库欣综合征

库欣综合征是一种身体产生过多皮质醇的疾病。皮质醇是一种由肾上腺产生的类固醇。皮质醇是日常生活所必需的，有助于身体应对压力事件，调节睡眠-觉醒周期，并有助于调节身体对炎症的反应。大脑的一个特殊部分称为垂体，它会产生一种称为促肾上腺皮质激素(ACTH)的激素，控制肾上腺皮质醇的释放。虽然皮质醇对生命至关重要，但持续高水平的皮质醇会损害整个身体。库欣综合征的主要病因是促肾上腺皮质激素依赖性疾病（人体产生过多的促肾上腺皮质激素，进而增加皮质醇的产生）、促肾上腺皮质激素非依赖性疾病（肾上腺产生过多的皮质醇，因此促肾上腺皮质激素水平较低）和医源性疾病（患者服用处方类固醇）。处方类固醇称为糖皮质激素，如泼尼松，用于治疗接受移植或患有类风湿性关节炎、哮喘或炎症性肠病等疾病的患者。即使患者服用的类固醇剂量适合其病情，他们也可能患上库欣综合征。促肾上腺皮质激素依赖性疾病和促肾上腺皮质激素非依赖性疾病可能由以下原因引起：ACTH依赖性疾病：垂体腺瘤（又称库欣病）在这种情况下，小肿瘤会导致促肾上腺皮质激素分泌增加。垂体腺瘤是库欣综合征最常见的病因，约占70%的病例。异位促肾上腺皮质激素分泌肿瘤这种罕见疾病是指垂体以外的肿瘤产生过多的促肾上腺皮质激素。此类肿瘤最常见于肺和胸腺，但也见于甲状腺、卵巢、肾上腺和肝脏。ACTH非依赖性疾病在这种情况下，要么是两个肾上腺都过度活跃，要么是肾上腺肿瘤导致皮质醇分泌过多。大约30%的库欣综合征是由肾上腺肿瘤引起的。虽然大多数此类肿瘤都是良性的，但它们很少会是肾上腺癌。体征和症状库欣综合征会影响身体的许多不同器官并引起各种症状：体征：“月亮脸”——脸部变得圆润背部脂肪垫或“水牛背”——在颈部底部形成的脂肪堆体重增加——尤其是腹部，而手臂和腿变得瘦弱体毛增多——尤其是手臂、脸部和肚脐周围皮肤变薄粉刺容易瘀伤腿部肿胀腹部和腿部出现紫色妊娠纹脸颊始终红润症状：糖尿病——高血糖高血压情绪变化——许多患者感到“亢奋”，而另一些人则出现突然的情绪波动肌肉无力月经周期不规律值得注意的是，虽然体重增加是库欣综合征的常见症状，但库欣综合征本身却很少导致体重增加。此外，许多症状都是非特异性的（即可能由库欣综合征以外的其他问题引起），如果您有这些症状，并不一定意味着您患有库欣综合征。最后，一些皮质醇过多但没有典型体征或症状的患者可能患有亚临床库欣综合征，应与典型库欣综合征患者接受类似治疗。诊断库欣综合征患者会产生过多的皮质醇，并且在服用人工类固醇药丸后不会降低皮质醇水平。有多种方法可以判断患者是否产生过多的皮质醇：低剂量地塞米松抑制试验-该试验涉及晚上11点服用含有1毫克地塞米松（人工类固醇）的药丸，然后在第二天早上8点检查血液皮质醇水平。如果水平没有下降（即没有抑制），则表明皮质醇分泌过量。24小时尿液皮质醇水平——该测试包括收集患者一整天的尿液并测量总体皮质醇水平唾液皮质醇——这项测试包括在睡觉前用特殊的棉签擦拭口腔内部，并测量唾液中的皮质醇水平一旦确诊为库欣综合征，下一步就是找出病因——是肾上腺肿瘤（肾上腺库欣综合征）、垂体肿瘤（库欣病）还是身体其他部位的肿瘤（异位促肾上腺皮质激素肿瘤）。会检测血液中的促肾上腺皮质激素水平以帮助确定病因。如果促肾上腺皮质激素水平偏高或正常，则病因是垂体肿瘤或异位促肾上腺皮质激素肿瘤。通常会进行脑部MRI检查以查看是否有垂体瘤。如果结果为阴性，则会进行一项称为下岩窦取样的特殊检查。该检查包括通过腹股沟的小针将导管送入来自垂体的静脉，并测量血液样本以查看是否分泌增加。如果促肾上腺皮质激素水平较低或受到抑制，则原因可能是肾上腺肿瘤，需要进行腹部CAT扫描或MRI检查，以查看是否有一个或两个肾上腺受到影响。治疗库欣病（即垂体瘤）患者通常患有良性肿瘤，需要由神经外科医生切除。这种手术通常通过患者的鼻子进行，称为经蝶窦手术。如果手术无法治愈患者，其他疗法（如定向放射治疗（即伽玛刀））可能会成功。如果手术、放射和药物无法控制库欣病，则可能需要切除两侧肾上腺。患有由肾上腺肿瘤引起的库欣综合征的患者通常可以通过切除一个或两个肾上腺来治愈，具体取决于受累的是哪个肾上腺。几乎所有这些手术都可以使用微创技术完成，例如腹腔镜检查（即做3或4个非常小的切口并使用小型照相机和特殊仪器）。（参见肾上腺手术）在由一个肾上腺功能亢进引起的库欣综合征中，另一个肾上腺会暂时关闭，因为这个亢进的腺体正在“做所有的工作”。这个腺体需要一段时间才能“醒来”并再次开始产生皮质醇。在切除一个患病肾上腺的手术期间和手术后，患者可能会通过静脉注射和药丸接受额外的类固醇，直到另一个肾上腺重新开始工作。这种类固醇剂量将随着时间的推移慢慢降低，直到可以安全停止。切除双侧肾上腺的患者还将在手术室接受类固醇治疗，并且需要终生服用类固醇药丸。

您给我信任，我还你满意——记一位库欣综合征患者治疗情况库欣综合征（又称皮质醇过多综合征）是由肾上腺皮质分泌过度的糖皮质激素引起的一种临床综合征。该症状可发生于任何年龄，常见于20-45岁之间，女性发病率高于男性。

    哈维·库欣（HarveyCushing，1869-1939），美国人，在Medscape评选的“历史上50位最有影响力的医生”中名列第16位，创立了美国神经外科医师协会（AANS），被誉为“现代神经外科之父”。    在1912年，库欣报道了垂体嗜碱细胞瘤（ACTH瘤）引起的肥胖症，并发现如同豌豆大小的垂体在人体生长发育中具有极其重要的调节作用。库欣首次详细描述了一位女性患者的满月脸、水牛背、肥胖、多血质外貌、痤疮、皮肤紫纹等异常特征，推测其与垂体瘤有关，并最终经尸检得以证实，后来被命名为“库欣综合征”。以其名字命名的库欣病（Cushingdisease）、库欣综合征（Cushingsyndrome）以及库欣反应（Cushingreflex）等一直被沿用至今。    医学界将某种疾病、某类手术方式以其发现者或发明者的名字命名，也体现出对知识的尊重。    库欣综合征又被称为高皮质醇血症，是由于长期不适当暴露于糖皮质激素引起的一种慢性全身性临床疾病。外源性使用超生理剂量的糖皮质激素是库欣综合征最常见的原因，称为外源性库欣综合征。排除外源性因素后的高皮质醇血症称为内源性库欣综合征。    内源性库欣综合征包括两类：促肾上腺皮质激素（ACTH）依赖性和ACTH非依赖性。ACTH依赖性库欣综合征中最常见的病因是具有内分泌活性的ACTH型垂体腺瘤，即库欣病。其他部位分泌ACTH的肿瘤较少见，称为异位ACTH依赖性库欣综合征，如肺神经内分泌肿瘤、小细胞肺癌、胸腺或胰腺神经内分泌肿瘤、甲状腺髓样癌、嗜铬细胞瘤、副神经节瘤等。ACTH非依赖性库欣综合征中最常见的病因是肾上腺腺瘤，其次为肾上腺腺癌。    因此，库欣综合征≠库欣病，库欣综合征包含库欣病。   当体内的糖皮质激素长期处于高水平时，就会发生库欣综合征，症状包括：躯干变胖，手臂和腿纤细，即“向心性肥胖”；面部变胖，即“满月脸”；肩膀之间出现脂肪隆起，即“水牛背”；腹部、臀部、大腿、乳房和腋下出现粉红色或紫色皮肤扩张纹，即“紫纹”；皮肤变薄、变脆，易淤伤；伤口愈合缓慢；痤疮；女性患者脸上和身上出现浓密的深色毛发，即“多毛症”，月经紊乱或停经；男性患者性功能减退；极度疲劳，肌肉无力；抑郁，焦虑，易怒，难以控制情绪，注意力或记忆力下降；与年龄不相称的高血压、糖尿病、骨质疏松；儿童体重增加，生长速度减慢。    当身体出现上述症状时，需警惕库欣综合征的可能性，建议到内分泌科排查（有神经内分泌专业的内分泌科更佳，推荐华山医院金垂体融合团队）。    库欣病肿瘤本身生长缓慢，绝大多数肿瘤微小，一般不会造成视神经受压等神经系统功能障碍，但肿瘤分泌的糖皮质激素可导致严重的水电解质代谢紊乱，影响全身器官功能，若不能得到及时有效的诊治，其标准化死亡率（SMR）高达4.1-16.0，即死亡率是正常人群的4到16倍，主要的致死原因为心肌梗死、卒中等心脑血管事件。与之对应的是，另一种较为严重的生长激素（GH）型垂体腺瘤，即肢端肥大症，其标准化死亡率已下降到2左右。因此，库欣病的早期诊断、早期治疗非常重要。  垂体腺瘤需要生长到足够的大小（~6mm）才会在磁共振（MRI）检查时表现为具有诊断价值的典型影像。极其微小的垂体腺瘤仅在MRI上表现为垂体内部信号不均匀，与正常垂体不易鉴别。40%的ACTH型垂体腺瘤（库欣病）为微小腺瘤，常规的MRI检查无法做出诊断；如果具有典型的库欣综合征的症状，仍需怀疑有库欣病，并进行系统的排查。这种体积微小的类型也称为MRI阴性库欣病，诊疗的难度更大。其他类型的垂体瘤做个垂体增强磁共振（MRI）、化验一套内分泌激素就能确定治疗方案；为什么库欣病要做那么多检查和化验，最后医生还说需要手术探查？    库欣病的诊断是一项复杂的系统工程，有条不紊的开展各项检查和化验对于做出精准的诊断的鉴别诊断至关重要。首先，必须通过排查24小时尿游离皮质醇、血皮质醇昼夜节律、小剂量地塞米松抑制试验来明确高皮质醇血症（库欣综合征）的诊断，以排除单纯性肥胖。其次，需要详细询问患者的用药史以排除外源性库欣综合征。之后，再根据ACTH的高低来区分是否ACTH依赖。然后再通过影像学检查（MRI、CT、B超、PET）、大剂量地塞米松抑制试验来鉴别高皮质醇血症的来源。以上排查必须逐层推进，单一的某项检查或化验结果诊断价值有限。此外，需要指出的是，以上检查、化验的准确性并非100%，一般认为其可靠性约为85%左右；必要时需进一步行双侧岩下窦采血（BIPSS），其准确性为97%-100%，是库欣综合征诊断和鉴别诊断的“金标准”。最后，只要术前的影像学检查无法明确肿瘤的位置，那么就需要外科医生在术中进行探查，该类手术难度更大。华山医院金垂体团队率先采用特殊序列磁共振和CXCR4PET-MRI可以进一步帮助肿瘤定位，为外科医生术中探查提供更丰富的肿瘤位置信息，极大提高了手术全切除率。   神经内镜具有广角视野、深部照明、抵近观察等优势。就经鼻微创手术来说，采用内镜可完成显微镜难以胜任的复杂颅底手术。对于需要在术中做探查的库欣病来说，内镜较显微镜具有更大的优势。因此，神经内镜作为近年来仍在不断发展的工具，更适用于库欣病的微创手术。华山医院金垂体团队总结了近10年内镜经鼻手术治疗逾800例库欣病的经验，提出了一套完整的库欣病手术策略，使手术全切率保持在90%-95%。   库欣病手术成功的标志是内分泌缓解。当然病人也会发现自己有脱胎换骨的容貌和体型改变，并经历痛并快乐着的过程。多数学者认为，术后早期监测血清皮质醇＜5ug/dl（140nmol/l）者为内分泌缓解；也有学者将术后早期内分泌缓解的标准提高到皮质醇<2ug/dl（55nmol/l）。需要指出的是，部分患者术后皮质醇下降至＜5ug/dl已出现明显的肾上腺皮质功能不全症状（头痛、恶心、乏力、胸闷、发热等），需即刻予以糖皮质激素替代治疗，不宜等待皮质醇继续下降。因此，库欣病手术是否成功，需根据术后监测的血皮质醇和患者是否出现肾上腺皮质功能不全症状做出综合判断，术后血皮质醇<2-5ug/dl一般可认为达到内分泌缓解。当然，后续的定期随访也非常重要。   术后一定要关心病理报告，如果有“Crooke细胞”字样描述的话，虽然仍是良性肿瘤，但复发几率很高，手术后要定期密切随访，一旦有残瘤或复发，要尽早再次手术或接受放射治疗。另外，并非所有的ACTH型垂体腺瘤都导致高皮质醇血症（库欣综合征）。部分ACTH型垂体腺瘤无内分泌活性，但是肿瘤病理免疫组化仍表现为ACTH染色阳性，这种称为静默型ACTH型垂体腺瘤（SCA），一般表现为体积较大、侵袭性较强。具有内分泌活性的ACTH型垂体腺瘤=库欣病，大多数体积较小、侵袭性不强。    目前，库欣病的药物治疗包括作用于垂体抑制ACTH分泌的帕瑞肽、卡麦角林、赛庚啶，作用于肾上腺皮质抑制皮质醇合成的酮康唑、甲吡酮、米托坦、依托咪酯，作用于靶器官拮抗糖皮质激素受体的米非司酮。遗憾的是，除了帕瑞肽，以上药物大都未在国内（大陆地区）上市，有极少数患者自行服用酮康唑治疗。所幸，库欣病的外科手术和放射性治疗的缓解率达到95%以上（华山医院金垂体团队数据）。

库欣综合征的诊断流程和临床思维库欣综合征（Cushingsyndrome，CS）是由各种病因导致的高皮质醇血症，作用于靶器官，引起的以向心性肥胖、高血压、糖代谢异常、低钾血症和骨质疏松为典型表现的一种综合征，其最常见病因依次为库欣病（CD）和异位ACTH综合征（EAS），均为ACTH依赖性库欣综合征，二者的有效鉴别临床意义重大1。据欧洲数据显示，CS的年发病率为2-3/100万人，患病率约0.4/1万人。2021年9月11日，《中国罕见病定义研究报告2021》在上海发布，报告中首次提出了“中国罕见病2021年版定义”，即应将“新生儿发病率小于1/万、患病率小于1/万、患病人数小于14万的疾病”列入罕见病。国内缺乏CS大规模的流行病学数据，如果按照上述国外数据计算，对照我国新的罕见病定义，CS属于罕见病范畴。CS患者的死亡率较正常人群高4倍，因其最重要和最常见的并发症为高血压、糖尿病、骨质疏松及代谢综合征，故增加了心血管疾病的危险性，导致库欣综合征患者的大多数死因为心脑血管事件、静脉血栓形成和严重感染1。1952年，在有效治疗之前，CS患者的中位生存期仅为4.6年。但当高皮质醇血症缓解后，其标准化的死亡率(SMR)与年龄匹配的普通人群相当，若治疗后仍存在持续性中度皮质醇增多症的患者，与普通人群相比，SMR增加3.8-5倍。这意味着，CS一旦及时诊断和有效治疗，可以减少80%的死亡率，意义颇为重大。同时，大多导致CS的垂体或肾上腺腺瘤重量仅零点几克-数克之间，通过微创手术切除，可以减轻数十千克的体重、治愈糖尿病和高血压，可谓真正的“四两拨千斤”，这也是最富戏剧性、令医生着迷和产生成就感的内分泌疾病之一。近期病区收治了一例以“头晕、头痛3月”为主诉的年轻女性患者，最终诊断为ACTH依赖性库欣综合征。经过一系列检查虽然高度怀疑库欣病，无奈垂体和胸部影像学报告阴性，垂体增强MR只能貌似看见约2mm虚无缥缈的“微腺瘤”—毕竟，高达40%的库欣病患者有隐匿性ACTH微腺瘤—即使在有经验的中心进行的垂体MR上也可能无法发现。所以，下面只能靠CS鉴别诊断的“金标准”—双侧岩下静脉窦采血（BIPSS）来进一步鉴别库欣病和异位ACTH综合征（EAS）。因我院无法开展BIPSS，后转诊至上海华山医院内分泌科，经BIPSS证实ACTH为垂体来源，库欣病诊断成立，已预约神经外科手术。库欣综合征诊断流程3ACTH=促肾上腺皮质激素；CBG=皮质类固醇结合球蛋白；CRH=促肾上腺皮质激素释放激素；DST=地塞米松抑制试验；IPSS=岩下窦采样；UFC=尿游离皮质醇。一致认为，所有直径小于6mm的病变都应进行IPSS检查，直径≥10mm的病变不需要IPSS检查，直径6-9mm的病变专家意见不一。†该替代方案没有明确的共识，需要进一步研究，这通过较暗的方框表示。绿色方框表示要考虑的要点；较深的颜色表示验证较少的测试路径。CS是否经规范化诊断和治疗对患者的预后影响显著，未能有效识别需纳入筛查的患者、不规范的功能试验、激素检验误差、不熟练的BIPSS、经验欠缺的垂体或肾上腺手术、不规范的术后内分泌评估等等，都可能导致漏诊、误诊、误治、瘤体残留、更易复发或延迟识别复发，最终无法有效降低死亡率和避免其他各种并发症。因此，遵从当前循证下的CS诊疗流程至关重要临床思维1.各种筛查试验在库欣综合征定性诊断中的敏感性和特异性？5不同筛查试验诊断库欣综合征的敏感性和特异性2.库欣病和异位ACTH综合征的鉴别？5库欣病和异位ACTH综合征的鉴别3.HDDST在库欣综合征鉴别诊断中的意义？5大剂量地塞米松抑制试验（HDDST）是鉴别垂体和异位ACTH综合征（EAS）的有效方法。如果血皮质醇被抑制到基线8时皮质醇的50%以上，则认为HDDST是可抑制的。在近90%的库欣病患者中，HDDST是可抑制的，而在EAS患者中，这一比例为10%。然而，如果尿游离皮质醇的抑制率＞90%，HDDST诊断库欣病的特异性为100%。在当前情况下，对垂体腺瘤大于6mm的ACTH依赖性库欣综合征患者，HDDST是辅助诊断。此外，HDDST对原发性色素结节性肾上腺病（PPNAD）患者也很有用，可观察到HDDST后皮质醇的反常性升高。6%-40%的EAS患者进行HDDST时血清皮质醇或24hUFC、17-羟皮质类固醇可被抑制，某些分化较好的类癌导致的EAS患者其HDDST结果可能与库欣病类似。而在库欣病患者中，亦有10%-20%的患者其HDDST结果为不被抑制。近来有回顾性研究分析了170例ACTH依赖性库欣综合征患者，发现在HDDST中，皮质醇抑制率＞52.7%表示垂体起源，敏感性为88%，特异性为90%。4.LDDST在库欣综合征鉴别诊断中的意义？HDDST是我国指南中推荐的鉴别库欣病和EAS的初步方法，但因其存在敏感性/特异性不足、潜在风险高（血糖、血压、电解质、感染、血栓）、延长住院时间和医疗花费、对HPA轴影响大而影响后续BIPSS检查等问题，很让临床医生头大。如果无需HDDST，仅靠LDDST结果可以一样鉴别库欣病和EAS的话，那就可以规避上述大多数让人头大的顾虑，用小的多的代价解决问题。2021年10月15日-17日第十三届“协和临床内分泌代谢论坛”在北京召开，北京协和医院陈适教授讲授专题：大剂量地塞米松抑制试验是否必要？—基于临床数据的新认识。他从地塞米松抑制试验的起源（1960年）开始，介绍了HDDST用于库欣综合征的鉴别的由来，目前临床实践中HDDST存在的诸多问题，LDDST和HDDST结果的相关性，然后用纳入298例库欣综合征患者的研究探讨LDDST能否替代HDDST用于库欣综合征的鉴别诊断，并给出较佳的诊断切点（LDDST皮质醇抑制率52.3%），优化了库欣综合征诊断的路径，最后得出结论：HDDST对鉴别库欣病和EAS的敏感性和特异性不高，最优抑制值并非50%，对鉴别库欣病和EAS，LDDST的诊断效力优于HDDST，使用LDDST替代HDDST串联BIPSS的新流程更简便安全省时省钱。陈适教授PPT（摘选）据此，LDDST时24hUFC（皮质醇）抑制率＞47.7%时，诊断库欣病的敏感性为73.2%，特异性93.1%。如果LDDST已用于库欣综合征的定性诊断，并且观察到皮质醇下降超过50%，则HDDST没有附加价值，不建议进行6。我院联合LDDST及隔夜HDDST结果注：LDDST血皮质醇抑制率54.78%，24hUFC抑制率54.34%；HDDST血皮质醇抑制率82.36%。上海华山医院HDDST结果注：HDDST血皮质醇抑制率82.5%。我院LDDST血皮质醇抑制率54.78%，24hUFC抑制率54.34%，均超过50%，意味着后续的HDDST其实已无必要。另外，我院LDDST中血皮质醇与24hUFC抑制率分别为54.78%和54.34%，二者抑制程度相当。我院联合法之隔夜HDDST血皮质醇抑制率为82.36%，上海华山医院经典HDDST血皮质醇抑制率为82.51%，二者亦高度吻合。5.BIPSS为何被认为是ACTH依赖性库欣综合征病因诊断的金标准？5经股静脉插管至双侧岩下窦后，在双侧岩下窦、外周静脉同时取血测定ACTH，有条件者可在静脉注射CRH1ug/kg或100ug或者去氨加压素10ug后第3分钟、第5分钟、第10分钟时取血。BIPSS是确诊库欣综合征病因的金标准，岩下窦与外周血浆ACTH比值在基线状态≥2和刺激后≥3则提示库欣病，反之则为EAS。BIPSS+DDAVP兴奋试验注：岩下窦ACTH均高于检测上限，岩下窦ACTH稀释3倍后仍大于2000pg/ml，基线及刺激后双侧岩下窦/外周ACTH均大于3，提示中枢来源，支持库欣病诊断。岩下窦引流80%的垂体静脉来源的血，在约60%的个体中，静脉引流是对称的，因此有助于肿瘤的定位诊断。CRH/DDAVP刺激的BIPSS提高了检测的特异性，刺激的BIPSS对垂体ACTH瘤定位的敏感性为85%-88%，而MR的敏感性为70%。然而，BIPSS对库欣病定侧的准确率仅为69%。此外，BIPSS同时表示肿瘤的功能和结构定位，而MR仅表示肿瘤的结构性存在。下表总结了BIPSS在定位ACTH过量来源方面的敏感性和特异性。BIPSS在定位ACTH过量来源的敏感性和特异性（%）6.联合法中HDDST和经典HDDST的判断切点是否相同？4CS的定性诊断采用LDDST，后续定位采用HDDST。但是在经典LDDST结束后，为排除对HDDST的影响，往往需要间隔1周左右才进行HDDST，完成两个试验耗时约2周，住院期间难以完成，增加患者不便和花费。20世纪90年代有学者提出进行联合小及大剂量地塞米松抑制试验（6日法）来作为CS的诊断方法，即在LDDST结束后，紧接着进行HDDST。1997年北京协和医院开始在部分病例进行联合小及大剂量DST，卢琳教授等的研究总结了北京协和医院1997-2006年联合法小及大剂量DST诊断CS的152个病例的结果，并与经典法分别行小及大剂量DST结果相比较，以评价这两种方法对临床诊断的符合率。各种地塞米松抑制试验的敏感性和特异性比较结果显示经典HDDST对CS定位诊断的符合率为88.4%，联合法诊断符合率为88.1%，两组差异无统计学意义。此外，在研究中应用50%的抑制率作为HDDST的切点，经典HDDST诊断库欣病的敏感性为81.6%，特异性为97.1%，联合法之HDDST的敏感性为77.8%，特异性为95.5%，两种方法无显著差异。如果应用80%的抑制率作为切点，经典HDDST对于诊断库欣病的敏感性则降至74.2%，而特异性增加至100%，联合法之HDDST对于库欣病诊断的敏感性进一步降至58.8%，而特异性也增加至100%，因此无论经典还是联合法之HDDST均可采用50%的抑制率作为判断是否被抑制的标准（此研究中评估指标为24hUFC，非血皮质醇）。研究显示，联合法小及大剂量DST比经典法分别行小及大剂量DST操作简便，缩短了检查时间，而且对于CS诊断的符合率相似，提示联合法小及大剂量DST可以替代经典法用于CS的定性、定位诊断。该患者联合LDDST及隔夜HDDST流程相关功能试验介绍一、过夜1mg地塞米松抑制试验1.目的：库欣综合征中，因HPA轴具有自主性，外源性糖皮质激素对内源性皮质醇分泌的抑制作用减弱或消失。该检查用于库欣综合征的定性诊断。2.方法：第1天8am取血（对照）后取血，于次日0am口服地塞米松1mg，8am再次取血（服药后）测定血清皮质醇水平。该试验流程见附表1-1，服药后血皮质醇抑制切点的敏感性和特异性见附表1-2。附表1-1过夜1mg地塞米松抑制试验流程附表1-2服药后血皮质醇抑制切点的敏感性与特异性3.结果判读（1）正常：在服药后血皮质醇＜50nmol/l（1.8ug/dl）。（2）不被抑制：在服药后血皮质醇≥50nmol/l（1.8ug/dl）。二、经典小剂量地塞米松抑制试验（48小时，2mg/d）1.原理：地塞米松通过负反馈抑制垂体前叶ACTH释放，进一步使肾上腺皮质醇分泌减少，用于库欣综合征的定性诊断。2.方法：口服地塞米松0.5mg，每6小时1次，共2天。于服药前及服药第2天留24小时尿测定尿游离皮质醇，也可于服药前及服药后8am抽血测定血皮质醇（附表2-1）。附表2-1经典小剂量地塞米松抑制试验方法及结果判读3.结果判读（1）正常：服药后血皮质醇＜50nmol/l（1.8ug/dl），24hUFC被抑制至正常值范围低限以下。（2）不被抑制：服药后血皮质醇≥50nmol/l（1.8ug/dl），24hUFC在正常值范围低限以上。三、经典大剂量地塞米松抑制试验（48小时，8mg/d）1.原理：大剂量地塞米松对垂体病变引起的库欣病分泌的ACTH会有一定抑制作用，使皮质醇分泌也相应减少。但对异位ACTH肿瘤分泌的激素抑制作用小，皮质醇分泌不能相应减少，用于鉴别库欣综合征的病因。2.方法：口服地塞米松2mg，每6小时1次，共2天。于服药前及服药第2天留24小时尿测定尿游离皮质醇，也可于服药前及服药后8am抽血测定血皮质醇（附表3-1）。附表3-1经典大剂量地塞米松抑制试验方法及结果判读3.结果判读：若服药后24hUFC或血皮质醇水平被抑制到对照值的50%以下则提示为库欣病，反之提示为异位ACTH综合征或非ACTH依赖性库欣综合征。但某些分化较好的类癌导致的异位ACTH综合征患者其结果可能与库欣病类似。而肾上腺性库欣综合征的皮质醇分泌为自主性，故大剂量地塞米松抑制试验也不被抑制。四、联合法——小及大剂量地塞米松抑制试验1.原理：同经典小剂量和大剂量地塞米松抑制试验。此外，在病理诊断明确的病例中两种地塞米松抑制试验准确性比较结果显示：联合法和经典法地塞米松抑制试验诊断准确性一致。2.结果判读：同经典小剂量和大剂量地塞米松抑制试验（附表4-1）。附表4-1小及大剂量地塞米松抑制试验方法及结果判读（1）联合法小剂量地塞米松抑制试验判读1）正常：服药后血皮质醇＜50nmol/l（1.8ug/dl），24hUFC被抑制至正常值范围低限以下。2）不被抑制：服药后血皮质醇≥50nmol/l（1.8ug/dl），24hUFC在正常值范围低限以上。（2）联合法大剂量地塞米松抑制试验结果判读1）24hUFC抑制到＜对照值的50%，支持库欣病。2）24hUFC抑制到＞对照值的50%，支持异位ACTH综合征，ACTH非依赖性库欣综合征也不被抑制。五、中剂量地塞米松抑制试验1.目的：地塞米松抑制ACTH分泌→肾上腺分泌的17α-羟孕酮和雄激素等明显减少，用于伴有高雄激素血症的先天性肾上腺皮质增生症（21-OHD和11β-OHD）和性腺来源的雄激素分泌过多、肾上腺或性腺雄激素分泌瘤所致女性男性化及多毛症鉴别。2.方法（1日法）：口服地塞米松0.75mg，每6小时1次，共1天，于服药前对照日和服药后第2日测定血17α-羟孕酮和睾酮等水平（附表5-1）。附表5-1中剂量地塞米松抑制试验方法3.结果判读：据北京协和医院的研究，回顾性分析了55例CAH、10例分泌雄激素肿瘤和20例多囊卵巢综合征，证明在CAH患者中，1日法和5日法中剂量地塞米松抑制试验的17α-羟孕酮抑制率无明显差异，两种方法均可用于CAH的诊断。此研究进一步计算了1日法中剂量DAST诊断CAH的诊断效能，血睾酮和17α-羟孕酮最佳抑制率分别为61.2%和87.1%，应用睾酮和17α-羟孕酮抑制率来作为判断标准，敏感性和特异性均超过90%。六、双侧岩下静脉窦取血（BIPSS）＋DDAVP兴奋试验1.原理：BIPSS+CRH/DDAVP兴奋试验是诊断库欣病的金标准，用于鉴别库欣病与异位综合征，适用于ACTH依赖性库欣综合征临床、生化、影像学结果不一致时，如大剂量地塞米松抑制试验不被抑制、垂体动态增强MR阴性或术后或放疗后，复发或未缓解者。禁忌用于生命体征不稳定、严重感染、凝血功能异常、出血倾向、严重精神异常的患者。2.方法（1）当天晨起空腹（禁食6-8小时），取平卧位。（2）双侧股静脉入路，X线透视下，插管至双侧颈内静脉→乙状静脉→双侧岩下窦（附图6-1）。附图6-1BIPSS插管位置示意图（3）基线：双侧岩下窦、外周（一侧股静脉），同时取血2ml，测ACTH。（4）DDAVP10ug静脉注射，3分钟、5分钟、10分钟取双侧岩下窦静脉血和外周静脉血测ACTH。（5）注意事项1）有创性血管内介入检查，应在经验丰富的医疗中心进行。2）应在皮质醇水平升高时进行，避免在周期性库欣静止期进行。3）尽量避开月经期。4）术中需监测患者症状（头痛）、血压、心率、血氧等。5）术后下肢制动4小时，注意观察穿刺点情况。6）标本应专人用冰壶快速送检检验科。3.结果判读：双侧岩下静脉窦取血（BIPSS）是确诊库欣综合征病因的金标准，岩下窦与外周血浆ACTH比值在基线状态≥2和刺激后≥3则提示库欣病，反之则为异位ACTH综合征。来源内分泌调控者

库欣综合征诊断试验怎么用？库欣综合征，诊断3步骤又称皮质醇增多症，由HarveyCushing教授于1912年首先报道。是由多种病因引起肾上腺皮质分泌过量的糖皮质激素从而出现一系列临床症状和体征的综合征，主要表现为满月脸、水牛背、多血质外貌、向心性肥胖、痤疮、紫纹、高血压、继发性糖尿病和骨质疏松等。库欣综合征的病因分类步骤一：库欣综合征的筛查试验美国内分泌学会指南推荐对高度怀疑库欣综合征的患者，应同时进行下述至少两项试验作为初筛检查：24小时尿游离皮质醇测定（至少2次）、午夜唾液皮质醇测定（2次）、血清皮质醇昼夜节律检测，初筛结果如正常可基本除外库欣综合征。• 皮质醇分泌特点正常人皮质醇分泌呈脉冲式，具有明显的昼夜节律，上午8时最高正常值范围为140~690nmol/L，午夜12点时最低，下午4时介于两者之间，正常值范围为80~330nmol/L。库欣综合征的患者，早晨皮质醇浓度正常或轻度增高，夜间入睡后1小时升高且与早晨皮质醇水平相当，即午夜皮质醇低谷消失，昼夜节律紊乱。1. 午夜血清或唾液皮质醇（1）进行午夜血清皮质醇测定时，应尽量保证采血时，患者处于睡眠状态，若午夜血清皮质醇 ≥50nmol/L（1.8μg/dL）；清醒状态下的血清皮质醇>7.5 μg/dL（207nmol/L），诊断库欣综合征的可能性较大。（2）唾液中皮质醇呈游离状态，能反映血液中具有生物活性的游离皮质醇水平。在收集唾液前应保持安静状态，避免食用甘草、吸烟、刷牙、使用牙线。研究显示：午夜唾液皮质醇＞2ng/mL时诊断库欣综合征的敏感性为100%，特异性96%。2. 24小时尿游离皮质醇测定（UFC）24小时UFC正常值为20~100µg/24h，正常上限波动范围为220~330nmol/24h（80~120 µg/24h）。当排泄量超过304nmol/24h（110 µg/24h）即可判断为升高。注意：饮水量≥5L/d、任何增加皮质醇分泌的生理或病理状态都会使UFC升高而出现假阳性结果；在肾功能不全患者（GFR<60mL/min）可出现UFC明显降低的假阴性结果，因此建议至少检测2次24小时UFC以增加诊断的敏感性。3.血清皮质醇昼夜节律检测测定8:00、16:00和午夜0:00的血清皮质醇水平，但午夜行静脉抽血时必须在唤醒患者后1~3min内完成并避免多次穿刺的刺激，或通过静脉内预置保留导管采血，以尽量保持患者于安静睡眠状态。如将睡眠状态下0:00血清皮质醇切点提高至>7.5 µg/dL（207nmol/L），则特异性增至87%；如将清醒状态下0:00血清皮质醇>7.5 µg/dL（207nmol/L）的标准用于肥胖患者时，特异性仅为83%；如将切点提高至8.3~12 µg/dL（229~331nmol/L），则敏感性为90%~92%，特异性为96%。注意：检测血清皮质醇昼夜节律需要患者住院48h以上，以避免因住院应激而引起假阳性反应。▶ 当初步检查结果异常时，应进行1mg过夜地塞米松抑制试验（DST）、低剂量地塞米松抑制试验（2mg/d，48小时）来进行库欣综合征确诊。步骤二：库欣综合征的确诊实验1.小剂量地塞米松抑制试验（1）1mg过夜地塞米松抑制试验（DST）方法：第1天晨8:00测血浆皮质醇留为对照，于当日午夜0:00口服地塞米松1mg，第2日8:00 再次采血测血浆皮质醇。结果判读：服药后8:00的血清皮质醇水平正常切点值为1.8 µg/dL（50nmol/L），如服药后，血皮质醇不能被抑制到50nmol/L以下，则提示皮质醇增多症。（2）经典小剂量地塞米松抑制试验（LDDST）方法：第一天8:00采血测血浆ACTH和皮质醇留作对照，并留24小时尿测UFC；第二天口服地塞米松0.5mg，q6h，连服2日；第三天，再次留24小时尿测UFC；第四天8:00采血测血浆ACTH和皮质醇。结果判读：正常人服药后血清皮质醇<1.8 µg/dL（50nmol/L），24小时UFC<27nmol/24h。库欣综合征患者服药后，24小时UFC、血浆ACTH及血清皮质醇均无明显下降。抑郁症、肥胖、酗酒和糖尿病患者的HPA轴活性增强，LDDST试验较单次测定血、唾液或尿皮质醇对这些病例更有意义。• 小剂量地塞米松抑制试验原理在下丘脑-垂体-肾上腺轴功能正常时，小剂量的地塞米松足以抑制垂体分泌ACTH，使肾上腺皮质醇分泌减少，以致血和尿皮质醇、尿皮质醇代谢产物含量均降低。库欣综合征患者的皮质醇呈自主性分泌，不能被小剂量地塞米松所抑制，不能下降到正常对照值的50%以下。▶ 如筛查试验提示有皮质醇增多症，那么下一步选用筛查试验的另一项作为确诊实验；如库欣综合征诊断确立，接下来则需进行病因检查或定位诊断。步骤三：库欣综合征的病因诊断1.血ACTH测定血浆促肾上腺皮质激素（ACTH）可用于区分ACTH依赖性和非ACTH依赖性库欣综合征。一日之中最具鉴别意义的时间点在23:00~凌晨1:00，此时ACTH和皮质醇均最低。如午夜的ACTH>22pg/mL可考虑ACTH依赖性库欣综合征；如上午8:00~9:00的ACTH<10pg/mL（2pmoL/L）则提示为ACTH非依赖性库欣综合征；如上午8:00~9:00 的ACTH>20pg/mL（4pmoL/L）则提示为ACTH依赖性库欣综合征；如上午8:00~9:00 的 ACTH浓度在10~20pg/mL（2~4pmol/L），建议检测促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）。注意：库欣病、异位ACTH综合征患者的血浆ACTH 常异常增高（>300pg/mL），肾性疾病引起的非ACTH依赖性库欣综合征患者则会降低甚至测不出（<5pg/mL）。02.大剂量地塞米松抑制试验（LDDST）方法：第一天8:00采血测血浆ACTH和皮质醇留作对照，留24小时尿测UFC；第二天口服地塞米松2mg，q6h，连服2日；第三天再次留24小时尿测UFC；第四天8:00采血测血浆ACTH和皮质醇。结果判读：与基础血清皮质醇、24小时UFC、血浆ACTH及皮质醇相比，服药后48小时的血、尿皮质醇抑制率>50% 则提示为库欣病患者，<50%提示为异位ACTH综合征、肾上腺肿瘤或皮质癌。• LDDST原理库欣病患者，糖皮质激素对ACTH的负反馈依然存在，只是其功能设定点高于皮质醇正常反馈设定点，因此不能被低剂量地塞米松抑制，但能被大剂量地塞米松抑制。异位ACTH综合征和肾上腺肿瘤患者的皮质醇分泌呈自主性，伴下丘脑-垂体-肾上腺轴功能障碍，故大剂量地塞米松不能抑制其ACTH分泌。3.促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）兴奋试验方法：静脉注射合成的羊或人CRH1 µg/kg或100 µg，于用药前（0min）和用药后15、30、45、60、120min分别取血测定ACTH和皮质醇水平。结果判读：在CRH刺激下，与基线相比——正常人ACTH和皮质醇可升高15%~20%；库欣病患者ACTH在15~30min升高35%~50%，皮质醇在15~45min升高14%~20%；异位ACTH综合征患者大多对CRH无反应；亦有少数异位ACTH综合征（如支气管类癌）患者对CRH有反应，故该项试验需联合其他检查来进行综合判断。4.鞍区磁共振显像（MRI）指南推荐对所有ACTH依赖性库欣综合征患者进行垂体增强MRI或垂体动态增强MRI。对临床表现典型及各项功能试验均支持库欣病诊断的患者，如检出垂体病灶（>6mm）则可确诊，不需再做进一步检查。注意：在正常人群中，MRI检出垂体瘤的比例亦有10%。5.肾上腺影像学对诊断 ACTH非依赖性库欣综合征患者有重要的意义，包括B超、CT、MRI。指南推荐首选双侧肾上腺CT薄层增强扫描。肾上腺B超：对于>1.5cm的肾上腺腺瘤，体积较大的皮质癌，B超比较容易检出，可做初筛检查。肾上腺CT薄层扫描或MRI可发现绝大部分肾上腺肿瘤：单侧肾上腺腺瘤或腺癌因自主分泌大量皮质醇，反馈抑制垂体分泌ACTH，故CT或MRI显示该肿瘤以外同侧肾上腺及对侧肾上腺细小、甚至萎缩；ACTH依赖性库欣综合征的双侧肾上腺呈现不同程度的弥漫性或结节性增粗增大；ACTH非依赖性大结节增生患者双侧肾上腺也明显增大，有单个或多个大小不等的结节；或双侧肾上腺弥漫性增大、单侧肾上腺大结节等；半数原发性色素结节性肾上腺病患者肾上腺大小形态正常，典型病例的CT表现为串珠样结节改变。6.岩下静脉窦采血（BIPSS）BIPSS是创伤性介入检查，在经验丰富的医疗中心由有经验的放射科医师进行。结果判读：库欣病患者垂体附近的ACTH浓度较周围静脉高，岩下窦与外周静脉ACTH的浓度比值有明显的梯度。当ACTH比值在基线状态≥2以及在CRH刺激后≥3则提示库欣病，反之则为异位ACTH综合征（通常<1.4）。来源内分泌时间

“地塞米松抑制试验”该怎么做？《亚临床库欣综合征专家指导建议》发布 “亚临床库欣综合征”的定义及常见病因 亚临床库欣综合征（SCS）是指生化检查证明存在下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA）轻度异常造成的皮质醇增多，而没有特异的、典型的库欣综合征临床表现，包括满月脸、中心性肥胖和皮肤紫纹等，其中最重要的是缺乏分解代谢增强特征，如中央肌无力、脂肪组织再分配、皮肤脆弱和少见的感染。SCS常见于肾上腺意外瘤（AI）或增生和偶发的垂体肿瘤。本共识主要针对内源性皮质醇增多，而不涉及单纯的皮质醇外周作用增强和医源性库欣综合征。 “亚临床库欣综合征”的临床表现和危害？ SCS可以造成葡萄糖代谢障碍、血脂异常、高血压、骨脆性增高、亚临床动脉粥样硬化、内脏脂肪堆积、感染风险高、肌肉损伤、情绪障碍和高凝状态等，由于症状隐匿，容易被忽视。 SCS长期持续皮质醇过多，增加糖尿病、高血压、血脂异常和骨代谢异常以及心血管并发症等发生风险。 亚临床库欣综合征的筛查和诊断 共识建议对以下人群进行SCS筛查：（1）所有肾上腺意外瘤患者。（2）所有下丘脑-垂体意外瘤患者。（3）与年龄、体重不相匹配的骨量减少、骨质疏松或脆性骨折患者。（4）经标准治疗后血糖、血压控制不达标或者进行性体重增加的年轻患者。 满足前述筛查条件，建议进行初筛和确诊试验。 1.首选1mg过夜地塞米松抑制试验（DST）作为SCS诊断的初筛试验。2.1mgDST后血清皮质醇≥5.0μg/dl诊断SCS；血清皮质醇<1.8μg/dl排除SCS；血清皮质醇介于1.8~5.0μg/dl之间为可能，需进一步行确诊试验。3.小剂量地塞米松抑制试验作为确诊试验。地塞米松2mg/d，共2d，试验后血清皮质醇≥1.8μg/dl诊断SCS。4.一旦确诊，建议行促肾上腺皮质激素（ACTH）测定、大剂量地塞米松抑制试验，并结合肾上腺CT、鞍区磁共振成像（MRI）等进一步明确病变部位及病因。图1 亚临床库欣综合征的诊断流程 一、初筛试验  1.1mg过夜DST午夜11∶00~12∶00点口服地塞米松1mg，次日晨8∶00采血检测服药后血皮质醇水平。次晨血清皮质醇≥1.8μg/dl（50nmol/L）为未被抑制，诊断CS的敏感性>95%，特异性约80%；若提高切点至5μg/dl（140nmol/L），其敏感性降低，特异性可提高至>95%。专家组建议1mgDST后血清皮质醇≥5.0μg/dl诊断SCS；血清皮质醇<1.8μg/dl排除SCS；血清皮质醇介于1.8~5.0μg/dl考虑为可能，需进一步行确诊试验。 1mgDST方法简便，受影响的因素较少，可以在门诊进行，目前国内大多数医院能够完成。需注意是否存在导致假阳性、假阴性的情况，如慢性腹泻或肠道吸收不良可能影响地塞米松的吸收，CYP3A4诱导剂（如苯巴比妥、卡马西平等）、口服雌激素、妊娠或慢性活动性肝炎等可能导致皮质类固醇结合球蛋白（CBG）浓度增加从而导致假阳性结果，而肝、肾功能衰竭患者的地塞米松清除率降低可以导致假阴性。  2.其他检查：24h尿游离皮质醇（24hUFC）和午夜皮质醇测定也可用于定性诊断。24hUFC测定受患者因素（临床上患者留取24h尿的方法和记录尿量的误差）、肾功能和尿量等影响较大，且相当部分SCS患者24hUFC处于正常水平。午夜皮质醇测定易受应激影响，且门诊无法完成采血，唾液皮质醇检测在大多数医院尚未开展。因此，本共识不建议24hUFC和午夜皮质醇测定作为SCS的常规筛查。  二、确诊试验 小剂量地塞米松抑制试验（LDDST）检查前留24h尿测24hUFC或者清晨血皮质醇作为对照，之后开始口服地塞米松0.5mg，每6h1次，连续2d，在服药的第2d再留尿测24hUFC或服药2d后测定清晨血皮质醇水平。若服药后血皮质醇≥1.8μg/dl（50nmol/L）或24hUFC未能下降到正常值下限以下，为不被抑制而确诊。两者的敏感性和特异性相差不大，均可达到敏感性>95%。有酒精中毒、精神疾病和糖尿病的SCS患者，采用LDDST的诊断准确性更高。  三、ACTH测定  SCS根据病因不同，可分为ACTH依赖性和非ACTH依赖性亚临床库欣综合征。 清晨8∶00~9∶00点采血测定ACTH水平，若ACTH<10pg/ml（2.2pmol/L），提示非ACTH依赖性SCS，可能为肾上腺疾病；若ACTH>20pg/ml（4.4pmol/L），提示ACTH依赖性SCS，可能为垂体病变；若ACTH10~20pg/ml（2.2~4.4pmol/L），需行CRH兴奋试验等进一步明确。 CRH兴奋试验方法：清晨空腹注射100μg人CRH后，ACTH较基线升高50%，提示垂体ACTH依赖性亚临床库欣综合征可能性大，反之则考虑为非ACTH依赖性亚临床库欣综合征。  四、大剂量地塞米松抑制试验（HDDST）、去氨加压素（DDAVP）与CRH兴奋试验可用于鉴别垂体亚临床库欣病与异位ACTH综合征。因国内目前无CRH，临床上普遍采用DDAVP兴奋试验。  1.HDDST：检查前测24hUFC，之后口服地塞米松2mg，每6h1次，连续2d，于服药第2d测定24hUFC，如用药后24hUFC被抑制超过基础值的50%提示为垂体病变。需注意HDDST诊断亚临床库欣病的特异性高，但敏感性较低。 2.DDAVP兴奋试验：清晨空腹状态，试验前30min应建立静脉通路，然后分别在给药（标准剂量为10μg）的-15、0、15、30、45、60、90和120min采血测血浆ACTH和血清皮质醇。目前不同研究的判定切点有所不同，大多数研究中该试验诊断亚临床库欣病的特异度约为80%，但存在假阳性可能。  五、影像学及其他检查    1.肾上腺影像学检查：对所有明确诊断非ACTH依赖性SCS的患者，建议首选肾上腺高分辨薄层增强CT扫描，多数肾上腺的良性病变富含脂质，平扫CT值通常≤10HU。若肾上腺肿瘤直径>4cm，肾上腺皮质癌可能性增加。原发性大结节性双侧肾上腺增生（PBMAH）影像学特征性表现为双侧肾上腺皮质结节样增生，增强CT多表现为结节轻度均匀性强化。原发性色素结节性肾上腺皮质病（PPNAD）CT表现为肾上腺体积正常或稍增大，伴多发小结节形成，结节直径常<5mm，可呈串珠样结构。肾上腺MRI和彩超的诊断敏感性不及CT，但MRI可用于对放射线敏感的个体。  2.蝶鞍MRI：现已报道的ACTH依赖性SCS主要由垂体病变所致，即亚临床库欣病。对明确诊断为ACTH依赖性SCS的患者行鞍区增强动态薄层MRI明确垂体病变部位及性质。  3.其他检查：双侧岩下窦采血（BIPSS）可以明确垂体ACTH不适当分泌增多和优势侧，是确诊垂体性SCS的金标准。  亚临床库欣综合征的治疗核心推荐：1.肾上腺瘤的SCS，指征恰当手术治疗在改善代谢异常方面优于保守治疗。2.肾上腺瘤伴有SCS的患者以下情况可以考虑手术治疗：（1）年龄<60岁；（2）单侧肾上腺瘤，直径≥1cm；（3）腺瘤的影像学有恶性提示；具备1，2同时需满足下列中的任意一条：1mgDST后血皮质醇>5.0μg/dl，伴有至少两种合并症（高血压、高血糖、肥胖和骨质疏松），至少1种合并症药物控制不佳。3.围手术期需进行糖皮质激素补充，术后激素替代采用个体化的先快后慢的逐渐减量法。腺瘤的影像学有恶性提示手术前需详细评估患者的年龄、健康状况、肿瘤大小等。对于不伴有肾上腺瘤或增生的SCS患者，不推荐进行肾上腺切除手术。手术治疗包括外科切除、射频消融及肾上腺动脉栓塞术，目前临床上以手术切除为主，后两者的疗效缺乏相应的循证医学证据。手术治疗建议在腔镜下实施，对于单侧的肾上腺瘤可以直接进行切除；若双侧均有病变，可切除较大一侧或先行肾上腺静脉取血术（AVS）明确优势侧后实施切除，但因缺乏更多证据，故无正式推荐建议。围手术期需进行糖皮质激素的补充，预防肾上腺危象的发生，且不能骤然停药。由于术前持续存在肾上腺皮质醇高分泌，患者的下丘脑-垂体功能被抑制，故术后较容易发生肾上腺危象。目前并无针对肾上腺瘤伴亚临床库欣综合征的围手术期激素使用的统一方案，本文部分借鉴肾上腺功能减退患者围手术期激素使用方案，考虑术前状况和个体化反应，尽可能避免“撤停综合征”。 ➤围手术期激素补充：可从术前至术后14d，激素使用方法可参考表1，其中手术当日可在进手术室之前给予氢化可的松50~100mg，麻醉恢复给予50mg，然后每6~8h给予50mg。如无法使用氢化可的松，可以按照5mg泼尼松等于20mg氢化可的松进行剂量等效换算。 表1 肾上腺手术围手术期激素应用剂量➤稳定减量期：应采用个体化的先快后慢的逐渐减量法。以氢化可的松为例，术后第14天开始接近生理剂量后，应放慢减量速度，根据患者反应，直至完全停用。停药前可以采用胰岛素耐量试验（需要注意试验禁忌）或ACTH兴奋试验协助判断下丘脑-垂体-肾上腺轴的储备功能是否恢复。 ➤内科治疗包括：（1）定期监测。（2）控制代谢异常（血压、血糖、血脂、体重）。（3）骨代谢异常管理。（4）针对皮质醇增多症的药物治疗：酮康唑、左旋酮康唑、美替拉酮、Osilodrostat这些药物主要作用于肾上腺糖皮质激素的合成途径，可以降低皮质醇水平。米非司酮可抑制糖皮质激素受体，但不能降低皮质醇水平，只能观察到其对患者代谢指标具有改善作用。上述药物对于CS具有明确的疗效，但在SCS中的研究很少。对于诊断为ACTH依赖性的SCS，目前干预的证据少。如经功能及影像学诊断定位在垂体，可根据影像学和神经外科会诊决定下一步治疗。内科治疗可考虑帕瑞肽、卡麦角林等药物，但这些药物在SCS中并无使用证据。对于不进行手术的患者，需要长期随访。参考资料：白求恩精神研究会内分泌和糖尿病学分会《2022年亚临床库欣综合征专家指导建议》编写组.2022年亚临床库欣综合征专家指导建议[J].国际内分泌代谢杂志，2023，43（01）：69-76.

大家好，今天我带领大家认识一个器官—肾上腺，它虽然很小（两侧共重30g），但却是人体相当重要的内分泌器官，由于位于两侧肾脏的上方，故名肾上腺(见下图)。但是，就是这样一个小小的器官，它出了问题，后果却很严重，比如之前讲到的肾上腺嗜铬细胞瘤、原发性醛固酮增多症，今天给大家介绍另一疾病—肾上腺皮质醇增多症：彭阿姨今年60岁，最近2年体重不断增加，尤其是脸型也明显发生了改变，呈现满月脸，也出现向心性肥胖、水牛背、皮肤紫纹、糖尿病、高血压、骨质疏松症、痤疮、月经不调等症状。患者疫情期间，给女儿照看孩子，曾就诊深圳市某家医院，完善了肾上腺CT和垂体MRI检查，发现左侧肾上腺占位，肿瘤直径2.5cm,现在，为进一步就诊到我院内分泌科，完善肾上腺相关内分泌检查发现24小时游离皮质醇水平明显升高，同时，骨密度检查提示骨质疏松。依据患者典型临床表现，血皮质醇浓度早晨高于正常，晚上不明显低于清晨(表示正常的昼夜节律消失)。尿游离皮质醇多304nmol/24h以上。小剂量地塞米松抑制试验第二天尿17-羟皮质类固醇不能被抑制到对照值的50%以下。初步诊断：肾上腺皮质醇增多症，请我科会诊，考虑左侧肾上腺肾上腺肿瘤皮质醇增多症，建议手术治疗，经过术中、术后补充氢化可的松，控制血压，彭阿姨顺利完成了腹腔镜下肾上腺肿瘤切除术（下图为术后大体标本），术后彭阿姨的血压、血糖恢复到了大致正常，体重和体型也慢性恢复以前，口服泼尼松也逐渐减量中，现在她也回归正常生活了。   那么，什么是肾上腺皮质醇增多症呢？它是肾上腺分泌过多皮质醇激素而引起的综合征，又称为库欣综合征（即Cushing综合征）。可以出现满月脸、向心性肥胖、多血质外貌、皮肤变化、高血压、性激素水平异常等临床表现。测定24小时尿17-羟类固醇或17-酮类固醇及CT（如下图）等检查可做出定性、定位诊断。理想的治疗应达到纠正高皮质醇血症，使之达正常水平，既不过高也不过低；解除造成高皮质醇血症的原发病因。病因不同，库欣综合征的治疗方法有不同的选择。大部分患者经过积极的治疗是可以治愈的，预后较好。         目前，肾上腺皮质醇增多症的外科治疗，肾上腺肿瘤通过手术切除可根治，选择经腹腔镜切除一侧肿瘤恢复较快，术后需根据情况长期应用氢化的可松或可的松治疗，本患者选择肾上腺肿瘤切除术，完整的手术切除肾上腺肿瘤，术后短期应用泼尼松治疗，逐渐减量，直至完全停药。腹腔镜下肾上腺肿瘤切除术是治疗肾上腺皮质醇增多症的标准术式，具有创伤小、恢复快等优势。因此，提醒大家，如果短时期内，出现血压升高，血糖高，满月脸、向心性肥胖、水牛背等症状。一定要除外一下肾上腺疾病所致的肾上腺皮质醇增多症可能，最后，愿大家身体健康，工作愉快！作者介绍   苏世强，石家庄市人民医院泌尿外科，主任医师，医学博士，石家庄市医学重点学科泌尿外科学科带头人，先后毕业于华中科技大学同济医学院和解放军总医院泌尿外科，研究生导师，河北省三三三人才工程人才，河北省第九批优秀援疆干部人才，石家庄市政府特殊津贴专家。学会任职：中国医师协会中西医结合医师分会泌尿外科全国青年委员、河北省医学会泌尿外科分会青年委员、河北省中西医结合分会泌尿外科分会委员、河北省健康学会泌尿生殖管理分会委员、河北省医药协会泌尿男科协作专业委员会常务理事委员、河北省儿科学会泌尿外科专业常务委员、河北省中医药学会老年病专委会常务委员、河北省儿童健康学会小儿泌尿外科专业委员会委员。技术擅长：曾在武汉同济医院、北大医院及解放军总医院泌尿外科系统学习，擅长微创技术治疗泌尿生殖系肿瘤、泌尿系结石及前列腺增生等疾病，擅长复杂性肾囊性疾病、肾上腺肿瘤、肾肿瘤、膀胱肿瘤、前列腺癌、阴茎癌、睾丸肿瘤及腹膜后纤维化等疾病的诊治。以第一作者在国际期刊ClinicalGenitourinaryCancer、Urologiconcology及InternationalJournalofSurgery、Frontiersinoncology发表SCI论文5篇、在中华及中文核心等期刊发表论文20余篇，主研省市级课题5项并获河北省医学科技进步奖一、二、三等奖各1项；参与河北省中医药学会科学技术奖二等奖1项、河北省医学科技进步奖三等奖1项。 

导语：库欣综合征，这个看似陌生的医学名词，其实并不遥远。它是一种由于体内激素失衡引起的疾病，可能导致一系列严重的健康问题。本文将为您揭开库欣综合征的神秘面纱，带您了解这一疾病的成因、症状及治疗方法。一、库欣综合征简介库欣综合征，又称为皮质醇增多症，是由于多种原因引起的肾上腺皮质长期分泌过多糖皮质激素所产生的临床症候群。这种病症会导致身体各个系统出现异常，严重影响患者的生活质量。二、库欣综合征的成因垂体性库欣综合征：这是最常见的类型，约占库欣综合征的60%-70%。垂体腺瘤分泌过多的促肾上腺皮质激素（ACTH），导致肾上腺皮质增生并分泌过多皮质醇。肾上腺性库欣综合征：约占库欣综合征的20%-30%。肾上腺肿瘤或增生导致自主分泌过多皮质醇。不依赖ACTH的双侧肾上腺小结节性增生：约占库欣综合征的10%左右。这种情况下，肾上腺皮质增生并分泌过多皮质醇，但不受ACTH调控。异位ACTH综合征：约占库欣综合征的5%左右。这种情况下，其他部位的肿瘤分泌ACTH或类似ACTH的物质，刺激肾上腺皮质分泌过多皮质醇。三、库欣综合征的症状向心性肥胖：面部圆润，背部肥厚，腰部宽而腹部呈球形隆起，四肢相对瘦小。皮肤紫纹：多见于躯干的肋部、胸腹部、臀外侧、大腿内外侧、腋部、腘窝等。高血压和低血钾：长期高血压可能导致心脑血管病变，低血钾则可能引起肌无力、周期性瘫痪等症状。糖尿病和糖耐量低减：约半数患者有糖耐量低减，约20%有显性糖尿病。骨质疏松：容易发生骨折和腰背疼痛。四、库欣综合征的治疗库欣综合征的治疗主要针对病因进行，治疗方法包括手术切除肿瘤、药物治疗和放射治疗等。具体治疗方案应根据患者的具体情况和医生建议进行制定。五、结语库欣综合征虽然罕见，但其危害不容小觑。了解库欣综合征的成因、症状及治疗方法，有助于我们更好地预防和应对这一疾病。如果您或身边的人出现类似症状，请及时就医，以便得到专业的诊断和治疗。同时，我们也要关注身体健康，保持良好的生活习惯，预防疾病的发生。

哪些人群应该筛查库欣？如何筛查？库欣综合征的典型体征和症状包括：体重增加伴向心性肥胖、满月脸、锁骨上区及背部脂肪垫堆积、易「自发性」瘀伤、细腻「卷烟纸皮肤」和皮肤皱褶厚度减少、伤口愈合不良、紫纹通常宽>1cm、近端肌无力、情绪和认知变化（如易怒、哭闹、抑郁、不安）、多毛症、雄激素过多症（如痤疮）、高血压、骨量减少和骨质疏松、葡萄糖耐量异常和糖尿病、多尿、高脂血症、机会性和真菌性感染（如皮肤粘膜念珠菌病、花斑癣、糠疹）、月经紊乱和生殖功能改变和肾结石。▍ 筛查人群对任何患有高血压并出现与库欣综合征临床表现一致的症状或体征（如上所述）的患者进行筛查。▍ 筛查方法1mg夜间地塞米松抑制试验、午夜唾液皮质醇测定和24小时尿游离皮质醇测定。当检测结果异常时，需行确诊实验。亚临床库欣综合征亚临床库欣综合征是指生化检查证明存在下丘脑-垂体-肾上腺轴轻度异常造成的皮质醇增多,而没有特异的、典型的库欣综合征临床表现，包括满月脸、中心性肥胖和皮肤紫纹等,其中最重要的是缺乏分解代谢增强特征,如中央肌无力、脂肪组织再分配、皮肤脆弱和少见的感染。SCS可以造成葡萄糖代谢障碍、血脂异常、高血压、骨脆性增高、亚临床动脉粥样硬化、内脏脂肪堆积、感染风险高、肌肉损伤、情绪障碍和高凝状态等。▍ 筛查人群1.所有肾上腺意外瘤患者。2.所有下丘脑-垂体意外瘤患者。3.与年龄、体重不相匹配的骨量减少、骨质疏松或脆性骨折患者。4.经标准治疗后血糖、血压控制不达标或者进行性体重增加的年轻患者。▍ 筛查方法1.首选1mg过夜地塞米松抑制试验作为SCS诊断的初筛试验。2.1mgDST后血清皮质醇≥5.0μg/dL诊断SCS;血清皮质醇<1.8μg/dL排除SCS;血清皮质醇介于1.8~5.0μg/dL之间为可能,需进一步行确诊试验。3.小剂量地塞米松抑制试验作为确诊试验。地塞米松2mg/d，共2d，试验后血清皮质醇≥1.8μg/dL诊断SCS。诊断库欣综合征的3步骤又称皮质醇增多症，由HarveyCushing教授于1912年首先报道。是由多种病因引起肾上腺皮质分泌过量的糖皮质激素从而出现一系列临床症状和体征的综合征，主要表现为满月脸、水牛背、多血质外貌、向心性肥胖、痤疮、紫纹、高血压、继发性糖尿病和骨质疏松等。库欣综合征的病因分类步骤一：库欣综合征的筛查试验美国内分泌学会指南推荐对高度怀疑库欣综合征的患者，应同时进行下述至少两项试验作为初筛检查：24小时尿游离皮质醇测定（至少2次）、午夜唾液皮质醇测定（2次）、血清皮质醇昼夜节律检测，初筛结果如正常可基本除外库欣综合征。• 皮质醇分泌特点正常人皮质醇分泌呈脉冲式，具有明显的昼夜节律，上午8时最高正常值范围为140~690nmol/L，午夜12点时最低，下午4时介于两者之间，正常值范围为80~330nmol/L。库欣综合征的患者，早晨皮质醇浓度正常或轻度增高，夜间入睡后1小时升高且与早晨皮质醇水平相当，即午夜皮质醇低谷消失，昼夜节律紊乱。1. 午夜血清或唾液皮质醇（1）进行午夜血清皮质醇测定时，应尽量保证采血时，患者处于睡眠状态，若午夜血清皮质醇 ≥50nmol/L（1.8μg/dL）；清醒状态下的血清皮质醇>7.5 μg/dL（207nmol/L），诊断库欣综合征的可能性较大。（2）唾液中皮质醇呈游离状态，能反映血液中具有生物活性的游离皮质醇水平。在收集唾液前应保持安静状态，避免食用甘草、吸烟、刷牙、使用牙线。研究显示：午夜唾液皮质醇＞2ng/mL时诊断库欣综合征的敏感性为100%，特异性96%。2. 24小时尿游离皮质醇测定（UFC）24小时UFC正常值为20~100µg/24h，正常上限波动范围为220~330nmol/24h（80~120 µg/24h）。当排泄量超过304nmol/24h（110 µg/24h）即可判断为升高。注意：饮水量≥5L/d、任何增加皮质醇分泌的生理或病理状态都会使UFC升高而出现假阳性结果；在肾功能不全患者（GFR<60mL/min）可出现UFC明显降低的假阴性结果，因此建议至少检测2次24小时UFC以增加诊断的敏感性。3.血清皮质醇昼夜节律检测测定8:00、16:00和午夜0:00的血清皮质醇水平，但午夜行静脉抽血时必须在唤醒患者后1~3min内完成并避免多次穿刺的刺激，或通过静脉内预置保留导管采血，以尽量保持患者于安静睡眠状态。如将睡眠状态下0:00血清皮质醇切点提高至>7.5 µg/dL（207nmol/L），则特异性增至87%；如将清醒状态下0:00血清皮质醇>7.5 µg/dL（207nmol/L）的标准用于肥胖患者时，特异性仅为83%；如将切点提高至8.3~12 µg/dL（229~331nmol/L），则敏感性为90%~92%，特异性为96%。注意：检测血清皮质醇昼夜节律需要患者住院48h以上，以避免因住院应激而引起假阳性反应。▶ 当初步检查结果异常时，应进行1mg过夜地塞米松抑制试验（DST）、低剂量地塞米松抑制试验（2mg/d，48小时）来进行库欣综合征确诊。步骤二：库欣综合征的确诊实验1.小剂量地塞米松抑制试验（1）1mg过夜地塞米松抑制试验（DST）方法：第1天晨8:00测血浆皮质醇留为对照，于当日午夜0:00口服地塞米松1mg，第2日8:00 再次采血测血浆皮质醇。结果判读：服药后8:00的血清皮质醇水平正常切点值为1.8 µg/dL（50nmol/L），如服药后，血皮质醇不能被抑制到50nmol/L以下，则提示皮质醇增多症。（2）经典小剂量地塞米松抑制试验（LDDST）方法：第一天8:00采血测血浆ACTH和皮质醇留作对照，并留24小时尿测UFC；第二天口服地塞米松0.5mg，q6h，连服2日；第三天，再次留24小时尿测UFC；第四天8:00采血测血浆ACTH和皮质醇。结果判读：正常人服药后血清皮质醇<1.8 µg/dL（50nmol/L），24小时UFC<27nmol/24h。库欣综合征患者服药后，24小时UFC、血浆ACTH及血清皮质醇均无明显下降。抑郁症、肥胖、酗酒和糖尿病患者的HPA轴活性增强，LDDST试验较单次测定血、唾液或尿皮质醇对这些病例更有意义。• 小剂量地塞米松抑制试验原理在下丘脑-垂体-肾上腺轴功能正常时，小剂量的地塞米松足以抑制垂体分泌ACTH，使肾上腺皮质醇分泌减少，以致血和尿皮质醇、尿皮质醇代谢产物含量均降低。库欣综合征患者的皮质醇呈自主性分泌，不能被小剂量地塞米松所抑制，不能下降到正常对照值的50%以下。▶ 如筛查试验提示有皮质醇增多症，那么下一步选用筛查试验的另一项作为确诊实验；如库欣综合征诊断确立，接下来则需进行病因检查或定位诊断。步骤三：库欣综合征的病因诊断1.血ACTH测定血浆促肾上腺皮质激素（ACTH）可用于区分ACTH依赖性和非ACTH依赖性库欣综合征。一日之中最具鉴别意义的时间点在23:00~凌晨1:00，此时ACTH和皮质醇均最低。如午夜的ACTH>22pg/mL可考虑ACTH依赖性库欣综合征；如上午8:00~9:00的ACTH<10pg/mL（2pmoL/L）则提示为ACTH非依赖性库欣综合征；如上午8:00~9:00 的ACTH>20pg/mL（4pmoL/L）则提示为ACTH依赖性库欣综合征；如上午8:00~9:00 的 ACTH浓度在10~20pg/mL（2~4pmol/L），建议检测促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）。注意：库欣病、异位ACTH综合征患者的血浆ACTH 常异常增高（>300pg/mL），肾性疾病引起的非ACTH依赖性库欣综合征患者则会降低甚至测不出（<5pg/mL）。02.大剂量地塞米松抑制试验（LDDST）方法：第一天8:00采血测血浆ACTH和皮质醇留作对照，留24小时尿测UFC；第二天口服地塞米松2mg，q6h，连服2日；第三天再次留24小时尿测UFC；第四天8:00采血测血浆ACTH和皮质醇。结果判读：与基础血清皮质醇、24小时UFC、血浆ACTH及皮质醇相比，服药后48小时的血、尿皮质醇抑制率>50% 则提示为库欣病患者，<50%提示为异位ACTH综合征、肾上腺肿瘤或皮质癌。• LDDST原理库欣病患者，糖皮质激素对ACTH的负反馈依然存在，只是其功能设定点高于皮质醇正常反馈设定点，因此不能被低剂量地塞米松抑制，但能被大剂量地塞米松抑制。异位ACTH综合征和肾上腺肿瘤患者的皮质醇分泌呈自主性，伴下丘脑-垂体-肾上腺轴功能障碍，故大剂量地塞米松不能抑制其ACTH分泌。3.促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）兴奋试验方法：静脉注射合成的羊或人CRH1 µg/kg或100 µg，于用药前（0min）和用药后15、30、45、60、120min分别取血测定ACTH和皮质醇水平。结果判读：在CRH刺激下，与基线相比——正常人ACTH和皮质醇可升高15%~20%；库欣病患者ACTH在15~30min升高35%~50%，皮质醇在15~45min升高14%~20%；异位ACTH综合征患者大多对CRH无反应；亦有少数异位ACTH综合征（如支气管类癌）患者对CRH有反应，故该项试验需联合其他检查来进行综合判断。4.鞍区磁共振显像（MRI）指南推荐对所有ACTH依赖性库欣综合征患者进行垂体增强MRI或垂体动态增强MRI。对临床表现典型及各项功能试验均支持库欣病诊断的患者，如检出垂体病灶（>6mm）则可确诊，不需再做进一步检查。注意：在正常人群中，MRI检出垂体瘤的比例亦有10%。5.肾上腺影像学对诊断 ACTH非依赖性库欣综合征患者有重要的意义，包括B超、CT、MRI。指南推荐首选双侧肾上腺CT薄层增强扫描。肾上腺B超：对于>1.5cm的肾上腺腺瘤，体积较大的皮质癌，B超比较容易检出，可做初筛检查。肾上腺CT薄层扫描或MRI可发现绝大部分肾上腺肿瘤：单侧肾上腺腺瘤或腺癌因自主分泌大量皮质醇，反馈抑制垂体分泌ACTH，故CT或MRI显示该肿瘤以外同侧肾上腺及对侧肾上腺细小、甚至萎缩；ACTH依赖性库欣综合征的双侧肾上腺呈现不同程度的弥漫性或结节性增粗增大；ACTH非依赖性大结节增生患者双侧肾上腺也明显增大，有单个或多个大小不等的结节；或双侧肾上腺弥漫性增大、单侧肾上腺大结节等；半数原发性色素结节性肾上腺病患者肾上腺大小形态正常，典型病例的CT表现为串珠样结节改变。6.岩下静脉窦采血（BIPSS）BIPSS是创伤性介入检查，在经验丰富的医疗中心由有经验的放射科医师进行。结果判读：库欣病患者垂体附近的ACTH浓度较周围静脉高，岩下窦与外周静脉ACTH的浓度比值有明显的梯度。当ACTH比值在基线状态≥2以及在CRH刺激后≥3则提示库欣病，反之则为异位ACTH综合征（通常<1.4）。来源内分泌时间