。我们的生命，就好像我们生下来时在山脚下，随着我们逐渐的发育到了山的顶峰，到顶峰之后短暂停留之后就开始走下山坡。女性就会突然一下子好象蹦极一样掉下去，出现明显的更年期症状。而男性是一步一回头，雄激素水平逐渐下降。性激素除了跟我们的生殖、性功能有关系以外，还对我们的物质代谢、精神状态及各种各样的感受产生重要影响。治疗不仅仅关系他结婚不结婚或者是生育不生育的问题，还关系到他的肌肉有没有力量，他的身体瘦肉跟脂肪的比例以及骨头的密度。他的思想情绪也会受到影响。生活中，我们最常见的生理现象就是，正常的女性突然不来月经了，也就是我们常说的更年期，就会有明显的情绪变化，甚至会出现抑郁等等。所以说，性激素对我们身体的影响是非常大的，这些患者要做一个完全健康的人，我想还是需要把它补充到正常。六、坚持治疗可以接近或者达到正常人的生活主持人：访谈到最后请问两位专家，目前国内对于这种疾病是否有一些相应的政策或者说措施来保障患者的检查和他们的治疗。伍学焱：至于我们国家关于这方面疾病的政策好像还没有，但是卡尔曼综合征治疗，常用的国产的绒促性素、尿促性素等药物，都已经进入北京医保。 虽然国产的药物注射时可能有点疼痛，但是总的来说效果还是很好的，价格也非常便宜。只是医保的用药，只能开两周药量，比较麻烦一点。病人一般需要三个月到四个月或者到半年复诊一次，这样病人就需要经常到医院来开药，这是北京的情况。其它外地的情况我还不太清楚。在国外，实际上有很多像这种疾病，往往会有一些组织。 国内目前也正在向这方面靠拢，我们国内在网上有QQ群，我们这次来的主要目的，也是希望能够为国内病人做一点有益工作。茅江峰：协和医院内分泌科，我们对这类病人还是非常关心支持。主要体现在，一般来说，到协和医院挂号难看病难，但是对于这类病人，我们有长期预约号，这样每个星期四下午，专门留出半天时间为这些患者服务，他们看病很方便。例如，在这次看病时，就把下次需要检查的化验单都开完，那么三个月后，他可以周三做检查，周四下午挂号看病。这样做，既为他们节约了时间，也不必担心挂号问题。因此，我们对病人还是比较关心的。伍学焱：协和医院内分泌科性腺学组，对这部分病人进行长期观察随访研究。我们现在有三四百人像这样的病人，在我们这儿治疗达到了生育的要求。大概有六七年的时间，大概有50%—60%的人产生精子，有近20例已经生育孩子，这个数据会不停的变化。例如，今天没有精子，明天可能产生精子，今天他的夫人没有怀孕，明天就可能怀孕。在近期我和茅大夫有时候经常接到病人打来的电话，他的夫人怀孕了或者说他已经生下来一个孩子。关于这方面的治疗，我觉得还是充满希望的，当然我们还有很多工作需要去做。茅江峰：早一段时间在QQ群上跟网友聊天，网友说怎么才有20个生了孩子？我们需要澄清一下这个观念，有精子跟生孩子是不同的概念。有的患者才20岁左右，还没结婚，但有大量精子，这种治疗也算是成功的。治疗成败的关键点是，如果已经产生精子，可通过辅助生育的方式或者通过自然怀孕的方式，爱人都有可能怀孕。我们治疗产生精子的成功率有时候可能达到60%-70%，但是真正有生育的人数还是少一些。另外，网友还关心生下来的孩子是不是有疾病的风险。刚才我们交谈过程中已经明确，这个病大部分是散发的，所以以前很少考虑遗传问题。目前我们已经生下来的孩子里面，没有发现类似的疾病发生。当然，风险肯定比正常人要大，但并不是说生下来的孩子肯定没问题，这是第一点。第二点，最近我们在做一些基因筛查，如果定下来患者的某个基因有问题，而且我们可以评估基因缺陷的严重程度。那么，可能在你怀孕过程中，通过羊水穿刺，有机会明确下一代是否携带这个基因，这样就可以为下一代的健康提供更多的选择。第三点，现在科学研究还没有完全阐明：这个基因即使传给孩子了，也未必一定会有病，因为这里面有的病表现出来，有的病并不表现出来，就像患者的父母虽然携带这个基因，照样把你生出来，这里面还有很多未知的因素。伍学焱：我们现在广泛开展基因检测，基因检测的意义，是为了给这些病人明确基因诊断。还有其他的社会意义。我举一个例子，有一个山东的家庭，整个家系当中有15例病人，有一位女同志结婚很多年，但是始终不敢要孩子，她说如果生出一个不发育的没有嗅觉的，她感到非常非常恐惧。通过我们对他们家庭的家系这些人的基因检测，我们找到了他们家庭的基因突变，明确了什么地方出了问题。她非常幸运，她没有携带这个致病的基因。我们告诉她你可以正常生育，对她来说有非常重要的意义。主持人：最后请我们的专家为患者还有他们的家属讲几句话。伍学焱：关于卡尔曼综合征导致的青春不发育，我们现在有很好的办法。具体有三种办法，而且这些办法可以组合起来，可以相互切换，能够使患者跟正常人一样发育甚至使他们能够生育。尽管这些人嗅觉可能有缺陷，但是通过治疗，有一部分人能够有所恢复。这些患者，心智总的来说没有问题，只要他们坚持治疗可以过上接近正常人或者说正常人的生活，有他们自己的孩子，他们也可以为社会做出各种各样的贡献。伍学焱：在这里，要跟广大病友说一个通知，我们协和医院内分泌科性腺学组，在协和医院新的门诊楼，在4月13号上午，有一个以卡尔曼综合征为主题的病友会，我们这次的主题就是“医患共同携手，共创生命的奇迹”。谢谢。主持人：非常感谢两位专家来到访谈间为广大网友排忧解惑，也非常感谢广大网友收看本次节目，我们下期节目再见。2013年03月25日34563
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茅江峰主任医师 北京协和医院 内分泌科 此疾病为伴嗅觉缺失的低促性腺激素型性腺功能减退症，简称“卡尔曼综合症”。有时又称为“HH”。疾病的发病机制是下丘脑不分泌GnRH。因为下丘脑缺乏GnRH的分泌，引起下丘脑-垂体-性腺轴功能低下，不能正常启动青春期。与疾病相关的基因有：KAL1基因、成纤维细胞生长因子受体1基因（FGFR1)、成纤维细胞生长因子8基因(FGF8)、前动力蛋白受体2基因(PROKR2)、前动力蛋白2基因(PROK2)。约30％的患者可检测到上述基因。还有很多的致病基因并未发现。需要基因检测的患者，可到协和医院内分泌科找茅江峰大夫，开展收费的基因检测工作。我们的研究结果显示，存在明确基因突变的患者，产生精子的机会降低。临床表现：1、性腺功能减退：外生殖器幼稚，阴茎短小，隐睾或小睾丸。无胡须、腋毛、阴毛生长，无变声。2、嗅觉缺失或减退：患者可表现为完全的嗅觉缺失，不能辨别香臭。3、面中线发育缺陷如唇裂、腭裂，掌骨短及肾脏发育异常等。神经系统的表现包括感觉性听力下降。诊断：疾病的诊断基于：（1）男性>18岁，或年龄小于18岁但合并有嗅觉丧失；（2）性腺功能减退症的临床表现；（3）LH、FSH、T（T<100ng/dl）的水平均低下；（4）甲状腺轴功能、肾上腺轴功能、生长激素轴功能及泌乳素正常；（5）鞍区MRI未见下丘脑及垂体器质性异常；（6）嗅球、嗅束MRI：嗅球、嗅束发育不良或不发育；（7）其他：骨龄落后，GnRH兴奋试验表现为反应延迟，染色体核型正常。治疗（最新进展）主要有以下三种治疗方式可供选择：1、雄激素：对于暂无生育需求的患者，可予雄激素治疗，可以促进男性化，促进阴茎增大，将来能够过正常的性生活。睾酮补充，可维持正常的性功能、骨密度。但雄激素的治疗不能恢复生育能力。使用雄激素过程中，要监测骨龄情况，避免骨骺过早愈合；要定期复查睾酮水平。2、促性腺激素：如有生育需求，可选择促性腺激素治疗。药物能够促进睾丸产生精子。给药方式为 绒促性素 HCG 1000-2000U， 一周两次肌注，依据睾酮水平和睾丸生长情况调整用药。应该同时加用 尿促性素（HMG）75-150U 一周两次肌注。一般两种药品，混在一起，同时肌肉注射。治疗12个月后，可能产生精子，成功率60-70%。男性乳房发育是HCG治疗常见的副作用。 目前，北京协和医院内分泌科伍学焱教授和茅江峰医生，已经有了大量的治疗经验：有1000多位患者接受了治疗；有600多位患者已经产生了精子。有200多位患者已经让他们的爱人妊娠或产生了下一代（很多人生了二胎）。3、GnRH脉冲治疗：为目前治疗本病的最佳治疗方案。GnRH脉冲治疗，使用便携式输注泵，每隔90-120 分钟，皮下输注GnRH 10-30 ug，促进垂体前叶产生促性腺激素， 从而促进睾丸生长、睾酮升高、精子生成。目前我们的临床经验显示，GnRH脉冲治疗12个月80%患者有精子生成。协和医院内分泌科已经开展了大量患者的GnRH泵治疗，积累了大量经验。目前购买一个泵的价格大约3.6万；每个月的耗材加上药品大约需要1000元左右。一般的患者，通过一两次培训，就能掌握治疗技术，然后长期在家进行治疗，定期随访即可。可免除每周多次肌肉注射药物的痛苦。因为药物治疗更加符合普通男性的激素水平变化，因此产生精子的速度更快，睾丸的体积更大，精子数量更多，精子质量可能更好，疗效更加显著。10%的患者，在治疗3-4个月就能够产生精子。茅江峰医生的呕血之作，欢迎转载，请注明出处。2013年02月12日11698
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伍学焱主任医师 北京协和医院 内分泌科 （kallmann syndrome，也称失嗅-性腺功能减退综合征）疾病简介：卡尔曼综合征（Kallmann Syndrome,KS）是伴有嗅觉缺失或减退的低促性腺激素型性腺功能减退症。是一种具有临床及遗传异质性的疾病。KS可呈家族性或散发性，其遗传方式有三种：X连锁隐性遗传，常染色体显性遗传，常染色体隐性遗传。1856年，西班牙病理学家Maestre de San Juan在世界上首次报道了脑内嗅球缺失和小睾丸在同一个人出现的情况。1944年，美国医学遗传学家Kallmann对性腺功能减退症伴嗅觉丧失的3个家系进行了研究，发现在所有受累的患者中，嗅觉丧失与性腺功能减退表现为连锁不平衡的“共分离”现象，确定此病为遗传性疾病。上个世纪50年代，瑞士解剖学家de Morsier报道了一些男性性腺功能减退症患者伴有嗅球和嗅束发育不全或缺失。若干年后，这种性腺功能减退症归因为GnRH的分泌缺陷。KS的流行病学特征尚不清楚，粗略估计男孩的发病率为1/8000，女孩的发病率约为男孩的1/5。病因及发病机制：KS发病机制尚不十分清楚。目前认为可能是起源于嗅基板的GnRH神经元因各种原因不能正常迁徙、定位于下丘脑而导致完全或部分丧失合成和分泌GnRH的能力，引起下丘脑-垂体-性腺轴功能低下，不能启动青春期，而表现为青春期发育延迟。随着对KS遗传学研究的深入，陆续发现一些和KS发病相关的基因，如KAL1基因、成纤维细胞生长因子受体1基因（FGFRI)、成纤维细胞生长因子8基因(FGF8)、前动力蛋白2基因受体(PROKR2)、前动力蛋白2基因(PROK2)，这些基因的功能可能和GnRH神经元的正常迁徙、嗅球的发育及GnRH神经元轴突向正中隆起的投射过程密切相关。但是仅30％的Kallmann综合征发病与上述基因相关，提示还有其他KS的发病相关基因尚未发现。临床表现1、性腺功能减退：多数男性患者下部量大于上部量，呈类宦官体形，外生殖器幼稚状态，阴茎短小，睾丸小或隐睾，青春期第二性征发育缺如（无胡须、腋毛、阴毛生长，无变声），。女性患者内外生殖器发育不良，青春期时无乳房发育，无腋毛、阴毛生长，无月经来潮。2、嗅觉缺失或减退：患者可表现为完全的嗅觉缺失，不能辨别香臭，但部分患者可能仅表现为嗅觉减退。3、相关躯体异常表现：KS除了GnRH缺乏及嗅觉缺失，可伴有各种各样的躯体异常，包括面中线发育缺陷如唇裂、腭裂，掌骨短及肾脏发育异常等。神经系统的表现包括感觉性听力下降，镜像运动（联带运动），眼球运动异常及小脑共济失调。迄今，肾脏发育异常及镜像运动仅在X连锁的KS中发现。诊断目前实验室无法检测外周血GnRH的水平。常规的实验室检查包括： LH、FSH及T的水平检测。KS的诊断基于：1）男性>18岁（选定18岁可排除一些在14-18岁才进入青春期的情况），2）有性腺功能减退症的临床表现，3）LH、FSH、T（T<100ng/dl）的水平均低下，4）甲状腺轴功能、肾上腺轴功能、生长激素轴功能及泌乳素正常，5）鞍区MRI未见下丘脑及垂体器质性异常，6）嗅球/嗅束MRI：嗅球、嗅束发育不良或未发育，7）骨龄落后，8）GnRH兴奋试验表现为反应延迟，9）染色体核型正常。鉴别诊断1、特发性低促性腺激素性性腺功能减退症目前，一般将嗅觉正常、临床上又找不到明确原因的性腺功能减退症，称之为特发性低促性腺激素性性腺功能减退症（nIHH）。因为KS的嗅觉减退可表现为不同程度，所以有时不易截然区分KS和nIHH，尤其是性腺功能减退症的患者常无仔细的嗅觉功能评估。有遗传学证据表明，编码GnRH和Kisspeptin受体的基因和nIHH相关，而与GnRH神经内分泌细胞的迁徙无关（KS患者可能存在GnRH神经内分泌细胞的迁徙异常），提示KS和nIHH可能有不同的遗传背景和发病机理。2、体质性青春期发育延迟由于GnRH脉冲发放器活动延迟，导致青春期启动时间较儿童正常晚，多有生长发育延迟的家族史，临床表现为：身材矮小，同时有性腺功能减退。常在18岁前有正常的青春期启动，青春期过程正常，最终可获得正常的性成熟。而KS患者不会有正常的青春期启动。3、Klinefelter综合征该疾病为染色体异常病，典型的染色体核型为47，XXY。患者表现为先天性睾丸曲细精管发育不良，玻璃样变性，青春期可有一定程度的性发育，但睾丸体积一般小于4ml。由于患者的促性腺激素不能有效地刺激睾丸产生睾酮，故第二性征发育不全。但因下丘脑-垂体功能正常，而睾丸分泌睾酮不足，故对垂体产生LH、FSH细胞的负反馈抑制作用减弱，因此表现为高促性腺激素性性腺功能减退症，既血LH、FSH水平明显升高，睾酮水平低于正常或为正常低限。4、Turner综合征女性KS患者原发性闭经，需与Turner综合征鉴别，Turner综合征是染色体数目异常疾病，常见核型为45，X0；临床表现有原发性闭经，身材矮小，性幼稚，颈蹼、肘外翻、第4、5掌骨变短等。染色体核型检查可予鉴别。5、CHARGE综合征估计CHARGE综合征的发病率约为1/8500-12000。该疾病的名称是由以下临床表现的首字母组成：眼缺损（coloboma），心脏畸形（heart anomalies），后鼻孔闭锁（choanal atresia），生长和/或发育迟缓（retardation of growth and/or development），外生殖器畸形（genital anomalies）及耳畸形（ear anomalies）。由于大部分CHARGE综合征的患者也同时存在着嗅球不发育/发育不全和性腺功能减退症，而这正是KS的临床特点，故当临床上诊断KS时要考虑是否有CHARGE综合征可能。研究发现CHARGE综合征与CHD7基因相关。CHARGE的诊断如下：眼缺损和后鼻孔闭锁为主要诊断标准，余4项为次要诊断标准，符合4条诊断标准（至少1条主要诊断标准）即可诊断。疾病治疗目前，对男性KS患者的主要治疗方案有：1、雄激素：对于暂无生育需求患者，14岁以后可予雄激素治疗，以促进男性第二性征发育，维持正常性功能、体脂成分、骨密度，同时有助于维持正常的情绪和认知，但是雄激素的治疗不能恢复生育能力。使用雄激素过程中，要监测骨龄情况，避免骨骺早闭，影响患者成年后的终身高；需要提醒注意的是：雄激素治疗6月后，可停药观察，并重新评价下丘脑-垂体-性腺轴的功能，如单侧睾丸体积明显增大到4ml以上，内源性睾酮水平明显增高，则应继续停药随诊，考虑有性腺功能逆转恢复正常的可能性。2、促性腺激素：促性腺激素治疗有可能恢复患者生育能力，给药方式为HCG 2,000-5,000U, 每周2次肌内注射。依据睾酮水平和睾丸生长情况调整用药，当睾酮水平达正常成年男性中值后，再加用HMG/FSH 75-150U 每周2-3次肌内注射。研究表明：产生精子的中位数时间为7个月。男性乳房发育是HCG治疗常见不良反应。若调整HCG剂量，使血清睾酮维持在正常值下限以避免生成过多雌激素，可以避免乳房发育。3、GnRH脉冲治疗：当垂体前叶功能正常时，可考虑行GnRH脉冲治疗。使用便携式输注泵，以每1.5h-2h脉冲样皮下输注GnRH，模拟GnRH生理分泌模式，促进垂体前叶促性腺激素的合成和释放，进而促进睾丸生长发育，分泌睾酮和生成精子。有报道称：GnRH脉冲治疗12个月，患者精子生成率高达77%。参考文献：1、Seminara S,Hayes F,Crowley W. Gonadotropin-Releasing Hormone Deficiency in the Human (Idiopathic Hypogonadotropic Hypogonadism and Kallmann’s Syndrome): Pathophysiological and Genetic Considerations.Endocrine Reviews,1998,19(5): 521–539.2、Dode C,Hardelin JP. Kallmann syndrome .European Journal of Human Genetics, 2009,17:139–146.3、King TF,Hayes F.Long-term outcome of idiopathic hypogonadotropic hypogonadism. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes,2012,19(3):204-10.2013年01月07日14434
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