快乐木偶综合症

天使综合征（Angelsyndrome,AS）：一种遗传异常所致的致残率高的神经发育障碍性疾病，属于非进展性脑病。特征性表现：智力低下、快乐行为、严重语言障碍、共济失调、睡眠障碍及癫痫发作等。AS多发生于儿童，本病无法治愈，但症状可随年龄增长而减轻，终生需要疾病照料，给家庭带来沉重的负担。家庭管理:以家庭为单位，对患儿健康进行全面监测、分析、评估、提供健康咨询和指导以及对健康危险因素进行评估与干预的全过程。目的：提高患儿生活质量！家庭康复是一个缓慢冗长之路，家长要做好长期治疗的心理准备，要有强大的内心支撑和乐观积极的心态去面对！天使们需要家长的陪伴，请不要轻易放弃！更需要社会各界的关爱和支持！家庭是照护AS患儿的核心，家庭疾病管理状况对于患儿的疾病预后及生活状况至关重要！陪护天使综合征患儿在智力、语言及行为等方面都存在异常的情况，需要获得更多的关注，以家庭为中心，需要专人照料。一般包括为基础、饮食、安全及睡眠等方面。基础：注意卫生，勤更换衣物、勤清洁身体，保持皮肤清洁干燥。注意房间空气流通，保持室内温湿度适宜。家庭环境干净整洁，避免在床上放置过多的日常用品。饮食：根据习惯及喜好，安排易消化、营养丰富的流质或半流质饮食。可以咨询营养师，在营养师的指导下，做营养餐，保证营养供给。出现喂养困难时，可以在使用特殊的奶嘴、鼻饲胃管、空肠管喂养或者胃造瘘等方法改善患儿吸吮能力弱或不协调的情况，确保最佳的营养状态。睡眠：天使综合征患儿常有严重的睡眠障碍，表现为异常睡眠-觉醒周期、睡眠少。可以通过白天减少睡眠时间，睡前利用讲故事或听儿歌等帮助入眠。有新的证据印证周期性有规律的睡眠也可以减轻天使综合征患儿神经方面的表现。安全：保证环境安全，上好床护栏，下床活动时专人看护，防止发生坠床或跌倒等意外。天使综合征患儿很容易发生自我伤害，专人看护及安全的环境十分重要！药物治疗积极记录患儿癫痫发作的情况，做好癫痫记录表格，详细记录发作时间及经过，在神经专科医师的指导下，合理选择和使用药物，按时按顿口服药物。定期神经内科门诊复诊，注意抗癫痫发作药物的不良反应，定期复查血常规、肝肾功能及视频脑电图等。抽搐的护理以保护患儿为原则！第一、家长需要保持冷静，不要惊慌失措；第二、要立即将患儿平躺在安全的地面或者床上，头偏向一侧，或者直接选择侧卧位，有利于口腔内容物流出，防止进入气管，导致窒息；第三、要密切观察患儿情况，记录抽搐发作时间；仔细观察患儿发作时的样子，有条件可以拍摄视频，需拍摄全身；第四、如果抽搐持续时间超过5分钟，要及时至就近医院就医或拨打120请医生帮忙确认引发抽搐的原因，积极治疗。如伴有发热的患儿要尽快积极退热。提醒各位家长，孩子抽搐时的“四不要”不要用力按压患儿，防止骨折；不要接触各种强烈刺激，如声，光刺激；不要向口腔内塞入任何物品，特别是正在换牙的孩子；不要喂任何药物、食物和水。物理疗法天使综合征患儿的生活自理能力差，需要采取行为疗法进行治疗，提高他们的生活自理能力；同时还可以采取一些沟通辅具和康复锻炼改善他们的理解能力、语言能力、运动能力、认知能力等。1.口腔功能和喂食训练借由按摩脸颊及口腔周围肌肉来改善咀嚼能力，也可以改善流口水的情况。给患儿一些特别的口腔经验（如按摩口腔内部、尝试冰的或酸的食物）也可起到刺激的作用。矫正进食的姿势，反复进行吞咽动作，尽量选择容易吞咽的食物。每一口进食少量，尽量缩短进食时间，少量多次，集中注意力进食，进食后需要清洁口腔。严重的吞咽障碍，行胃造瘘手术。2.粗大和精细动作发展6个月以后发育障碍非常明显，运动或平衡障碍表现为共济失调、四肢震颤。通过一些适当的刺激技巧和活动、肌力和平衡训练来促进粗大和精细动作发展。如使用韵律球玩游戏来增强患儿的肌力和平衡能力。利用一些色彩或音效夸张的玩具配合摆位技巧，诱发和训练患儿从坐到站或跨步的能力。维持重要的功能活动能力。有些患儿喜欢水，可以在水疗环境下进行治疗活动，给患儿提供不同的感觉经验和学习乐趣。训练要适度，避免引起疲劳和肌肉疼痛。若出现形体异常、脊柱侧弯、X型腿、足外翻等问题需要专业骨科医师、康复治疗师提供专业指导和治疗。姿势管理，必要时应使用特殊的椅子和定位器。3.感觉统合让患儿被动地接受各种合适的感觉刺激或特别设计的活动来进行感觉统合的治疗。触觉刺激可以利用不同质感的东西来按摩皮肤表面，也可以让患儿在球池或沙坑游戏来得到刺激。4.语言沟通在语言发展上有严重的迟缓，无或极少量词汇，表现为重复性语言和非语言交往能力，一般认为，AS患儿的语言理解能力远优于表达能力。因此，让患儿学习如何以其他的替代方式来表达自己的需求和想法，是更为实际的治疗和训练重点。把握两个语言发育的敏感期强化训练，一个是2、2岁半到3岁，一个是5、5岁半到6岁。★要注重非言语沟通能力的训练！非言语沟通是指在交流情境下，所有不通过口头语言，而通过身体表达的信息。八个非言语沟通的方式：面部表情、动作、身体倾向、空间行为、姿势、眼神、声音、触碰。使用手势和肢体语言、手语、图卡或电子沟通辅具等来达到沟通的目的。5.日常生活功能训练生活自理的项目可以分解成一个一个的小步骤，各个步骤都包括了一个或数个基本能力。训练时，可以从练习个别的小步骤或基本能力开始，再慢慢将其拼凑起来练习。可以利用不同的活动设计来增加练习的机会，个体化，富有趣味性，融合于日常生活中。★穿衣可以由以下的步骤完成：抓握衣服、辨别衣服的正反面、将手套入并伸出衣袖，最后扣扣子。做到这些步骤需要的基本能力至少有：手部抓握、认知、肢体协调和坐姿或站姿平衡能力。照护者与孩子的互动和营造一个充满适度学习与练习机会的生活环境，对患儿的动作和认知发展有相当正面的影响。但是，如果认知的发展没有跟上动作的发展，加上好奇心，很容易会对危险缺乏警觉，容易发生意外。需要提供一些预防性措施，如为患儿准备一条防走失手链，以及在厨房和卫生间这种较为危险的地方，加装安全设施等。和大部分的罕见病一样，天使综合征只能干预，不能治愈。★加强生活护理及物理治疗干预，提高照护者的健康意识，做好家庭管理，预防或减轻其后遗功能障碍，帮助AS患儿生活自理，回归社会，提高其生存质量！守护“天使”的微笑，一起为爱发声！

一、概述天使综合征，又称快乐木偶综合症，也称安格曼综合症（AS），是一种由于母源15q11-13染色体区域的UBE3A基因表达异常或功能缺陷，引发的神经发育障碍性疾病。主要表现为精神发育迟滞或智力低下，语言、运动或平衡发育障碍，快乐行为（如频繁发笑、微笑或兴奋），小头畸形，癫痫等。在欧美人群AS的患病率为1/24 000～1/12 000。我国多为散发报道。二、临床表现患者在新生儿期常无异常表现。首发症状是6月龄左右出现发育迟滞表现，但典型临床表现多在1岁后出现，临床确定诊断需要数年时间。1.严重运动障碍、智力低下，共济失调，肌张力低下，癫痫，语言障碍、巨大下颌、张口露舌 及一逗就哭为特征的特殊面容。2.所有患者表现有大笑、有枕骨沟、伸舌不正常(延伸的舌)及特征性脑电图放电(EEG)。 3.部分患者运动震颤、行走困难，系由平衡功能障碍所致。4.癫痫大发作，同期出现频繁屈肘的上肢上下扑翼样运动5.全身发育迟缓，生后小脑畸形，惊厥，肌张力低下，反射亢进，多动症。6.CT证实患者有单侧脑萎缩。7.部分患者失语或均有语言功能缺失；39%的患者的色素低于家系中正常人，以色素低为特征的皮肤色浅、视网膜色素减少，毛囊酪氨酸酶活性低下，黑色素小体的不完全黑色素化为AS表型的一部分，与Prader-Willi综合征所见相似。8.眼部特征 所有患者均有脉络膜异常色素沉着，部分患者出现视神经萎缩；部分患者有眼部皮肤白化病、脉络膜色素发育不良。按照临床表现出现频率不同分为3类：均出现的表现（100％患者）、经常性表现（80％以上患者）、相关性表现（20％～80％患者）。1.均出现的表现 正常孕产史和出生头围；无出生缺陷和生化指标异常；颅脑MRI/CT除轻微皮质萎缩、髓鞘发育不良外，多无结构异常；运动里程碑落后而无倒退；6～12个月出现严重发育迟缓；语言障碍显示为无或极少量词汇，重复性语言和非语言交往能力强于表达性语言能力；运动或平衡障碍表现为共济失调以及四肢震颤；异常的行为特征为频繁大笑或微笑、明显的兴奋动作或快乐举止、常伴拍手或多动。2.经常性表现 头围增长落后，随访至2岁仍表现为小头畸形；3岁前常出现癫痫；异常脑电图：特征性高波幅棘-慢波。3. 相关性表现 枕部扁平；喜吐舌；吸吮或吞咽障碍；婴儿期喂养困难；肌张力低；巨大下颌；牙间隙宽；频繁流涎；过度咀嚼动作；斜视；皮肤色素减退，与家人相比头发和眼睛颜色浅（仅见于缺失型）；下肢腱反射亢进；上举或弯曲上肢，尤其是行走时；步基宽；对热敏感性高；异常睡眠-觉醒周期、睡眠少；迷恋水、纸、塑料；进食相关行为异常；肥胖（多见于年长、非缺失型患者）；脊柱侧凸；便秘。三、辅助检查1. 遗传学检查 遗传学检查为该病确诊手段。包括DNA甲基化分析，这类方法包括甲基化多重连接依赖式探针扩增技术（MS-MLPA）、甲基化PCR（MS-PCR）等；UBE3A基因序列分析；SNP-array芯片分析，可以检测15号染色体的微缺失和UPD。2. 脑电图 AS具有相对特征性的EEG异常，常在临床症状明显前及基因诊断前提示本病，有助于早期诊断。四、遗传学特点1. 如果发现SNRPN基因启动子区平均甲基化水平为2%，提示母源片段的丢失，符合天使综合征患者的分子遗传学特点。2. 68%的天使综合征患者，由关键区域的母源片段缺失引起，7%由父源单亲二体引起，其余可由UBE3A基因突变、印迹异常等原因引起。3. 母源片段的丢失，可能是由于15q11-13关键区域的母源片段缺失，或父源单亲二体（UPD）导致。如需要明确具体的原因，可做“Prader Willi综合征与天使综合征单亲双体分析”检查。4. 分子遗传学机制 母源UBE3A的表达或功能缺陷导致AS。已明确的分子遗传机制有4种：母源15q11-13缺失、父源15号染色体存在单亲二体（UPD）、母源15q11.2-q13印记缺陷（ID）和母源UBE3A发生致病突变。四种分子机制都导致了母源UBE3A的功能丧失。其中母源15q11～13缺失最常见，多数约长5～7 Mb。UBE3A编码的泛素蛋白连接酶E3A参与了泛素化途径，对特定蛋白进行降解。在人类胎儿脑组织和成人额叶皮质中，UBE3A主要表现为母源表达，父源因甲基化不表达。正常情况下，神经系统由功能性泛素-蛋白酶体系统进行平衡或维持，当UBE3A失功能时，则可能影响该系统，引起患者黑质、纹状体、海马及小脑浦肯野细胞蛋白泛素化异常。另外，泛素-蛋白酶体系统对细胞功能也至关重要，包括信号转导、细胞周期进程、DNA修复和转录调节。该疾病导致泛素化异常的具体病理生理机制尚不完全清楚。五、诊断符合AS临床诊断标准共识和（或）分子遗传学检测结果表明，母源UBE3A等位基因有表达或功能缺陷时，即可给予诊断。AS临床诊断共识标准包括均出现的表现、经常性表现以及相关性表现。这种病症无法治愈，只能通过年龄的增长减轻症状。根据林伟胜资料编辑。

重庆医科大学附属第一医院产科——何丽、李荣一样的周三下午，一样的遗传咨询门诊，一对夫妇走进诊室，礼貌的关上门，女方问道：医生我第一个小孩是天使综合征，现在9岁了，我现在准备生二胎可 以在孕期查出来吗？我详细的询问了她第一个小孩的基因诊断情况，现在状况。这对夫妇对天使综合征已经有较深入了解：天使综合征是最常见的染色体微缺失综合征之一，大多数是因15号染色体微缺失所致，染色体微缺失综合征有些共同的特点那就是：智力障碍，语言、体格发育落后等，因为其染色体缺失片段很小，常用的染色体核型分析是检测不出来的，孕期B超也不一定能有阳性发现。而其又缺乏有效治疗方法，所以产前诊断尤其重要。常见的微缺失综合征包括：Angelman（天使）综合征、Cri du chat综合征、DiGeorge综合征、Langer-Giedion综合征、Miller-Dieker综合征、Prader-Willi综合征、Smith-Magenis综合征、Williams-Beuren综合征以及Wolf-Hirschhorn综合征。对于这些复杂且拗口的综合征孕妈们也许听都没有听说过，那是多么遥远的事情，我的小孩不可能患上这些病。真的是这样吗？唐氏综合征（21三体）您听说过吧！现况是：去年我院诊断染色体异常胎儿210多个，其中唐氏综合征110多个，这仅仅是抽羊水染色体确诊了的胎儿数，还不包括那些超声发现明显畸形高度怀疑染色体异常而家属直接放弃的这部分胎儿，据国际权威机构评估，上诉9种微缺失综合征的总体发病率大约是唐氏综合征的50%，作为重庆最大产前诊断中心。按去年孕妇数量及发病率估计每年约有微缺失综合征胎儿50多个。换话句话说也就是每年260多个、每周都有几个染色体异常包括微缺失综合征的胎儿在我院得到诊断。这遥远吗？这并不遥远。孕妈们可能又要反问我：我家里祖祖辈辈都很健康，基因都很优秀不可能患上这些病。那您又错了，与本文开篇的那对夫妻一样，绝大多数唐氏综合征/微缺失综合征的父母都是正常的、都很优秀。是因为精子或者卵子在发育过程中，细胞分裂、染色体分离/交换出错造成的，不是父母遗传的。其在人群中有稳定发病率，不因为你是博士、科学家就不发病。值得庆幸的是，在今天的重医附一院产前诊断中心，这些常见的微缺失综合征是能在孕期得到诊断的，是因为我们逐渐引进了一些新技术，例如：BACs-on-Beads技术，简称BoBs检查。它是产前诊断的一种新技术，在2014年底获得国家CFDA注册证，同时也有欧盟CE注册证，是目前唯一有注册证且能够在检测常见染色体非整倍体同时检测9种微缺失综合征的试剂盒。我院在重庆第一家，全国第一批开展此技术。其改进了近30年的产前诊断技术。当然，与人一样任何技术都不可能是完美无缺的，BoBs技术不能检测染色体结构异常，如染色体平衡易位，倒位及检测范围之外的微缺失等。如有特殊情况我们会根据病情建议全基因组SNP芯片、一代测序检测、二代测序外显子检测等检测手段，具体请遵医嘱。遗憾的是9年我们确实没有能力帮到开篇那对父母。真心希望悲剧不要重演，愿宝妈们及宝宝们都健健康康！我们来为您的健康护航！

不说话只会笑的“快乐天使”杨志仙 北京大学第一医院儿科神经快乐天使，多么美好的一个词，让人瞬间想起孩子们天真无邪的笑容。可是若在后面加上“综合征”三个字，便成了一种令人心碎的遗传罕见病。患病孩子拥有天使般的笑容美剧《Monday Morning》中，有这样一个故事：一个刚满月的婴儿特别爱笑，不管有没有人逗他，都咯咯笑个不停，周围人喜爱有加，孩子妈妈也很骄傲。所以当主人公，神经科医生告诉她，孩子的笑可能不正常时，孩子妈妈非常生气，感觉受到了侮辱。在医生坚持下，孩子还是做了相关检查，结果证实，孩子患上了一种叫做Angleman综合征的疾病。好莱坞男星科林·法瑞尔也曾向媒体披露，他5岁的儿子詹姆斯因基因缺陷，患有一种罕见的疾病——“快乐木偶综合征”，在语言表达和行动能力上存在障碍。法瑞尔说：“脸上常堆满笑容的詹姆斯是一个勇敢而快乐的孩子，我很有幸能在这一生中拥有他。”罕见但不少见的遗传病Angleman综合征（Angelman Syndrome，简称AS），又称为“快乐天使综合症”，是不是很童话的名字？其实它是一种疾病。这是一种较罕见的病，目前无有效的治疗办法。得了这种病的孩子，会双手举高，挥舞，脚下不稳，就像被人牵线的木偶；经常发笑，很快乐的样子，所以人们又把这种疾病命名为“快乐木偶综合症”。AS是1965年由英国科学家Angelman首先发现的，所以该病后来以他的名字命名，巧合的是，这个名字的含义居然和该病的症状表现非常吻合。Angleman综合征是一种遗传性异常所致的智力障碍性疾病，多为母源染色体的大片段缺失造成，通过遗传学方法可确诊85%～90%的病例。但患儿母亲及父亲本人的染色体并不存在异常，因此遗传病并不等于家族性，即遗传病并不一定家族中必须有人也患相同的病。1995年Williams等制定了AS的临床诊断标准，经过10年后，2006年Williams等对AS诊断标准进行了修订，文章用3个表格对AS相关特征进行了总结，分别为发育史及实验室检查、临床特征及遗传学异常的列表。AS发育史及实验室结果包括：⑴围生期及出生史正常，头围正常，无明显出生缺陷，新生儿和婴儿期可能存在喂养困难；⑵6～12月龄出现明显发育延迟，肢体运动不稳和（或）笑明显增多；⑶发育延迟但有进步（没有技能的丧失）；⑷代谢、血及生化检查正常；⑸MRI或CT正常（可有轻度皮质萎缩或髓鞘发育不良）。AS临床特征包括⑴均出现（100%）：严重的发育延迟，运动或平衡障碍（共济失调步态、肢体震颤），语言障碍，特殊的行为（频繁大笑或微笑、表情愉悦、拍手、多动及注意力缺陷）；⑵经常出现（超过80%）：2岁时出现获得性小头，3岁前出现癫痫发作、癫痫发作严重程度随年龄下降但可持续到成人，2岁前出现特征性的异常脑电图，可早于临床症状出现并常与临床癫痫发作无相关性；⑶相关性（20%～80%）：平枕、枕沟、吐舌、吸吮或吞咽障碍、婴儿期喂养困难、凸颚、嘴大及牙稀、流口水、咀嚼及口动、斜视、色素减退、下肢反射活跃、行走时上肢上举弯曲、热敏感、睡眠障碍、喜欢玩水、异常的食物行为、肥胖（较大儿童）、脊柱侧凸、便秘等。脑电图—诊断AS的敏感方法，脑电图医生显神通值得注意的是，由于AS为相对少见的疾病，临床症状多样，大多数临床医生即使是专科医生常对其认识不足，常会造成漏诊，而仅诊断为智力运动发育落后或伴癫痫。AS具有较为特征性的脑电图改变，这种异常多能在临床症状明显前提示本病。AS特征性脑电图包括：⑴前头部为著的δ图形；⑵广泛性或后头部为著θ图形；⑶后头部棘慢波图形。AS上述3种脑电图异常多在2岁之前出现，＜4岁3种异常图形比较常见，儿童至青春期主要表现为后头部为著θ活动混合棘波，成人常见脑电图背景慢化、部分有局灶或多灶性棘波。有经验的脑电图医生，仅凭脑电图，就可以提示AS的可能。当然，对于不熟悉本病的脑电图医生而言，可能会指出脑电图上这样或那样的异常，但总结不出具有疾病提示意义的结果。笔者本人既是脑电图医生又是临床医生，当作为脑电图医生的角色工作时，每遇到类似于AS的脑电图，特别是再结合视频看到孩子的特殊面容及行为时，会口头提示或“大胆”的在脑电图结论中写出：请临床注意Angelman综合征的可能，以提示开具申请单的临床医生注意本病，避免家长四处求医，做各种不必要的检查，而错失正确诊断的机会。治疗有难度，产前诊断对再次生育意义重大目前AS针对病因尚无有效的治疗。本病属于染色体病和非进展性脑病，因此一定程度的康复训练有助于改善运动、语言等功能。AS的癫痫发作主要见于儿童时期，但亦可持续至成人或在成年期复发，应在医生指导下服用抗癫痫药物，控制癫痫发作。同时值得注意的是，AS患儿的震颤、过度运动等行为临床上有时易误诊为癫痫发作，从而造成过度治疗。由于母亲下次生育的再发风险比群体发病率高，同时通过绒毛取样、羊膜腔穿刺、脐血管穿刺采集胎儿材料可以进行产前诊断。从优生优育的角度来看，尽早诊断对于避免再次生育同病患儿和患者本人今后的生育具有指导作用。经过产前诊断和筛查，可有效降低缺陷患儿的出生。