慢性淋巴细胞白血病

慢性淋巴细胞白血病（ChronicLymphocyticLeukemia,CLL）是一种常见的成年白血病，特别在老年人中发病率较高。它是一种B细胞淋巴增殖性疾病，特点是外周血、骨髓和淋巴结中积累功能不全的成熟B淋巴细胞。以下是关于CLL的详细信息：病因和发病机制CLL的确切病因尚不明确，但研究表明遗传和环境因素可能在其发生中起重要作用。CLL的病理特征包括：遗传因素：家族中有CLL患者的人患病风险增加。染色体异常：常见的染色体异常包括13q14缺失、11q22-23缺失、17p缺失和12号染色体三体等。基因突变：如TP53、NOTCH1、SF3B1等基因的突变与CLL的进展和预后有关。临床表现CLL的临床表现多样，有些患者在早期无明显症状，通过体检或常规血液检查发现。常见症状包括：淋巴结肿大：无痛性、对称性淋巴结肿大是常见症状。脾肿大和肝肿大：一些患者可能出现脾脏和肝脏的肿大。全身症状：如疲劳、盗汗、体重减轻和发热（B症状）。血细胞减少：贫血、血小板减少和中性粒细胞减少，导致疲劳、出血倾向和感染风险增加。诊断CLL的诊断主要基于血液检查、骨髓检查和免疫表型分析：血液检查：外周血淋巴细胞计数显著增加，常见超过5000/µL。骨髓检查：骨髓中可见大量成熟淋巴细胞浸润。免疫表型分析：通过流式细胞术检测B细胞标志物，如CD19、CD20、CD23和CD5。CLL细胞通常为CD5阳性、CD23阳性。分子和细胞遗传学检查：检测染色体异常和基因突变，如FISH或PCR技术。临床分期CLL的临床分期有两种常用系统：Rai分期系统和Binet分期系统。Rai分期系统：0期：仅有外周血和骨髓中淋巴细胞增多。I期：伴有淋巴结肿大。II期：伴有脾脏或肝脏肿大，可能伴有淋巴结肿大。III期：伴有贫血（Hb<11g/dL）。IV期：伴有血小板减少（PLT<100,000/µL）。Binet分期系统：A期：受累淋巴区少于3个，无贫血或血小板减少。B期：受累淋巴区3个或更多，无贫血或血小板减少。C期：伴有贫血（Hb<10g/dL）或血小板减少（PLT<100,000/µL）。治疗CLL的治疗根据疾病分期、症状和患者的整体健康状况决定。治疗方案包括：观察等待：对于早期无症状患者，采取观察等待策略，定期监测疾病进展。化疗：常用药物包括氟达拉滨、环磷酰胺和苯丁酸氮芥。免疫治疗：单克隆抗体如利妥昔单抗（Rituximab）、奥法木单抗（Ofatumumab）和奥比妥珠单抗（Obinutuzumab）。靶向治疗：如BTK抑制剂伊布替尼（Ibrutinib）、PI3K抑制剂伊德拉利西布（Idelalisib）和BCL-2抑制剂维奈克拉（Venetoclax）。干细胞移植：对于高危和复发患者，自体或异体造血干细胞移植可能是选择。预后CLL的预后因个体差异较大，一些患者可长期稳定，无需治疗，而其他患者可能快速进展，需要积极治疗。影响预后的因素包括染色体异常、基因突变、病期和患者的年龄和健康状况。总结慢性淋巴细胞白血病是一种异质性很强的B细胞淋巴增殖性疾病，临床表现多样，诊断主要依赖血液检查和免疫表型分析。治疗策略根据疾病分期和症状决定，包括观察等待、化疗、免疫治疗、靶向治疗和干细胞移植。

患者，男，45岁移植前：患者2017年4月因乏力、咳嗽来我院门诊就诊，查血常规发现异常，骨穿提示急性T淋巴细胞白血病，KMT2D突变。2017年5月22日开始予以VICLP化疗。复查骨穿缓解。2017年6月29日予以CAM化疗，复查骨穿缓解，MRD0.38%2017年7月29日第2阶段CAM化疗，骨穿缓解，MRD0.15%2017年9月1日行MA化疗，骨穿缓解，MRD阴性2017年10月10日行BLOCK1化疗，化疗后真菌感染，威凡治疗缓解。复查骨穿缓解，MRD阴性。移植前2次腰穿+鞘注移植：2017年12月19日行异基因造血干细胞移植，供者弟弟，HLA10/10相合，血型均为B型。预处理BU+CY。+15天，粒细胞重建，+13天血小板重建。出仓后：移植后6次腰穿+鞘注+57天，巨细胞病毒再激活，予以更昔洛韦治疗后复查病毒阴性。+206天（2018年7月13日）因肝脏、眼部排异，予以美卓乐40mg+环孢素75mg2/日治疗，好转后激素逐渐减量至8mg1/日+环孢素100mg2/日+298天（2018年10月13日），患者合并肺部感染，肺泡灌洗提示卡氏肺孢子肺炎，予以磺胺+科赛斯治疗后治愈出院。随访至今（2023-6-23）5年余，患者无复发，无活动性慢性排异，获得长期生存。 作者点评：急性T淋巴细胞白血病相对来讲比较容易复发，移植是主要治愈手段。移植前通过强烈化疗达到MRD阴性是移植后减少复发的关键。患者移植后出现中度排异，经过免疫抑制剂治疗最终得到完全缓解，而在治疗慢排过程因免疫力低合并肺部感染，经过积极抗感染得到痊愈。最终，患者获得长期无病生存。

上海交通大学医学院附属瑞金医院正在开展一项评价奥布替尼对比苯丁酸氮芥联合利妥昔单抗治疗初治的慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤的随机、对照、开放性、多中心III期临床试验。本研究已经获得上海交通大学医学院附属瑞金医院伦理委员会的批准。主要入组条件：年龄>18 岁未经过治疗的慢淋/小淋患者有治疗指征如果经过筛选符合入组标准，签署知情同意书，可参加该项临床研究。入组后服用药物和相关检查费用均免费。如您或您的家属或朋友符合上述条件有意参加该研究，或希望了解更多相关信息，可以与上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科陈丽医生联系，陈医生专家门诊时间：每周二下午，周三上午，门诊大楼C1315诊室（可以直接进入诊室联系）

对于无贫血、中性粒细胞减少或血小板减少的无症状患者，无治疗的观察等待是标准策略；大多数患者在诊断时不需要治疗，也没有证据表明治疗无症状CLL患者可以改善生存率。例如一项在201例无症状CLL患者中进行的临床试验显示，氟达拉滨、环磷酰胺和利妥昔单抗治疗与未治疗的观察相比，5年时没有获益（82.9%vs79.9%；P=0.86）。另一项临床试验中363例无症状患者随机接受伊布替尼或安慰剂治疗；随访31个月时，与安慰剂相比，伊布替尼改善了无事件生存率（定义为进展、开始新的CLL治疗或死亡的事件）（3年无事件生存率87.3%vs60.4%；P<0.001）。但除非总生存期随着随访时间的延长而改善，否则该研究无法提供支持治疗无症状患者的证据。如果患者出现CLL相关并发症，包括严重贫血或血细胞减少（血红蛋白水<10g/dL或血小板计数<10万/μL）、大量进展性或症状性淋巴结肿大或肝脾肿大（淋巴结≥10cm，脾左肋缘下≥6cm）、复发性感染，或CLL相关难治性自身免疫性血小板减少/贫血，则需要给予治疗。

根据IPS-E评分，大约30%-50%的新诊断和无症状CLL患者为低危，这些患者中只有大约8%的患者在诊断后的前5年内需要治疗。因此考虑到CLL诊断的中位年龄（70岁），许多患者（约30%）从不需要治疗。应告知CLL患者，由于细胞和体液免疫功能受损，他们发生感染风险的增加。虽然应避免接种活疫苗，如减毒活流感疫苗（鼻流感疫苗），但所有CLL患者应每年接受重组带状疱疹疫苗、新冠肺炎疫苗和流感灭活疫苗肌内接种。建议所有CLL患者接种肺炎球菌疫苗。20价肺炎球菌结合疫苗(PCV20)推荐用于既往未接种疫苗的患者或接种过23价肺炎球菌多糖疫苗(PPSV23)的患者（应在接种PPSV23后至少1年）；对于既往未接种过PPSV23疫苗的患者，一些专家指南建议在PCV20后至少8周接种PPSV23。患者对疫苗接种的免疫应答低于一般人群，如果发生病毒大流行这样的高危条件，应继续采取口罩、避免接触等保护措施。低丙种球蛋白血症（IgG<500mg/dL）且频繁鼻窦或肺部感染的患者，如果丙种球蛋白保持较低水平，每6至8周静脉注射免疫球蛋白可获益。此外CLL患者的皮肤基底细胞癌（风险比14；未提供绝对发生率）和鳞状细胞癌（风险比7；未提供绝对发生率）发生风险高于非CLL患者。

大约70%的CLL患者是因为偶然发现的不明原因的淋巴细胞增多诊断的，诊断时没有症状（BOX1）。在有症状的患者中，约50%表现为淋巴结肿大症状，约20%～50%表现为肝脾肿大症状，约5%～10%表现为6个月内体重意外减轻≥10%、发热、盗汗或极度疲劳（B症状）。患者还可能出现血细胞减少，可能是由于CLL细胞累及骨髓或免疫介导的并发症，如自身免疫性溶血性贫血(<10%)或免疫性血小板减少(<2%)所致。外周血流式细胞检测是必要的，通常足以做出CLL诊断。对于无症状患者无需进行额外的影像学和骨髓活检，可延迟进一步评估直至治疗。CLL定义为单克隆B细胞数量≥5×109/L；单克隆B细胞计数<5×109/L、CLL免疫表型有淋巴结肿大或结外受累证据的患者诊断为小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）。单克隆B淋巴细胞增多症(MBL)是指单克隆B细胞<5×109/L且无淋巴结肿大或结外受累，不符合CLL的诊断标准，每年向CLL的转化率为1%-2%。