抗磷脂综合征

最近几天接诊4例抗磷脂综合征患者，一例青年男性遗传性易栓症(1和11凝血因子功能获得性突变)合并抗膜联蛋白A5阳性，双侧肺动脉多发栓塞，经两次溶栓加抗凝、调节免疫治疗，目前血流动力学稳定，无胸闷气短，复查CTA左肺动脉血栓消失，右肺动脉血栓减轻;一例青少年女性，下肢静脉血栓合并肺动脉栓塞，目前已经形成慢性血栓栓塞性肺动脉高压和右心衰竭，活动后气喘明显，目前三种靶向药治疗肺高压，华法令抗凝，激素加环磷酰胺，早期未溶栓;第三例，青少年女性，下肢静脉血栓形成合并肺栓塞，抗磷脂综合征，未溶栓，尽管抗凝和调节免疫治疗，仍然形成肺动脉高压和右心功能不全;第四例，青年女性，不良妊娠两次，第三次孕期发现两种抗磷脂抗体阳性，抗凝治疗三个月停药，产后发现双下肢酸，超声提示双侧髂外静脉血栓形成，下腔静脉肝后段血栓形成，已经建议患者住院考虑要不要溶栓治疗。最后总结一下：静脉栓塞有时单纯抗凝真的不行，特别是合并肺动脉栓塞的患者，要及时溶栓避免导致CTEPH和右心衰，改善预后和避免昂贵的靶向药治疗！高风险患者妊娠尽量不要停抗凝药，产后至少一个月内不要停止抗凝，以避免母胎不良事件！

抗磷脂综合征(APS)的治疗一般可能存在过度强调抗凝治疗，而忽视了免疫抑制治疗，APS根本上是一种免疫性疾病，严重患者单用抗凝治疗效果可能不佳，比如灾难性抗磷脂综合征的治疗就强调激素冲击、丙球、利妥夕单抗、补体抑制剂等治疗。实际上免疫系统和凝血系统是互相影响的，免疫系统活化一般伴随凝血系统活化，凝血系统活化也会促进免疫系统进一步活化！具体治疗方案要个体化！

抗磷脂综合征简称APS，是由于免疫功能紊乱，体内磷脂抗体增高而损害组织和器官的一组疾病总称！APS一般分为血栓性APS和产科APS，前者主要表现为反复动静脉血栓形成，后者表现为反复自然流产、胚胎停育、胎儿宫内生长受限、羊水过少、胎盘功能不全、反复移植失败等！APS也表现为器官损伤，如血栓性血小板减少、血栓性微血管病等，爆发性的灾难性抗磷脂综合征(CAPS)病情危重，死亡率高！

2023盛夏已至，休憩时看着窗外树木间的浮光掠影，以及树下熙熙攘攘因生育障碍前来就诊的年轻女子，记忆不自觉回转到11年前，想起了那个历经波折、流产12次才找到真正痛苦源头的女孩。菲菲（化名）找我看诊时才29岁，正值生育黄金期，却已经历了2次自然流产、2次生化妊娠。外院就诊查不到病因，于是找到我寻求解决方案。复发性流产的诊治我是擅长的，但彼时我和她都没料到，命运弄人，几度波折巧合，让寻因的过程变得那般不容易......2年内流产4次，真凶是抗磷脂综合征？像菲菲这样的情况，病历拿到手，我首先会着重看她过往本人的诊查记录，以及流产后有没有做胚胎染色体检查。前者有但不够全面，参考价值有限，后者很遗憾，因种种原因一直未能检查。基本情况29岁，身高158cm，体重48kg。妇科检查、既往史、月经史、家族史无特殊。主诉及现病史孕早期自然流产2次，生化妊娠2次。 第1次怀孕 2010年2月怀孕，停经70天，胚芽13mm，无心管搏动，未查胚胎染色体。 第2次怀孕 2011年6月怀孕，生化妊娠，无机会查胚胎染色体。 第3次怀孕 2012年1月怀孕，生化妊娠，无机会查胚胎染色体。 第4次怀孕 2012年4月怀孕，停经70天，胚芽2mm，未见心管搏动，曾用孕酮保胎。流产手术时留取样本准备行染色体检查，但未找到绒毛组织。菲菲4次流产，胚胎染色体一直没查或没机会查，我心里埋下一颗怀疑的种子；而回看菲菲过往在当地医院的检查单，只做过性激素、自身抗体以及封闭抗体检查，其中除封闭抗体阴性，其余均未发现异常。当务之急，是请菲菲完善病因筛查，以便更全面分析其复发性流产的可能影响因素。菲菲接受了我的提议，做相关辅助检查结果如下：辅助检查结果遗传因素：染色体核型分析女方46,XX；男方46,XY内分泌代谢因素：血糖（-），胰岛素（-），促甲状腺激素（TSH）：4.193，间隔6周复查TSH增高。抗甲状腺过氧化物酶自身抗体（TPOAB）（-）卵泡期性激素：促卵泡生成激素（FSH）8.61，促黄体生成素（LH）4.92，催乳素（PRL）22.89，睾酮（T）0.21免疫因素：抗β2-糖蛋白抗体IgM34.52RU/mL（参考范围0-20）；间隔6周复查：抗β2-糖蛋白抗体IgM28.35；其余抗体阴性。遗传性易栓症（-）解剖因素未见异常 初步诊断：• 复发性流产（4次）； 抗磷脂综合征（APS）？，• 亚临床甲减根据完善的辅助检查结果，我初步判定菲菲存在抗磷脂综合征、亚临床甲减，不排除其复发性流产与此有关，予针对性用药治疗。 治疗方案：• 优甲乐，每日1次，每次12.5ug，复查TSH正常后备孕；• 备孕当月：口服阿司匹林，每日2次，每次25mg；口服强的松，每日2次，每次5mg；皮下注射低分子肝素，每日1次，每次4100u。抗磷脂综合征是一种自身免疫疾病，主要症状为反复血栓形成，或反复病理妊娠发生，如：复发性流产、胎死宫内、早产等。本次菲菲诊断发现抗磷脂综合征，必须尽快诊治，否则很大可能会影响到她下一次怀孕，我叮嘱菲菲备孕期一定要按时用药，怀孕了就及时回来就诊。菲菲自是满口答应，领了药回去了，我看着她的背影陷入沉思：APS的问题固然是得解决，但导致菲菲屡次流产的“凶手”真的仅限于此吗？没能排查的胚胎染色体中，是否也隐藏着看不见的“黑手”？但夫妻染色体核型正常，菲菲也没有怀孕，想细查没有由头。我暗自替菲菲祈祷，希望她只有APS、亚临床甲减，用完药病情改善顺利怀孕，这样就最好了。但很遗憾，命运还是不肯让菲菲免去这几重波折！后续仍反复妊娠丢失8次，辗转揪出另一个幕后黑手经过一段时间的治疗，菲菲的病情有所改善，也传来了怀孕的消息，但没过多久，她伤心地告诉我：生化了！ 第5次怀孕：末次月经2012年10月20日；11月19日ß-hCG76.1；生化妊娠。菲菲不甘心，做了子宫输卵管造影：宫腔无特殊，右侧输卵管通而欠畅，左侧输卵管未显影；复查抗β2-糖蛋白抗体IgM42.09RU/mL；超声监测卵泡发现最大卵泡151514mm。我安慰菲菲，这次不行，下次还有机会，先稳定病情，把身体养好。菲菲内心受挫，听了我的话还是决定重整旗鼓，是个坚强的女孩。但后续一次又一次的生化，将她的志气打击到了谷底。 第6次怀孕 末次月经2013年7月31日，本科室来曲唑促排，其余治疗方案同前；ß-HCG最高46.99；生化妊娠。这次生化后菲菲做了宫腔镜诊刮+输卵管通液：弓形子宫，双侧输卵管通畅，内膜呈增生期改变；外院淋巴细胞免疫治疗（LIT）。 第7次怀孕 末次月经2013年12月5日，尿妊娠检测（IPT）弱阳性，生化妊娠。 第8、9、10次怀孕 治疗方案同前，均生化妊娠。2014年外院再次淋巴细胞免疫治疗。 第11次怀孕 末次月经2014年7月3日，意外怀孕。菲菲发现怀孕后开始用外院开的药：阿司匹林、低分子肝素、地屈孕酮、优甲乐、环孢素、免疫球蛋白（IVIG），随后来我院随访超声：停经45天的时候，超声显示宫内妊娠，头臀长3.3mm，能看见心管搏动；一周后复查，头臀长还是3.3mm，心管搏动缓慢。看到这个结果，菲菲内心绝望，决定放弃保胎。看着伤心欲绝的菲菲，我心有不忍，但还是诚恳地建议她查一下胚胎染色体，但心灰意冷的菲菲无心折腾，拒绝做胚胎染色体检查，我也只能尊重她的心情，让她先回家休息，调整心态。再次见面是次年3月，菲菲再一次怀孕。 第12次怀孕 末次月经2015年3月10日。紧张的菲菲自行要求用药：阿司匹林、低分子肝素、环孢素、羟氯喹、粒细胞集落刺激因子（CSF）、IVIG。但最终还是自然流产了。hCG上升到238之后增长缓慢，菲菲无奈之下放弃用药。连续12次妊娠丢失，菲菲突然想起了我提到过的染色体问题，但她没有选择做高分辨的染色体核型分析，而是选择在另一家医院复查夫妻双方染色体核型，结果显示：46，XX，男方：46，XY。另外复查了TSH1.878,抗β2-糖蛋白抗体IgM7.8RU/mL。没有发现异常，菲菲决定休息一段时间再做打算。而我则是在思考这其中的不寻常之处：有研究数据显示，APS治疗后的保胎成功率高达80-90%，但菲菲在后来的几次妊娠中都针对APS进行治疗，却都失败了。这种种迹象表明，致菲菲复发性流产的因素，很可能不止APS一个，而复查夫妻双方核型又是正常的......“染色体会不会异常”这个问题再一次出现在我的脑海中。有些染色体异常问题，普通的核型分析是有可能查不出来的，需要经高分辨的核型分析才可能发现。菲菲会不会也存在这样的情况？但这之后很长一段时间，菲菲销声匿迹，没有再来找我，具体真相为何我暂时无从追查，直到三年后，再次听到菲菲的消息，才终于揭开隐匿多年的谜底。原来，后续菲菲决定去国外行三代试管助孕，分别于2018年2月、3月行植入前胚胎非整倍体筛查（PGS），共获得6枚胚胎，均为非整倍体。于是我再次怀疑夫妇双方染色体存在异常风险，建议再次核查染色体，进行高分辨率染色体核型分析。这次菲菲答应了，最终结果发现女方为4和8号染色体的平衡易位。寻寻觅觅多年，终于揪出了另一个致菲菲反复流产的幕后黑手。总结过往种种，没能早点确诊，客观上确有多方因素的阻碍：1、未及时用上合适的筛查手段。菲菲两次查双方染色体核型均未见异常，不是因为没有异常，而是没用上合适的筛查手段。平常普通的G显带核型分析技术中，一套单倍体染色体带纹数仅320条，而高分辨核型分析可显示550-850条甚至更多的带纹，提高检出率。但如果要行高分辨核型分析，需要有相应指征，但很遗憾，连续12次流产，菲菲都没有检查胚胎染色体。2、流产后未及时查胚胎染色体。在菲菲的12次妊娠中，只有3次有机会检查胚胎染色体，其余均为生化妊娠。然而，第1次流产以为只是偶然，没有检查胚胎染色体，第4次怀孕清宫后未能找到绒毛组织，第11次由于太过伤心绝望，拒绝检查胚胎染色体，因此也错过了找到病因的机会。这也告诉我们，当发生流产的时候，有机会有条件我们一定要检查胚胎染色体，这为我们评估流产的病因提供重要而关键的线索，需要引起临床医生和患者的高度重视。菲菲的故事还在继续，找到致其复发性流产的另一个“幕后黑手”之后，情况又会有什么样的变化？（篇幅有限，我分成上下两篇，下篇再继续和大家讲述菲菲的故事）

本期的故事是延续于2021年10月29日发布《三年后的复诊》文章主人公的故事。以下是我重新梳理了“名字罕见”的她在我院5年的就诊经历，以及现在她的最新情况。患有抗磷脂综合征，不按时服药，导致生化、胎停、胎死宫内2017年11月因为结婚四年余未孕，试管移植失败1次就诊我院，复诊医生怀疑她是抗磷脂综合征，给药助孕后发生生化妊娠，于是转诊我的门诊。2018年3月，她按照抗磷脂综合征给药，自然受孕保胎至孕8~9周后，她未按照医嘱要求用药和复诊。2018年8月8日突然门诊要求我加号，当时孕24+3周，超声提示：孕20+6周，胎儿宫内发育迟缓（FGR），脐血流增高。我追问用药情况，得知自从孕8周后她只是间断使用抗磷脂综合征的相关药物我很坚决地说：“你现在、立刻、马上把药物恢复，我不知道是否来得及了，如果来不及，你的宝宝就可能会胎死宫内的！”她没有肯定回答我，离开诊室，我冲着她的背影喊到：“一定要用药，两周后复查看看！要不然你后面就要卷土重来的！！”她这一转身，就是3年的别离！原来在2018年孕28周时胎死宫内了，检查胚胎染色体正常。2020年IVF再次受孕，在孕8周胎停，外院未进行抗磷脂综合征正规治疗，绒毛染色体结果正常。再次来到我门诊，接受APS正规治疗2021年9月又来到我了的诊室，这次我反复和她强调这次保胎将会比较困难，不会那么轻松顺利，而且越到后面越难。于是孕前3个月她就开始接受抗磷脂综合征（APS）的正规治疗，她非常认真地说：“鲍医生，你说怎么做我就怎么做，听你的！”2022年2月自然受孕，末次月经2022年1月，2022年4月孕12+4周，NT顺利通过，我再次提醒她不能掉以轻心，后面会遇到很多问题，尤其是在孕20~24周左右，一定要当心。然而问题出乎我们的意料之外，上海疫情封控一结束，2022年5月原本孕16+2周，然而她的胎儿偏小，只相当于14+2周，我立刻调整用药。但是在2022年5月30日孕20+3周时，胎儿还只相当于18+1周，脐血流间歇性缺失。这时生殖免疫科、产科和胎儿医学部的医生都和她认真谈话，告知事情的严重性及后果等等，同时在门诊候诊大厅中，还与同病相怜的患友“千帆妈妈”聊了起来。得知千帆妈妈也是APS患者，曾流产11次，最终在第12次妊娠时在我院保胎早产分娩了840g的小千帆的故事，如今千帆妈妈现在要备二胎了，我笑侃到，该给千帆的弟弟或妹妹准备个名字，不知道“千寻”是否适合？（点此回看千帆妈妈的诊室故事）幸福可能会迟到，但终究会降临两人相恨见晚，互相交流心得，自交流后“名字罕见”的她和家人毅然决定继续努力，直到医生要求终止妊娠那一天。2022年8月孕31+2周，胎儿严重生长受限，入院待产，于2022年8月下旬剖宫产，1090g，38cm，早产男婴。至此，迟到的幸福终于来临，但我们依然还在追寻下一站的幸福，希望大家都能找到自己的幸福。