卵巢早衰

卵巢极低储备患者的治疗关键：1.降低FSH并维持在适当的水平,不能过低.2.不宜严格抑制内源性LH分泌。匡延平教授：卵巢极低储备患者的内分泌特点及助孕策略https://mp.weixin.qq.com/s/bi_QT1_rNrGflY29Pa3XQA

前两天我接待了一位女士，她说医生诊断她是“卵巢早衰”，她还准备要生二胎。我说，凭什么诊断卵巢早衰呢？她拿出一张化验单，上面查了两项，雌激素和孕激素，她告诉我，医生说雌激素和孕激素低就是“卵巢早衰”。我问她还查过什么，她说就这张化验单。这就很无语。现在卵巢早衰的诊断五花八门，有的是根据FSH和LH比值，有的根据AMH低……这些多少还跟卵巢储备功能沾点边，而根据雌激素和孕激素低就诊断卵巢早衰我还是第一次见到。要知道，雌激素和孕激素低，有可能是下丘脑垂体性闭经，也称为“低促”，也有可能是卵巢性闭经，即卵巢早衰，，称为“高促”。“低促”和“高促”的共同之处都是雌激素低和孕激素低，都不来月经，不同之处是FSH和LH不一样。“低促”，顾名思义，FSH和LH都是低的，而“高促”，FSH和LH都是高的。怎么能不加以鉴别就诊断为“卵巢早衰”呢？所以，我想说，网络上说的那么多被诊断“卵巢早衰”的是真的“卵巢早衰”吗？还有那么多“卵巢早衰”被调理好了，是真的被“调理”好了吗？还是本来就不是“卵巢早衰”？最后，我想再科普一下卵巢早衰的定义。1，小于40岁。2，FSH大于40，同时雌激素低。3，大于4个月不来月经。对照一下，你是“卵巢早衰”了吗？

常常有人问我，FSH升高，说明卵巢储备功能下降了，那如果用药把FSH降下来，是不是卵巢储备功能就好了？似乎很有道理。我们先来看看FSH为什么会升高。FSH是垂体分泌的激素，主要作用是促进卵泡长大，如果卵泡长大了，雌激素水平升高了，体内雌激素上升到一定程度（大约200pg以上）会负反馈的抑制垂体减少分泌FSH，FSH就低了。但是，如果卵巢里没有卵泡发育，产生不了雌激素，不能负反馈抑制垂体分泌FSH，垂体没有雌激素的抑制，就一直分泌FSH，FSH就持续升高。所以，FSH升高的原因是卵巢储备功能不好导致。那么，有没有办法把FSH压下来呢？有，一个是大剂量雌激素，但我们做人工周期用的雌激素量已经够大了，也抑制不了垂体分泌FSH。另一个方法是直接抑制垂体分泌FSH，那就是注射GnRH-a。那么，我们降FSH的目的是什么呢？有人说医生说FSH高，不能进周期促排卵，把FSH降下来，不是可以促排卵了吗？是的，表面上看FSH下降了，但FSH下降了就说明卵巢储备功能好了吗？显然没有。打个比方，年龄，可以通过化妆来掩饰，化妆是可以显示年轻了，但年龄改变了吗？没有。所以，FSH升高，即使用药把FSH压下来，但卵巢储备功能没有改变，促排卵效果也不好。那就没有怀孕的机会了吗？只能等待时机。什么时机呢？卵巢早衰，也不能说卵巢里一个卵都没有，如果偶而有一个卵泡长起来，我们可以顺势而为，给卵泡加一把力，促进卵泡成熟，只要有一个好的卵，就有可能怀孕，只是这种概率很低。

在文章开始前，我先列出一组检查数据：AMH 0.01FSH71.78mlU/mLLH34.45mlU/mLE2＜18.35pmol/LP0.67nmol/LT0.38ng/mL这位妹妹不到30岁的年龄，又想备孕，看到这样的激素水平，类似这样情况的妹妹是不是很崩溃？! 因为卵巢储备严重严重不足，早衰了，马上就要绝经了。那该怎么办？大家的想法肯定五花八门……医生，我这么年轻为何会发生卵巢早衰啊？我有什么办法来改善卵巢功能吗？我是不是不能生孩子了？我是不是一定要试管才能怀孕了？我这么年轻就快绝经了怎么办？提供这张激素结果的妹妹，本来想先二人世界一段时间再备孕，无意间体检时测了性激素，结果让医生和她本人都吓了一跳，25岁以上，还不到30岁，卵巢功能就这样了。不会是检测错误吧？随即又复查一次：AMH  0.02FSH33.7mlU/mLLH13.13mlU/mLE2 22.69pmol/LP0.75nmol/LT0.29ng/mL超声（月经第4天）：LOV25×12×12mm3，容积 1.8ml，较大窦卵泡 434mm；ROV23×12×11mm3，容积 1.5ml，未见明显卵泡。她的确是在POI与POF间波动了， 原因在哪里？遗传因素：正常；医源因素：无卵巢手术史；感染因素：无；环境因素：不明确；--2023版《早发性卵巢功能不全的临床诊疗专家共识》指出遗传因素；POI在遗传学上具有高度异质性，有阳性家族史者约占10%(5.0%~37.5%)，已经证实有较多基因参与POI的发病，主要包括X染色体异常和基因缺陷、常染色体异常和基因缺陷。免疫因素：自身免疫功能素乱可引起卵巢功能损伤而导致PO1。4%~30%的POI患者合并自身免疫性疾病以桥本甲状腺炎最常见，其次为Addison病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等。感染因素：已明确的感染因素导致的POI较少，如：腮腺炎并发的卵巢炎占POI的2%~8%。医源性因素：因女性患有疾病所采取的化疗、放疗及手术治疗均可导致医源性POI的发生。环境因素及不良生活方式：环境中存在的某些化学、物理及生物因素会对女性的卵巢功能产生有害影响而损伤卵巢功能。此外，女性吸烟等不良生活方式及反复染发也可能是绝经年龄提前的危险因素。于是，她为追踪免疫因素，来到我的门诊，梳理病史和检查报告，她抗JO-1阳性，抗胞衬蛋白弱阳性，抗核抗体弱阳性，B细胞23.24%。难道是免疫的问题？那到底应该选择试管助孕？还是应该救救卵巢？或者是选择自然试孕？答案：当然是尽快怀孕，首选试管助孕，准备试管的同时也不要放弃任何自然试孕的机会，千万不能等！！我一边给她用药，一边指导她尽量排卵期同房，一边着手准备试管的材料和检查。幸运的是，她遵医嘱用药的第二个月就中了奖。今年六月中旬ß-Hcg＞ 40000mIU/mL ，超声宫内见孕囊、卵黄囊及胚芽回声，芽长7mm，见原始心管搏动。 AMH0.01，不代表不能怀孕，但一定不要再等了，抓紧时间怀孕才是王道。

五、POI的管理由于POI的发病机制尚不明确，迄今为止尚无确切有效的方法恢复卵巢功能。目前的主要措施是对症处理，治疗原则为：调整月经，缓解症状，提高生命质量，解决生育难题，减少长期健康问题及远期并发症。（一）一般管理包括遗传咨询、心理疏导及生活方式调整。1.遗传咨询与指导：根据家族史和遗传学检测结果评估遗传风险，为制定POI患者的生育计划、保存生育力、预测绝经提供指导。具体包括对有POI家族史或早绝经家族史的女性，可借助高通量基因检测技术筛查致病基因；对家系中携带遗传变异的年轻女性建议尽早生育，或在政策和相关措施允许的情况下进行生育力保存。2.缓解心理压力：POI患者会出现严重的焦虑及抑郁，生活满意度较低，应告知POI患者尤其是年轻患者，仍有排卵、自然妊娠的机会。对焦虑、抑郁等精神症状严重者进行心理咨询指导和治疗及必要的社会功能康复训练。3.调整生活方式：规律作息，管理情绪，保持开朗、乐观、积极的态度；适当锻炼，避免熬夜、久坐，控制体重；避免接触生殖毒性物质，如吸烟等；健康合理饮食、粗细搭配，适当补充钙剂及维生素D等。（二）激素补充治疗激素补充治疗（hormonereplacementtherapy，HRT）不仅可以缓解低雌激素症状，而且对心血管疾病和骨质疏松可起到预防作用。若无禁忌证，POI患者均应给予HRT。目前，关于HRT最佳方案的研究有限，在给药途径、给药剂量、雌激素和孕激素制剂类型方面，临床实践中存在较大差异。1.原发性POI：当POI发生在青春期前时，患者无内源性雌激素，从青春期开始至成年期间必须进行持续治疗，直至平均自然绝经年龄，以诱导患者性发育，维持第二性征，还能维持患者骨量，提高患者生存质量，降低远期并发症的发生率和死亡率。（1）时机：早期诊断的POI患者，推荐在11~12岁时开始低剂量的雌激素治疗；对诊断较晚者，可权衡生长潜能和性发育的情况后，采取个体化治疗。（2）持续性：鼓励持续治疗至女性平均自然绝经年龄，即50岁左右。之后参考绝经激素治疗（MHT）方案继续进行治疗。（3）剂型：雌激素剂型主要为经皮和口服雌激素。其中经皮雌激素因不经过肝脏代谢，是较好的激素补充药物。目前应用较多的口服雌激素为戊酸雌二醇或17β-雌二醇。尽量避免应用口服避孕药诱导青春期发育。（4）剂量及疗程：开始为小剂量（成人生理剂量的1/8~1/4），然后每6个月增加1次剂量，2~3年后逐步达到成人生理剂量。若开始治疗时年龄已经偏大、更接近于成年，增至成人生理剂量的过程可适当缩短。为维持POI患者正常的乳腺和子宫发育，推荐开始雌激素治疗2年后或有突破性出血发生时，考虑加用孕激素，即推荐雌孕激素序贯治疗，模拟自然周期。（5）随访：治疗过程中需注意监测生长发育和乳腺、外阴、子宫的情况，注意监测血压、肝功能、血脂及凝血功能等。在HRT期间，不建议常规监测FSH及LH水平。2.继发性POI：因较早缺乏雌激素的保护作用，故建议POI患者长期用药；且因年轻、并发症少，用药风险较低。应遵循以下原则：（1）时机：在无禁忌证、评估慎用情况的基础上，尽早开始HRT。（2）持续性：鼓励持续治疗至平均自然绝经年龄，即50岁左右。之后可参考绝经后的MHT方案进行管理。（3）治疗前评估：①排除禁忌证：已知或怀疑妊娠，原因不明的阴道流血，已知或可疑患乳腺癌，已知或可疑患性激素依赖性恶性肿瘤，最近6个月内患活动性静脉或动脉血栓栓塞性疾病，严重肝肾功能不全等。②评估慎用情况：恶性肿瘤，心脑血管疾病，血栓形成倾向，子宫肌瘤，子宫内膜异位症，系统性红斑狼疮，胆道疾病，哮喘等。（4）剂型：雌激素剂型主要为经皮、口服及经阴道。其中经皮雌激素的血栓风险较低，而口服雌激素对糖脂代谢更有益，口服药物主要为戊酸雌二醇或17β-雌二醇。乙炔雌二醇是合成雌激素，常见于复方口服避孕药中，血栓形成风险高于天然雌激素，因此一般仅适用于有避孕需求患者的短期使用。阴道用雌激素主要作为全身用药时的辅助用药，以改善局部症状。孕激素选择则优先推荐天然或接近天然的制剂，如微粒化黄体酮或地屈孕酮。（5）剂量及疗程：使用标准或稍大剂量，不强调小剂量，根据患者需求适当调整。①单纯雌激素治疗：适用于已切除子宫的POI患者。推荐剂量是：17β-雌二醇2mg/d、戊酸雌二醇2mg/d、雌二醇凝胶1.5mg/d或半水合雌二醇皮贴50μg/d，连续应用。②雌孕激素序贯治疗：适用于有完整子宫、仍希望有月经样出血的POI患者。在使用雌激素的基础上，每周期加用孕激素10~14d。按雌激素的应用时间又分为周期序贯和连续序贯，前者每周期停用雌激素2~7d，后者连续应用雌激素。雌激素的推荐：17β-雌二醇2mg/d、戊酸雌二醇2mg/d、雌二醇凝胶1.5mg/d或半水合雌二醇皮贴50μg/d（应根据患者的具体情况个体化调整）。孕激素多采用：地屈孕酮10mg/d或微粒化黄体酮胶丸100~300mg/d。也可采用复方制剂，如雌二醇片-雌二醇地屈孕酮片（每盒28片，前14片每片含1mg或2mg17β-雌二醇，后14片每片含1mg或2mg17β-雌二醇+10mg地屈孕酮）。由于序贯治疗方案相对复杂，复方制剂的依从性明显好于单药的配伍，鼓励采用复方制剂，POI患者更建议应用2mg的雌激素剂量。③雌孕激素连续联合用药：由于POI患者通常较年轻，且需要的雌激素量高于绝经后女性，易发生突破性出血，一般不采用雌孕激素连续联合方案进行HRT。④阴道局部雌激素的应用：仅在改善泌尿生殖道萎缩症状时，以及对肿瘤手术、盆腔放疗、化疗及其他一些局部治疗后引起的症状性阴道萎缩和阴道狭窄者，或医源性原因导致的POI、有全身使用HRT禁忌者，可考虑阴道局部用药。若全身用药后阴道局部仍有症状，也可以在全身用药时辅助阴道局部用药。用药方法：阴道用药，每日1次，连续使用。2周症状缓解后，改为每周用药2~3次。阴道局部应用雌激素通常不需要加用孕激素。但尚无资料提示药物长期（>1年）局部应用的全身安全性。长期单独应用者应监测子宫内膜的情况（可参考《中国绝经管理与绝经激素治疗指南2023版》相关内容）。（6）随访：治疗期间需每年定期随访，以了解患者用药的依从性、满意度、不良反应，必要时调整用药方案、药物种类、剂量、剂型。（三）非激素治疗对于存在HRT禁忌证、暂时不愿意或者暂时不宜接受HRT的POI患者，可选择非激素制剂来缓解低雌激素症状。但非激素治疗对POI患者骨健康及心血管代谢健康的益处相关研究数据较少，尚无一致结论。1.植物类药物：包括黑升麻异丙醇萃取物、升麻乙醇萃取物，作用机制尚未完全明确。2.植物雌激素：指植物中存在的非甾体雌激素类物质，其雌激素作用较弱，长期持续服用可能会降低心血管疾病风险、改善血脂水平、改进认知能力[19,20]。但目前仍不推荐常规使用，仅作为保健品使用。3.中医药：中成药包括坤泰胶囊等，其他包括针灸、耳穴贴压、按摩、理疗等。4.其他：多种维生素等、辅酶Q10、脱氢表雄酮（DHEA）、褪黑素、运动治疗如太极、瑜伽等均对卵巢功能有一定的保护作用。（四）长期健康管理1.骨健康：常见的与POI相关的可改变的低骨量危险因素包括：发病年龄<20岁、吸烟、缺乏锻炼、体重指数（BMI）低、血清钙和维生素D水平低、未定期HRT或POI诊断延迟1年进而推迟雌激素补充治疗等。POI骨健康的评估包括临床危险因素的评估，生化检查血清维生素D和钙水平，以及双能X线吸收法骨密度检测（dualenergyX-rayabsorptiometry，DEXA）。雌激素对骨健康有保护作用已是定论。在雌激素缺乏的前10年之内，可引起每年2%~5%的快速骨丢失。POI患者由于雌激素缺乏的程度不同，对骨健康的影响存在差异。大多数POI患者可以多年无症状，直到骨折发生时才被关注。POI患者骨质疏松的发生率在8%~27%，有证据支持使用HRT可以提高骨密度，应用3年以上已被证明可以降低随后的骨折风险。而对于已有骨质疏松的POI患者，则应同时采用抗骨质疏松的治疗。通过宣教督促患者改变与POI相关的可改变的低骨量危险因素，如戒烟、增强锻炼、维持适宜体重指数、补充钙剂及维生素D等。2.心血管代谢健康：POI的低雌激素水平与多种心血管危险因素相关，包括血管内皮功能障碍、血脂异常、胰岛素抵抗及代谢综合征。与自然绝经女性相比，POI患者患心血管疾病（如冠心病或中风）的风险更高，早期死亡的风险增加。临床应重视心血管疾病风险的评估，应定期监测血压、体重、血脂、空腹血糖和糖化血红蛋白等，对心血管疾病的风险因素进行有针对性的指导。特别重要且值得重视的是最新进展表明，心血管疾病的另一个重要危险因素是2型糖尿病（type2diabetesmellitus，T2DM）。过早绝经和POI均与T2DM风险增加直接相关，且这类女性患心血管疾病的风险更大。因此，建议POI患者早筛查、早发现血糖异常，尽早开始生活方式的调整及药物治疗。对于POI患者一旦诊断后应用HRT，可获得雌激素对心血管的保护作用，且风险更低。3.神经系统健康：POI已被证明与神经功能障碍、痴呆、帕金森病和认知功能降低的风险增加有关。目前，直接针对POI对神经功能影响的研究有限，但有数据显示，在绝经年龄前接受双侧卵巢切除手术的女性认知障碍或痴呆的风险增加；另外，Turner综合征患者与同年龄、同身高、同等智商和同等社会经济地位的正常女性相比，在情绪识别、视觉空间、注意力、工作记忆力及执行力上均表现较差。通过干预手段改善POI患者神经功能的研究结论不一致，有限的数据表明，雌激素治疗是适当且必要的，雌激素可以预防POI患者的认知功能减退或认知功能低下，尤其是Turner综合征患者，应尽早给予足量雌激素治疗。4.泌尿生殖系统健康：持续的低雌激素可导致女性的外阴阴道萎缩，但是关于POI患者泌尿生殖综合征（genitourinarysyndrome）的发生率并无报道。年轻POI患者在恶性肿瘤治疗后泌尿生殖系统症状相对较严重，尤其是在乳腺癌手术后内分泌治疗的患者。现有的证据证实，全身和局部HRT对缓解泌尿生殖综合征症状有效。北美绝经学会（NorthAmericanMenopauseSociety，NAMS）的指南提出，当使用低剂量的阴道用雌激素、DHEA及奥培米芬（ospemifene）时，不需要同时使用孕激素，但无1年以上的临床试验研究子宫内膜的安全性。目前没有足够的数据来证实乳腺癌女性阴道用雌激素、DHEA及奥培米芬的安全性，因此，应充分评估患者的需求，且重视乳腺肿瘤专科医师的建议。对于有HRT禁忌证者，阴道保湿霜或润滑剂可以用于治疗阴道不适和性交痛等症状。（五）生育治疗POI患者并非完全的卵巢“衰竭”，还存在间歇性和无法准确预测的卵巢活动，约25%诊断为POI的患者可能自发排卵，5%~10%的POI患者可能自然受孕。目前已有许多提高妊娠率的研究，但各种方法，无论是通过自然受孕还是ART，仍无有效的治疗定论。1.生育指导与ART治疗：目前尚无最佳的用药方案。增加促性腺激素剂量、促性腺激素释放激素拮抗剂方案、促性腺激素释放激素激动剂短方案、微刺激及自然周期方案虽一定程度上可改善ART治疗的结局，但对POI患者均未能证实确切有效。多种预处理方案及辅助抗氧化制剂的疗效仍有待进一步证实。赠卵体外受精-胚胎移植（IVF-ET）是目前大多数POI患者实现生育的唯一可行的治疗方法。治疗前应根据病因进行系统评估，有化疗史、纵隔放疗史或Turner综合征患者，需行心血管系统和超声心动图检查；自身免疫性POI应检测甲状腺功能、肾上腺抗体；有肿瘤史的患者应接受肿瘤专科评估，排除复发的可能。随着技术的不断成熟，甚至可使绝经后女性也可以获得妊娠，但是该技术因为涉及第三方对生育的参与，所以需要合法的卵子赠予程序和规范，严格筛查供者，限制赠卵次数，控制受者的年龄，防止该技术带来的一些潜在的伦理矛盾和冲突。2.生育力保存：针对因某些疾病或治疗可能损伤卵巢功能的POI高风险人群，采取生育力保存非常重要。部分Turner综合征患者的卵巢虽然可见少量卵泡，但其自然妊娠和药物辅助妊娠发生不良母儿结局的风险较高，如：Turner综合征患者妊娠后更容易发生主动脉夹层或破裂，不一定适宜生育，故应在保存生育力前评估妊娠时的心血管疾病风险；同时，卵母细胞质量差、染色体异常、获取卵巢组织后可能进一步加速卵巢功能衰退等情况需充分告知、评估。常见的生育力保存方法有：胚胎冷冻、成熟卵母细胞冷冻及未成熟卵母细胞冷冻等。（六）其他治疗干细胞疗法、卵巢内注射富血小板血浆和原始卵泡激活等方法都需要进一步研究，并确认其有效性和安全性。六、结语POI是目前生殖内分泌领域关注的热点与难点，病因复杂、治疗难度大，给患者尤其是有生育需求的患者带来巨大痛苦，并严重影响其生命质量。随着对POI发病机制、易感因素的深入研究以及临床治疗循证证据的积累，临床应重视POI的早诊断早治疗、全生命周期与长期管理，包括健康的生活方式、HRT及生育治疗等。尤其是HRT的应用值得重视，此可以最大程度地降低POI患者的心血管代谢疾病及骨质疏松的发生风险。本文来源：中华妇产科杂志,2023,58(10):721-728.

一位39岁月经不调的用户发了两张化验单，不清楚她是不是月经期查的（不过都属于基础状态）。第一张FSH是44，第二张FSH是19，从这个数值看，FSH是下降了，是不是卵巢储备功能“逆袭”了？不是，为什么？你再看看雌激素，第一张雌激素33，第二张雌激素是146。要知道，雌激素和FSH是有关系的，雌激素高了有可能FSH就降低了。这两张化验单都显示卵巢储备功能下降了。卵巢储备功能下降是必然趋势，这是无法逆转的。但是，卵巢功能是波动下降的，某个月好一些，某个月差一些。不要盲目乐观，以为卵巢储备功能好转了。作为卵巢储备功能下降还有生育要求的女性，要抓住每一次可能的机会。比如，按照第二次化验单的情况时有可能促排卵，而如果是第一种情况，就暂时不促了。