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胡凯主任医师 北京高博博仁医院 成人淋巴瘤 背景近年来新型靶向药物及CART治疗技术的问世,使复发难治弥漫大B细胞淋巴瘤患者的挽救治疗疗效和预后得到了显著的提高,不少原本希望渺茫的患者甚至实现了治愈的目标。然而,作为复发难治淋巴瘤治疗中心,我们也发现,随着这些技术的逐渐推广,临床上出现了一些患者经历了免疫化疗,自体移植,甚至CART治疗之后,再次出现复发或进展,成为超级难治患者。这些患者是否还有治疗的机会?在接诊了大量复发难治淋巴瘤患者后,我们发现,此类患者情况非常复杂,不能一概而论,应当抽丝剥茧地去仔细分析每一个患者既往治疗情况和诊断信息,见缝插针地制定个体化治疗策略,争取挽救治疗的机会。在这里,我们将分享一例这样的难治性患者的诊治过程。发病及外院诊治患者,男,29岁,3年余前(2020年5月),无明显诱因出现左侧腰骶部酸痛,程度中等,无放射痛,无双下肢麻木、无力,无发热、盗汗、体重减轻,无胸闷、气促等不适,症状进行性加重后就诊于当地医院,查腰椎CT:左髂骨翼、腰5横突及腰3/4棘突骨折多发破坏、周围软组织肿胀。于2020-09-03在局麻下行“左髂骨、腰椎骨切开活检术”。手术病理活检结果示(2020-09-10):弥漫成片的中等大淋巴样细胞浸润,细胞圆形或椭圆形,隐约可见小核仁,核分裂象易见,背景中见少许小淋巴细胞及淋巴造血细胞;免疫组化结果:CD20(弥漫+)、PAX-5(多量+)、TDT(-)、CD3(散在+)、CD38(+)、CD138(散在+)、CD5(散在+)、CyclinD1(-)、CD23(-)、CD10(-)、Ki67(45%)。FISH检测:C-MYC、BCL-2、BCL-6均阴性。考虑骨弥漫大B细胞淋巴瘤或大B细胞淋巴瘤累及骨髓可能。骨髓穿刺活检:骨髓造血组织增生增多,有核细胞容量60%,灶性见些淋巴样细胞聚集成巢,免疫组化示:CD20(灶+)、CD3(灶+)、CD117(-)、CD61(巨核系+),特殊染色结果:网状纤维(+/++),结合免疫组化结果,考虑B细胞淋巴瘤累及骨髓。骨髓流式细胞术:可见单克隆B淋巴细胞占有核细胞的0.09%,为CD5-、CD10-单克隆B淋巴细胞。颅增强磁共振:右侧额叶及胼胝体膝部右侧异常信号,考虑淋巴瘤浸润可能性大,左侧额叶白质内静脉血管畸形。PET-CT检查(2020-09-17):脊椎多发推体及附件、右侧肱骨上段、两侧锁骨、两侧肩胛骨、两侧多发肋骨、胸骨、骨盆骨及两侧股骨上段见多发骨质吸收、破坏改变,部分区域伴软组织肿块形成,以左侧髂骨为著,FDG摄取异常增高(SUVmax26.7),PET-CT显像测量左侧髂骨病灶大小约133mm×92mm×99mm。检查结论:符合左侧髂骨淋巴瘤累及全身多处骨影像表现。诊断为“弥漫大B细胞淋巴瘤(IV期A组IPI评分3分:中高危)” 患者在上述诊断明确后立即开始了标准一线RCHOP方案化疗,经过4疗程化疗后,评价疗效,仅达到了部分缓解。随后继续2疗程的RCHOP方案化疗,并进行了一个疗程的利妥昔单抗的治疗。完成上述比较标准的化疗后,进行疗效评估,出现了疾病进展。进入复发难治阶段。 随后患者转往另一家医院寻求治疗。入院后补充完善了病理会诊,FISH复核及基因二代测序,结果提示:病理会诊意见:非霍奇金B细胞淋巴瘤(非生发中心表型),弥漫性大B细胞淋巴瘤可能性大。免疫组化结果:肿瘤细胞CD20(+)、CD19(+)、CD22(+)、BCL-2(+)、MUM1(约40%+)、CD21(弱+,未显示FDC网)、CD5(-)、CD10(-)、BCL-6(-)、C-MYC(-)、CD30(-)、CD3(-)、Ki-67LI(约40%);分子病理结果:EREBCISH(-)。FISH:C-MYC、BCL2、BCL6均阴性。二代基因测序:MYD88、CD79b、CD79a、EZH2、TMSB4X、CXCR4、DTX1、BCOR等基因突变。 在上述结果回报后,患者开始接受二线治疗,第一个疗程为R-DHAP,并联合口服奥布替尼,由于化疗强度比较大,患者骨髓抑制严重,奥布替尼未能规律用药。血象恢复后,评估疗效,肿瘤没有缓解,评估结果为疾病稳定。接着开始了第二个疗程的化疗,采用的是高剂量化疗R-MA(甲氨蝶呤+阿糖胞苷),并进行了干细胞动员及采集。经过这一疗程的化疗,患者评估达到了部分缓解。所在医院给予了自体移植联合多靶点CART治疗的治疗策略。于是患者在2021年6月接受了TBC(噻替哌+白消安+环磷酰胺)为预处理的自体移植治疗,在回输干细胞后的一周,序贯回输了自体来源人源化CD19-CART细胞及CD22-CART细胞。移植及CART治疗后一个月,患者血象顺利恢复。然而,不幸的是就在移植后一个月的复查,结果仍提示疾病进展,具体为:右侧脑部胼胝体压部异常信号灶,较前新增;右侧骶骨、坐骨异常信号,较前新增。随后再次给予FC预处理及CD19-CART细胞3.3×10^6/kg和CD22-CART细胞6.8×10^6/kg回输。本次回输后一个月的疗效评估终于达到部分缓解的疗效。为了进一步巩固治疗,患者再次接受了一次CD19-CART和CD22-CART的回输。 2022年3月,在距离最后一次CAR T细胞回输3个月后,患者再次出现了复发,例行的核磁复查发现:增强磁共振检查提示:右侧基底节区、丘脑、岛叶、海马区、放射冠可见异常信号并强化及弥散受限,为新增病灶。臀大肌病灶为新增。由于复发部位仍包含中枢神经系统,外院再次给予高剂量甲氨蝶呤联合来那度胺和奥布替尼的治疗。患者担心化疗效果有限,为了寻求进一步治疗,转往我科。我院入院时情况患者入院时诉,轻度头晕伴视物模糊,无发热,二便正常。余无特殊不适。入院体格检查:神清,步入病房。体温:36.5℃,脉搏:78次/min,呼吸:20次/min,血压:110/70mmHg,咽后壁充血水肿;血常规:白细胞3.89×10^9/L,血红蛋白113g/L,血小板98×10^9/L,中性粒细胞2.26×10^9/L,淋巴细胞0.78×10^9/L;生化:乳酸脱氢酶140.00U/L;乙肝表面抗原阳性。特定蛋白九项:免疫球蛋白IgG4.48g/LPET-CT:Deauville评分5分。(1)肝脏累及,大小约3.22.63.7cm,最大SUV值22.4; (2)脑部:右侧颞叶深部、基底节区稍低密度灶,结合MRI图像,考虑淋巴瘤累及;(3)全身多发骨(双侧肩胛骨、锁骨、肋骨、胸骨、骨盆骨、脊椎骨)多发骨质吸收、破坏改变,部分区域骨质密度增高,以左侧髂骨为著;(4)左侧臀大肌,范围约1.21.61.5cm,最大SUV12.4。诊断:复发难治弥漫大B细胞淋巴瘤,再分期:IV期,中枢神经系统侵犯,基因MCD亚型。思考与分析回顾本例患者既往的治疗,难免让人心生沮丧,患者起病时就具有高危因素,特别是广泛的淋巴结外受累,并侵犯中枢神经系统,为治疗带来很大的挑战。患者对标准一线化疗的疗效虽然不是完全无效,但缓解深度非常有限,表现为无法达到完全缓解,并短期复发。在随后的治疗中,经过基因检测,提示患者为典型的MCD亚型的弥漫大B细胞淋巴瘤,从基因层面解释了患者多发结外受累,早期出现中枢神经系统侵犯的临床特点。对于此类患者,化疗缓解后桥接自体移植是标准的治疗策略,遗憾的是患者移植前历经大剂量化疗却始终无法获得完全缓解。以往,不能缓解的患者做自体移植,复发率极高。为了提高这类患者移植的成功率,近年来,自体移植联合CART治疗似乎有一定的疗效,因此,有条件的医院逐渐在临床上使用这一策略。然而本例患者,自体移植联合多轮多靶点CART的强化治疗后,也仅仅出现了短暂的部分缓解,随后再次复发。似乎治疗已走入了绝境,患者及家属甚至考虑放弃治疗。我接诊该患者后,仔细分析患者情况,认为患者可能还有治疗的前景:1. 患者年轻,经过前期的治疗,虽然复发,但疾病控制期间,患者得到了一段时间的休养,一般体力情况尚可,血象仍保持了基本正常。有接受再治疗的基本条件;2. 患者虽然复发进展,但是入院检查发现整体肿瘤负荷不算高,没有大包块,乳酸脱氢酶也不高,进展并不迅猛,为治疗提供了时间和机会;3. 作为MCD亚型,多数患者对BTK抑制剂有一定的疗效,患者在既往的治疗中,没有特别长时间规律使用BTK抑制剂的过程,不能得出患者对BTK抑制剂肯定耐药的结论,后续治疗仍可尝试;4. 患者既往使用的细胞毒化疗药物来看,蒽环类化疗药物是最早使用的,当时有一定的疗效,并且据目前已有1年的时间未再使用;此外淋巴瘤常用的二线化疗药物,依托泊苷,患者从未使用过,耐药的可能性比较小。5. 患者仍有留存的自体造血干细胞,为后续治疗提供了可能性。6. 患者虽然CART 治疗后复发,但是纵观整个过程,CART治疗在疾病控制中起到重要的作用。综合上述几点分析,我们首先选择调整剂量的TEDDi-R 方案再次化疗(理由:可以覆盖中枢和非中枢病灶;包含蒽环类药物和依托泊苷,耐药可能性小;包含BTK抑制剂针对MCD亚型起效)。如果该化疗能达到预期疗效,我们将再次尝试二次自体移植联合新靶点CART巩固治疗,为了避免重蹈前次治疗的覆辙,我们要求此次移植前务必达到充分完全缓解。本院治疗2022-04-02开始,DA-TEDDi-R方案联合靶向(奥布替尼 +利妥昔单抗+地米+脂质体多柔比星+依托泊苷+替莫唑胺+长效GCS+鞘注Ara-C)治疗×2周期后,PET-CT评效代谢性完全缓解(患病以来首次达到完全缓解):弥漫大 B细胞淋巴瘤,Deauville评分2-3分,与本中心2022-4-1PET/CT显像比较:原肝脏累及病灶明显减小、高代谢消失;原左侧臀大肌累及病灶消失;全身多发骨(双侧肩胛骨、锁骨、肋骨、胸骨、骨盆骨、脊椎骨)局部骨质吸收、破坏改变,部分区域骨质密度增高,以左侧髂骨为著,髓腔葡萄糖代谢弥漫增高,考虑治疗后反应性改变为主,请结合骨髓穿刺检查。第一步治疗目标实现后,按计划开始了二次自体移植联合CAR T细胞治疗的巩固治疗。本次我们采用了TEAM方案作为预处理(噻替哌+依托泊苷+阿糖胞苷+马法兰),并制备回输了CD19/CD20双靶点CART。治疗过程比较顺利,回输CART细胞后d5天起开始出现发热,d8天体温最高39℃,诊断细胞因子释放综合征,判定CRS分级I级,ICANS分级0级。检测到CART的扩增,患者粒细胞于自体造血干细胞回输后第14(2022-07-05)天植活,血小板于自体造血干细胞输注后第12天(2022-07-03)植活。移植后我们给予患者口服奥布替尼作为维持治疗。随访随后患者定期随访,分别于移植后半年,一年完善影像学评估,令人欣慰的是患者目前一直保持完全缓解状态。PET如下图所示:写在后面的话治疗技术的进步,在提高患者疗效的同时,也对医生提出了更高的挑战,因为可能会面临更难治,更复杂的复发难治患者。本例患者经历了目前最先进的治疗后仍然复发,似乎治疗已经陷入无解的困境。这类患者的救治极其困难,未必都能成功,甚至更常见的是以失败告终。但是长期的工作经验也告诉我们,每一例复发难治的患者都有其独特的肿瘤生物学特点和临床特征。抽丝剥茧地去仔细分析他们的特征,特别是既往治疗中的成败经验,也许会找到提示治疗的蛛丝马迹,帮助我们再次找到希望。2023年08月15日 288 0 1
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2023年07月09日 90 0 0
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2023年06月25日 101 0 0
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白海主任医师 中国人民解放军联勤保障部队第940医院 血液科 淋巴瘤的亚型种类很多,治疗方法也有不同,新药层出不穷时代,自体造血干细胞移植仍有非常重要的治疗地位。那么,哪些类型淋巴瘤适合进行移植呢?最新中国临床肿瘤协会淋巴瘤专家委员会在淋巴瘤移植指导原则中进行了分类明确。套细胞淋巴瘤;高危弥漫大B细胞淋巴瘤[国际预后指数(IPI)评分3~5分或年龄调整的国际预后指数(aaIPI)评分2~3分];高级别B细胞淋巴瘤,双打击;高级别B细胞淋巴瘤,非特指型;原发或继发中枢神经系统侵袭性淋巴瘤;进展期(超腔)原发纵隔大B细胞淋巴瘤;一线治疗强度欠充分的高危伯基特淋巴瘤;侵袭性外周T细胞淋巴瘤[除外局限期可放疗的NK/T细胞淋巴瘤、成年人T细胞淋巴瘤白血病、肝脾γδT细胞淋巴瘤,低危间变性淋巴瘤激酶阳性(ALK+)间变大T细胞淋巴瘤];进展期NK/T细胞淋巴瘤,或局限期原发鼻外且不能进行放疗的NK/T细胞淋巴瘤;淋巴母细胞淋巴瘤。挽救治疗敏感的复发难治霍奇金淋巴瘤;挽救治疗敏感的复发难治弥漫大B细胞淋巴瘤;一线治疗后24个月内复发且二线治疗敏感,或多线治疗敏感的滤泡淋巴瘤;挽救治疗敏感的伴有大细胞转化的滤泡淋巴瘤/边缘带细胞淋巴瘤;挽救治疗敏感的套细胞淋巴瘤(一线未接受过移植);挽救治疗敏感的伯基特淋巴瘤;挽救治疗敏感且不能接受异基因造血干细胞移植的侵袭性T细胞淋巴瘤;挽救治疗敏感且不能接受异基因造血干细胞移植的淋巴母细胞淋巴瘤。对于挽救治疗敏感的淋巴瘤患者行自体移植,目的在于获得治愈疾病、延长生存或无进展生存。移植是挽救治疗敏感的霍奇金淋巴瘤和弥漫大B细胞淋巴瘤患者争取再次治愈机会的有效治疗手段,是当前标准治疗选择。有适应情况的淋巴瘤患者,自体移植的选择需要和血液移植医生进行交流和沟通。摘自:文献中国临床肿瘤学会自体造血干细胞移植工作组.淋巴瘤自体造血干细胞移植指导原则[J].白血病·淋巴瘤,2023,32(1):1-7.DOI:10.3760/cma.j.cn115356-20221123-00333.2023年06月10日 155 0 0
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2023年06月03日 195 0 0
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杨中主任医师 北京中医医院 肿瘤科 就算是这些比较顽固的淋巴癌,专家们现在也有更多的研究和治疗方案。比如说,有一种新兴的治疗方式,叫做免疫治疗。这个方法是通过让患者的自身免疫系统来攻击癌细胞,来达到治疗效果。虽然这种方法还比较新,但是已经有很多病人通过这种方法成功治愈了淋巴癌。尽管淋巴癌治疗的效果现在已经很好了,但是我们还是要重视预防。比如说,保持健康的生活方式,多参加体育运动,饮食要健康,不要吸烟,少喝酒等等。这些都可以降低患淋巴癌的风险。总之,淋巴癌并不可怕,只要早发现、早治疗,大多数情况都是可以治愈的。患者在治疗期间要听从医生的指导,保持积极乐观的心态。同时,我们也要做好预防工作,降低患淋巴癌的风险。希望大家都能够健康地成长!2023年06月02日 293 1 0
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刘卫平主任医师 北京肿瘤医院 淋巴肿瘤内科 过去三十年中PCNSL患者的治疗有了实质性的改善,随着时间的推移,治愈已经成为治疗目标。然而,尽管取得了重要进展,但结局仍不令人满意,且仍比相应的全身性non-GCBDLCB更差。在LOC网络的基于人群的研究中,纳入了最近一段时间(2011-2016年)根据现行国家指南接受治疗的1002例新诊断PCNSL患者,其中位总生存期为25个月,5年生存率为38%。且由于年龄是主要的独立预后因素,年龄<60岁的年轻患者(5年PFS为61%)的预后比年龄>60岁的患者(5年PFS为28%)要好得多。PCNSL的治疗通常包括诱导化疗,如可能,随后会进行巩固治疗,以根除存活的肿瘤细胞。一直以来的治疗指南多是基于回顾性系列和单臂II期研究,因为疾病的罕见性而不可能进行随机试验。但由于致力于PCNSL的国家和国际协作组,在过去十年中已经开展了多项随机II期和III期研究,有助于完善治疗建议。诱导治疗大剂量甲氨蝶呤(hdMTX)是PCNSL一线诱导治疗的关键药物,推荐HdMTX剂量至少为3g/m2,快速输注为2-4小时以达到CNS的细胞毒性水平。基于累积的临床试验,多药化疗应优于hdMTX单药,包括可穿过血脑屏障的大剂量阿糖胞苷、塞替派、替莫唑胺等药物,并已在大型前瞻性试验中进行了探索。而利妥昔单抗(全身性DLBCL化疗的标准药物)作为基于hdMTX的诱导综合化疗的一部分的作用存在争议,因为其在随机试验中产生了矛盾的结果:IELSG32II期研究显示了获益,而专门设计用于解决该问题的HOVON105/ALLGNHL24III期研究结果为阴性。对两项随机研究进行META分析,发现利妥昔单抗对PFS有益(但确定性较低),但对总生存期(OS)获益无统计学意义的。因此实践中可使用多种诱导化疗方案联合hdMTX与其他药物,如R-MPVA(利妥昔单抗、hdMTX、丙卡巴肼、长春新碱、阿糖胞苷)、MATRIX方案(hdMTX、阿糖胞苷、塞替派、利妥昔单抗)、MBVP(阿糖胞苷、VP16、卡莫司汀、泼尼松龙)、MTR(hdMTX、替莫唑胺、利妥昔单抗)是最被认可的药物之一,不同诱导化疗方案的完全缓解率为40~66%,未来的诱导化疗方案应通过加入新型药物如免疫调节剂、BTK和免疫检查点抑制剂来进一步提高完全缓解率,这些药物已显示作为单药治疗复发性PCNSL的疗效。巩固治疗30-45Gy的全脑放疗(WBRT)一直是PCNSL的标准巩固治疗。PCNSL-SG1III期研究强调了WBRT(45Gy)作为巩固治疗的作用:与非WBRT组相比,显示PFS改善,但OS无获益。但该研究存在许多方法学局限性,无法得出任何明确结论。最近,JCOG1114CIII期研究评估了在诱导hdMTX化疗后,将替莫唑胺伴随和辅助治疗加入WBRT(30±Gy),但未显示与标准WBRT相比的OS获益。但hdMTX联合WBRT会使患者暴露于发生晚期致残性神经毒性的风险,而总发生率可能低估了约25-30%,它可能发生在治疗后数月至数年,表现为执行障碍综合征,典型表现为MRI上的白质脑病和脑萎缩,最终可演变为与共济失调和尿失禁相关的重度痴呆;高达80%的≥60岁患者中报告了此类并发症,这是不可接受的,并且达成了较大的共识,不再建议在诱导化疗后达到完全缓解的老年患者中进行巩固WBRT。RTOG1114随机II期研究评估了降低剂量WBRT的作用,初步数据表明,在免疫化疗诱导(R-MPV-A)的基础上加用低剂量WBRT(23.4Gy,1.8Gy分次)与单独免疫化疗相比可改善新诊断PCNSL的PFS,且在分析时通过神经心理测试评价的神经毒性在统计学上未显著增加,但还需要更长时间的随访,尤其是对于老年患者。在过去十年中,巩固WBRT受到了大剂量化疗自体干细胞移植(HDC-ASCT)的挑战。两项随机II期研究评估了HDC-ASCT巩固在新诊断PCNSL患者中的作用,即IELSG-32和PRECIS研究,与常规36–0GyWBRT巩固治疗作为平行对照。两项研究均表明基于塞替派的HDC-ASCT在一线治疗中的可行性和疗效,至少与WBRT相当,尽管急性毒性增加,但迟发性神经认知功能障碍显著减少。总之,巩固性WBRT作为PCNSL一线治疗的一部分的作用正在下降;它不再推荐用于老年人,预计HDC-ASCT将越来越多地取代适合患者中的WBRT。目前正在进行的随机试验NCT02531841、NCT01511562,评估了降级的非清髓性依托泊苷联合基于阿糖胞苷或卡铂化疗巩固,并与HDC-ASCT对比,结果非清髓性巩固与HDC-ASCT相比没有获益。新药已在PCNSL中评估了在系统性DLBCL中显示疗效的靶向治疗和免疫治疗。BTK抑制剂(伊布替尼,tirabrutinib)的单药活性已得到证实(图2),免疫调节剂(来那度胺、泊马度胺)、免疫检查点抑制剂(纳武利尤单抗、帕博利珠单抗)和mTor抑制剂(替西罗莫司)均在复发和难治性PCNSL中具有显著的客观缓解率。新药耐受性总体良好且与脑外DLBCL的耐受性相当,从而可以将其与常规化疗联合使用,以提高一线治疗中诱导化疗和维持治疗方案的疗效。虽然CD19CAR-T在系统性DLBCL中具有活性,但由于担心可能存在严重的神经毒性,CART治疗PCNSL的研究仍然非常有限。CAR-T的回顾性研究和一项I/II期研究在多线治疗预后不良的PCNSL中的结果非常有前景,在约半数病例中获得了持久的完全缓解,且细胞因子释放综合征(CRS)和免疫细胞相关神经毒性综合征(ICANS)可控。未来的试验应该评估CAR-T联合T细胞治疗相容性良好的药物(BTK抑制剂、免疫调节剂、抗PD1)的疗效,并在CAR-T细胞给药前优化桥接治疗以控制PCNSL。参考文献ARachdi,etal.RecentadvancesinthediagnosisandthetreatmentofprimaryCNSlymphoma.RevNeurol(Paris).2023Apr10;S0035-3787(23)00894-9.2023年04月19日 340 0 1
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