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徐文江主任医师 廊坊市中医院 血液科 大颗粒淋巴细胞白血病（largegranularlymphocyteleukemia,LGLL）是一种罕见的淋巴增生性疾病，由LOUGHRAN等于1985年首次提出，主要由克隆性成熟T细胞或NK细胞增殖导致发病，发病年龄多以中老年居多，无性别差异，且大多数患者呈惰性疾病过程，有60%患者在发病过程中逐渐出现相应症状。2016年世界卫生组织（WHO）对髓样肿瘤与急性白血病的分类中将其分为3种类型：T细胞大颗粒淋巴细胞白血病（T-LGLL）、慢性NK细胞淋巴增生性疾病（CLPD-NK）和侵袭性NK细胞白血病（ANKL）。T-LGLL是最常见的形式（约占85%），而CLPD-NK较少见（约占10%），另有一类呈侵袭性发病过程，即侵袭性T-LGLL和侵袭性NK细胞白血病（ANKL），极为罕见（仅占5%），预后极差。大颗粒淋巴细胞白血病的发病机制：T细胞大颗粒淋巴细胞白血病（T-LGLL）是一种不可治愈的成熟T细胞白血病，其特征是CD3+/CD8+记忆效应T细胞（细胞毒性T淋巴细胞CTL）的异常克隆增殖。虽然T-LGLL的病因尚不清楚，但目前的研究资料表明，正常的CTL在慢性抗原刺激下增殖和扩张，比如一些自身免疫性疾病患者中。在临床上T-LGLL常伴发自身免疫性疾病，尤其是类风湿性关节炎（RA）患者同时出现，自身免疫性疾病的临床或实验室表现在T-LGLL患者中非常普遍，也证实了这一点。部分由白细胞介素15（IL-15）介导的慢性炎症会导致组成性信号转导子和转录激活子3（STAT3）的激活、进一步导致表观遗传学变化，进而驱动和维持T-LGLL细胞的克隆性增殖，已有研究表明约40%的T-LGLL患者存在STAT3突变。导致T-LGLL中性粒细胞减少和贫血的机制有多种，包括：单克隆T-LGLL细胞产生炎性细胞因子，释放细胞毒性颗粒并直接导致骨髓损伤，以及由于对Fas/Fas配体介导的凋亡的抵抗，STAT3介导的T-LGLL克隆的持续存在进而抑制骨髓正常造血。在T-LGLL中，最相关的是JAK-STAT轴，STAT3和STAT5b的突变，发现STAT3突变/激活与疾病的发生发展之间存在密切关系。在疾病初期常出现无症状的相对或绝对淋巴细胞增多症，伴有或不伴有贫血或中性粒细胞减少症。随着疾病的进展，患者会出现进行性贫血，通常存在输血依赖或严重的中性粒细胞减少症，其中性粒细胞绝对计数（ANC）常小于1×10^9/L，从而出现严重的感染并发症，甚至败血症。与T-LGLL相关的骨髓衰竭最严重的表现是纯红细胞再生障碍性贫血（PRCA）和全血细胞减少症，表现为与骨髓发育不良（MDS）或再生障碍性贫血（AA）重叠的特征。尽管T-LGLL系不能治愈性疾病，但在大多数患者中，这是一种惰性的、经治疗可达到缓解的疾病，疾病本身多呈慢性进展过程，中位生存期可长达9年。大颗粒淋巴细胞白血病的临床表现：1、T-LGLL：该病占LGLL的85%，临床过程呈惰性，进展缓慢，中位生存期约10年。老年多见，中位诊断年龄约60岁，无性别差异。约1/3患者在疾病诊断时无症状，多因其他原因查血常规发现血象异常而诊断。血象表现为LGL细胞持续增多，并可伴有贫血、中性粒细胞减少（西方国家多见）及血小板减少。约2/3的患者在疾病过程中出现症状，如反复的感染、贫血等，并常伴有自身免疫现象，我国以纯红细胞再生障碍性贫血（AA）多见，西方国家以类风湿关节炎为多见，干燥综合征、系统性红斑狼疮亦有报道，血清学检查可有类风湿因子、抗核抗体阳性，可有脾脏及肝脏肿大，淋巴结肿大罕见。2、T-LGLL侵袭性亚型该亚型罕见，发病年龄相对较轻，中位发病年龄41岁，男性患病多于女性，表现为B组症状，LGL细胞增多，贫血和血小板减少，肝脾淋巴结肿大，病情进展迅速，预后差。3、CLPD-NK该病约占LGLL的5%，中位发病年龄60.5岁，男性患病率多于女性，临床表现为持续性的LGL增多，可有贫血，一般无发热及肝脾、淋巴结肿大等表现，病情进展缓慢，预后相对较好。4、侵袭性NK细胞白血病该病约占LGLL的10%，中位发病年龄39岁，亚洲人多见，可能与EB病毒感染相关，发病无性别差异。病情常呈爆发性，进展急骤，B组症状明显，表现为高热，进行性加重的肝脾肿大、黄疸、肝肾功能异常、贫血、血小板减少及凝血障碍等。可出现嗜血细胞综合征、多器官功能衰竭，中位生存期仅2个月，预后极差。大颗粒淋巴细胞白血病的诊断：LGLL的侵袭性和惰性需根据患者临床表现来判断。LGLL多存在LGL增多，LGL虽有其形态学特点，但单纯形态学无法判断其是T细胞还是NK细胞来源，这需要进行免疫表型检测。为进一步排除反应性LGL增多，明确LGL克隆性增殖证据，还需进行分子遗传学检测，如TCR基因重排检测。因此，LGLL的诊断需结合临床表现以及LGL的形态学、免疫表型、分子遗传学等指标综合确定。LGLL是一类异质性疾病，根据免疫表型来分类，LGL又可以分为CD8+Tαβ、CD4+Tαβ、Tγδ、NK细胞型；根据疾病临床病程来分类，可分为惰性、症状性、侵袭性等不同亚型。在细胞免疫表型上，T-LGLL通常表达TCRαβ+、CD4-、CD8+表型，且该类疾病多以CD8+T-LGLL为主，约占85%；在10–15%的病例中，表达TCRαβ+、CD4+、CD8+/–LGLL（定义CD4+T-LGLL）；也还有极少数病例起源于TCRγδ+细胞（TγδLGLL）。1、T-LGLL诊断：主要的诊断标准有：（1）外周血T-LGL持续增多，淋巴细胞总数常在（2~20）×10^9/L，但25%~30%的T-LGLL患者外周血T-LGL＜0.5×10^9/L。（2）具备特征性的免疫表型：CD3+CD8+CD57+CD16+TCRαβ+CD4-CD56-，少数患者为变异亚型，如CD3+CD4+CD8-CD57+TCRαβ+或CD3+CD4+CD8+CD57+TCRαβ+或CD3+CD4-CD8-CD57+TCRγδ+。（3）用PCR或SouthernBlot检测到TCR基因重排，或用流式细胞术检测到TCRVβ区的限制性。（4）临床表现有外周血细胞减少，脾肿大、纯红AA及类风湿关节炎等。前3条标准对于诊断T-LGLL是必须的。对没有临床症状且外周血中LGL＜0.5×109/L者，建议骨髓检查，若骨髓中有克隆性LGL，则支持LGLL诊断。虽外周血LGL＜0.5×109/L，若有症状亦可诊断LGLL。2、T-LGLL侵袭性亚型的诊断此亚型诊断基于以下标准：外周血LGL增多（＞0.5×10^9/L），一般多＞10×10^9/L；其免疫表型多为CD3+CD8+CD56+；TCR重排为单克隆性；进展迅速的B症状、肝脾淋巴结肿大和外周血细胞减少。3、CLPD-NK的诊断因缺乏特异性的克隆标志，此病确诊相对困难。以下几条有助于诊断：有系统性症状，或肝、脾、淋巴结及骨髓受累表现；外周血LGL增多，持续6个月以上；典型免疫表型为CD2+CD56+CD16+sCD3-。有报道NK细胞表面的杀伤细胞免疫球蛋白样受体（KIRs）在慢性NK细胞白血病细胞表面有异常表达，作为一种潜在性的克隆性标志，还有待于大样本量的研究。4、侵袭性NK细胞白血病的诊断外周血和骨髓均可见较多LGL，形态幼稚；免疫表型符合CD2+CD56+sCD3-TCRαβ-TCRγδ-；进展迅速的B症状及肝、脾和淋巴结肿大，中性粒细胞、血小板减少和贫血，肝功能及凝血异常等；常见染色体异常del（6）（q21q25）；EBV-抗体或DNA阳性。5、LGLL的鉴别诊断需与继发性LGL增多鉴别，继发性LGL增多常见于病毒感染、自身免疫性疾病及造血干细胞移植后，为一过性，病因去除后LGL数目可恢复正常，其LGL为多克隆性。若鉴别困难，可定期随访复查，半年内消失者，为继发性。大颗粒淋巴细胞白血病的治疗治疗指征：目前针对T细胞大颗粒淋巴细胞白血病的治疗仍存在争议，轻度贫血或中性粒细胞减少的无症状患者可以进行观察，但对于输血依赖性贫血或严重中性粒细胞减少的患者，需要进行治疗。鉴于T-LGLL的许多临床表现是由肿瘤性CTL分泌的促炎细胞因子引起的，因此，免疫抑制以减少这些CTL的增殖和功能是目前治疗的主要选择，其治疗指征：①严重的粒缺；②合并反复感染；③有症状的贫血或依赖输血的贫血；④需要治疗的相关的自身免疫性疾病，通常是类风湿关节炎。综上，关于此病的标准化治疗一般无法根除白血病恶性克隆，但能改善血细胞减少及全身症状。治疗措施：目前尚无治疗LGLL的标准方法，主要以免疫抑制治疗为基础，其中甲氨蝶呤（MTX）、环磷酰胺（CTX）以及环孢素（CsA）是常用于治疗LGLL的３种免疫抑制药物。免疫抑制疗效不佳者可考虑联合使用非免疫抑制疗法如类固醇类药物、嘌呤类似物、造血生长因子、脾切除及化疗等。此外，随着对LGLL的深入研究，靶向治疗在临床中不断取得良好效果，可能成为未来治疗该疾病至关重要的方法。1.一般治疗：对于伴有严重粒细胞缺乏及同时使用激素治疗的患者，有必要预防性的使用抗生素。当发生全血细胞减少，针对病情选择输注红细胞或血小板等支持治疗，应用造血生长因子如促红细胞生成素、粒细胞集落刺激因子等，有一定的提升效果。累及患者脏器功能时，需要积极对症支持治疗，保护重要脏器功能。2.免疫抑制剂：①小剂量甲氨蝶呤（MTX）：每周口服MTX，目标剂量为10-20mg/周，可作为一线用药，大多数患者可以达到部分缓解（PR），但难以达到完全缓解（CR）。能有效诱导反应，但是MTX的长期使用影响叶酸代谢，需要注意副作用问题，比如肝功能受损、胃肠道反应和中枢神经系统毒性，在治疗期间需要定期评价肝功能。大约有50%的患者对MTX的治疗无反应，其中可能的机制是P-gp的过度表达导致的细胞内药物的外排。②环磷酰胺（CTX）：每日口服50-100毫克（或者按2-4mg/kg,连用2周，休息2周；或者500-1000mg/㎡静滴,1周1次，连用2次，休息2周），在合并纯红再障患者中可优先使用，如使用4个月无效则停用，有效者使用不超过6-12个月，可以产生PR，总有效率可达到70%，但难以达到CR，且对一线MTX治疗无反应者也会产生反应，曾被认为是T-LGLL二线治疗的有效手段，高危患者前期治疗的有力候选方法，可减少LGL克隆。CTX在复发/难治性病例中具有显著的活性。③环孢素A（CsA）:可用作一线或二线治疗方案，通过免疫调节机制发挥作用，需监测肝肾功能、血压，每日两次，每次口服100毫克（或者5-10mg/kg,每日分两次口服），用药过程中需监测药物浓度及肝肾功能，根据血药浓度调整用药，在64%的MTX治疗失败的患者中获得了应答。MTX和CsA可导致缓解，但临床观察表明，这些药物通常不会导致T-LGLL克隆的清除，因此可改善血细胞减少，但不会影响肿瘤性T细胞的疾病进程。对于具有高风险特征的患者，如严重贫血或中性粒细胞减少症、男性、无自身免疫性疾病或高LDH，应提前考虑使用该药物。用药过程中一定要注意监测血常规、肝肾功能、尿常规等，一旦出现严重不良反应需及时更换治疗方案。目前认为这些药物起效主要是通过免疫调节机制，而并非对T细胞LGL的细胞毒作用。3.糖皮质激素：在大颗粒淋巴细胞白血病的治疗当中，激素也常用到，强的松单药治疗可缓解一些症状和暂时改善中性粒细胞减少，但是LGL克隆继续存在并且缓解通常不持久。在治疗的第1个月，联合CTX或MTX或CsA，有助于更快的改善B症状及获得血液学的改善。但因为其副作用，不建议长程(＞1个月)使用高剂量的糖皮质激素。尽管有研究表明同时服用强的松的患者，并没有发现OS有任何获益，但是在临床上必须根据具体情况考虑使用类固醇激素，对于严重贫血或感染的中性粒细胞减少症患者，可以考虑使用糖皮质激素，并可以作为一桥接作用药物。4.阿仑单抗：对于T-LGLL未能通过三种标准治疗的患者，在过去10年中，已经探索了一些新的T细胞靶向药物。阿仑单抗（alemtuzumab）是一种针对CD52的人源化单克隆抗体，已显示出一定的疗效，一项2期临床研究显示，25例典型T-LGLL患者的应答率为74%。在复发或者一二线药物治疗无效者中，已显示出非常好的疗效。在该研究中，每周三次皮下注射10-20mg，持续8-10周，反应良好，副作用最小，这可以被视为一种潜在的替代给药策略，尤其是在老年/体弱患者中。这种较低剂量的皮下注射方法可能会减少骨髓抑制和巨细胞病毒（CMV）再激活等毒副反应。在应用阿仑单抗过程中必须注意严重感染风险，尤其是CMV等病毒感染的潜在风险。5.脾切除术：由于缺乏证据表明LGLL中性粒细胞减少与脾脏直接相关，因此通常不考虑将脾切除术作为一线治疗。对于以脾肿大相关症状（如胃肠道不适）为主要表现者，也可进行脾切除术，期间应积极预防感染。6.联合化疗：难治患者可考虑联合化疗，且长期低剂量化疗可能比高剂量有效。由于环磷酰胺，阿霉素，长春新碱和强的松样或含阿糖胞苷的多化疗方案在慢性难治性疾病中多无效，故此法多用于侵袭性患者。此外，在部分患者中，异基因干细胞移植可能是另一种有效的治疗方法。7.其他：嘌呤类似物pentostatin（喷司他丁）、组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂罗米肽等，可被视为有效的第三线治疗选择。PI3激酶抑制剂duvelisib（杜韦利西布）使一名输血依赖性贫血患者获得长期缓解，表明这可能是一种在未来临床试验中探索的良好药物。IL-15拮抗剂（新型免疫调节剂BNZ-1）、STAT3抑制剂或现有疗法的组合等药物，有望应用到T-LGLL的治疗中，但尚需进一步前瞻性研究来评估。BNZ-1是一种γ链细胞因子抑制剂，能够与γ链受体结合选择性阻断IL-2、IL-15和IL-9信号传导，从而抑制LGL的生存能力达到一定的治疗效果。利妥昔单抗是另一种可用于治疗LGLL的人源化单克隆抗体（抗CD20），对合并类风湿关节炎者反应良好且可持续改善中性粒细胞减少。托法替尼是一种用于治疗类风湿关节炎的JAK-3特异性抑制剂，该药耐受性较好，在T-LGLL中治疗效果良好，既可减轻类风湿关节炎症状，也能改善血细胞减少，有STAT3突变者效果更佳。此外，人源化MiK-1单克隆抗体（抗CD122）、西普利珠单抗（抗CD2）、替吡非尼（法呢基转移酶抑制剂）以及硼替佐米等靶向治疗药物对LGLL也有一定的治疗效果。大颗粒淋巴细胞白血病的疗效判断标准：（1）CR被定义为ANC＞1.5×10^9/L、淋巴细胞计数＜1.5×10^9/L、血红蛋白在正常范围内的正常全血细胞计数；（2）PR被定义为在没有CR的情况下ANC、淋巴细胞计数、血红蛋白改善。对于中性粒细胞减少症患者，PR被定义为≥ANC较基线水平提高50%，或严重中性粒细胞减少症患者ANC＞0.5X10^9/L，前提是ANC较基线水平提高＞50%。对于依赖输血的患者，在输血需求减少＞50%的情况下达到PR。对于有症状性贫血的患者，血红蛋白增加10g/L表示PR；（3）无反应被定义为血液学参数没有变化。总之血液系统疾病非常复杂，很多疾病单凭血常规检查报告难以判断，从简单的血常规检查报告中发现蛛丝马迹，及时完善骨髓细胞学、流式细胞免疫分型、基因突变、融合基因、染色体等检查，对明确诊断非常有帮助，也是血液科医生必须具备的本领。T-LGL也属于一种极为罕见的血液系统恶性肿瘤，但相对惰性的病程进展，大多数患者经治疗后病情也能够得到控制，相信随着研究的深入，更多新药应用到临床，也将显著改变疾病的进程和预后，为这类患者的治疗带来更多的希望。2023年02月14日
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贾晋松主任医师 北京大学人民医院 血液病研究所 近年来，慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）的基础与临床研究，特别是新药治疗领域取得了巨大进展。为提高我国临床医师对CLL/SLL的诊断、鉴别诊断及规范化治疗水平，中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会、中华医学会血液学分会和中国慢性淋巴细胞白血病工作组组织相关专家对中国CLL/SLL的诊断与治疗指南（2018年版）[1]进行了修订，制订了本版指南。一、定义CLL/SLL是主要发生在中老年人群的一种具有特定免疫表型特征的成熟B淋巴细胞克隆增殖性肿瘤，以淋巴细胞在外周血、骨髓、脾脏和淋巴结聚集为特征。二、诊断、分期、预后及鉴别诊断1．诊断：达到以下3项标准可以诊断：①外周血单克隆B淋巴细胞计数≥5×109/L，且持续≥3个月（如具有典型的CLL免疫表型、形态学等特征，时间长短对CLL的诊断意义不大）；②外周血涂片特征性地表现为小的、形态成熟的淋巴细胞显著增多，其细胞质少、核致密、核仁不明显、染色质部分聚集，并易见涂抹细胞；外周血淋巴细胞中不典型淋巴细胞及幼稚淋巴细胞≤55%；③外周血典型的流式细胞术免疫表型：CD19+、CD5+、CD23+、CD200+、CD10-、FMC7-、CD43+；表面免疫球蛋白（sIg）、CD20、CD22及CD79b的表达水平低于正常B细胞（dim）。流式细胞术确认B细胞的克隆性，即B细胞表面限制性表达κ或λ轻链（κ∶λ>3∶1或<0.3∶1）或>25%的B细胞sIg不表达[2,3,4,5]。SLL与CLL是同一种疾病的不同表现，约20%的SLL进展为CLL。淋巴组织具有CLL的细胞形态与免疫表型特征，确诊必须依赖病理组织学及免疫组化检查。临床特征：①淋巴结和（或）脾、肝肿大；②无血细胞减少；③外周血单克隆B淋巴细胞<5×109/L。CLL与SLL的主要区别在于前者主要累及外周血和骨髓，而后者则主要累及淋巴结和骨髓。LuganoⅠ期SLL可局部放疗，其他SLL的治疗指征和治疗选择同CLL，以下均称为CLL。单克隆B淋巴细胞增多症（MBL）：指健康个体外周血存在低水平的单克隆B淋巴细胞[4,5,6]。诊断标准：①B细胞克隆性异常；②外周血单克隆B淋巴细胞<5×109/L；③无肝、脾、淋巴结肿大（淋巴结长径<1.5cm）；④无贫血及血小板减少；⑤无慢性淋巴增殖性疾病（CLPD）的其他临床症状。根据免疫表型分为3型：CLL样表型、不典型CLL样表型和非CLL样表型。对于后两者需全面检查，如影像学、骨髓活检等，以排除外周血受累的非霍奇金淋巴瘤。对于CLL样表型MBL，需根据外周血克隆性B淋巴细胞计数分为"低计数"MBL（克隆性B淋巴细胞<0.5×109/L）和"高计数"MBL（克隆性B淋巴细胞≥0.5×109/L），"低计数"MBL无需常规临床随访，而"高计数"MBL的免疫表型、遗传学与分子生物学特征与Rai0期CLL接近，需定期随访。2．分期及预后：CLL患者的中位生存期约10年，但不同患者的预后呈高度异质性。性别、年龄、体能状态、伴随疾病、外周血淋巴细胞计数及倍增时间、血清乳酸脱氢酶（LDH）、β2-微球蛋白（β2-MG）、胸苷激酶1（TK1）等临床和实验室指标是重要的传统预后因素。临床上评估预后最常使用Rai和Binet两种临床分期系统（表1），两种分期均仅需体检和简单实验室检查，无需进行超声、CT或MRI等影像学检查。表1慢性淋巴细胞白血病的临床分期系统分期定义Binet分期 A期MBC≥5×109/L，HGB≥100g/L，PLT≥100×109/L，<3个淋巴区域受累 B期MBC≥5×109/L，HGB≥100g/L，PLT≥100×109/L，≥3个淋巴区域受累 C期MBC≥5×109/L，HGB<100g/L和（或）PLT<100×109/LRai分期 0期仅MBC≥5×109/L Ⅰ期MBC≥5×109/L+淋巴结肿大 Ⅱ期MBC≥5×109/L+肝和（或）脾肿大±淋巴结肿大 Ⅲ期MBC≥5×109/L+HGB<110g/L±淋巴结/肝/脾肿大 Ⅳ期MBC≥5×109/L+PLT<100×109/L±淋巴结/肝/脾肿大注：淋巴区域包括颈、腋下、腹股沟（单侧或双侧均计为1个区域）、肝和脾。MBC：单克隆B淋巴细胞计数。免疫性血细胞减少不作为分期的标准这两种临床分期系统存在以下缺陷：①处于同一分期的患者，其疾病发展过程存在异质性；②不能预测早期患者疾病是否进展及进展速度，而目前大多数患者诊断时处于疾病早期。目前预后意义比较明确的生物学标志有：免疫球蛋白重链可变区（IGHV）基因突变状态及片段使用，染色体异常[推荐CpG寡核苷酸+白细胞介素2（IL-2）刺激的染色体核型分析，荧光原位杂交（FISH）检测del（13q）、+12、del（11q）（ATM基因缺失）、del（17p）（TP53基因缺失）等]，基因突变[推荐二代基因测序检测TP53、NOTCH1（含非编码区）、SF3B1、BIRC3等基因][7,8]。IGHV无突变的CLL患者预后较差；使用VH3-21的患者如属于B细胞受体（BCR）同型模式2亚群，则无论IGHV突变状态如何，预后均较差。具有染色体复杂核型异常、del（17p）和（或）TP53基因突变的患者预后最差，TP53基因或其他基因的亚克隆突变的预后价值有待进一步探讨，del（11q）是另一个预后不良标志。推荐应用CLL国际预后指数（CLL-IPI）进行综合预后评估[9]。CLL-IPI通过纳入TP53缺失和（或）突变、IGHV突变状态、β2-MG、临床分期、年龄，将CLL患者分为低危、中危、高危与极高危组（表2）。上述预后因素主要由接受化疗或化学免疫治疗患者获得，新药或新的治疗策略可能克服或部分克服上述不良预后。表2慢性淋巴细胞白血病国际预后指数（CLL-IPI）参数不良预后因素积分CLL-IPI积分危险分层5年生存率（%）TP53异常缺失或突变40~1低危93.2IGHV基因突变状态无突变22~3中危79.4β2-微球蛋白>3.5mg/L24~6高危63.6临床分期RaiⅠ~Ⅳ期或BinetB~C期17~10极高危23.3年龄>65岁1 注：IGHV：免疫球蛋白重链可变区3．鉴别诊断：根据外周血淋巴细胞计数明显升高、典型的淋巴细胞形态及免疫表型特征，大多数CLL患者容易诊断，但尚需与其他疾病，特别是其他B-CLPD相鉴别。根据CLL免疫表型积分系统（CD5+、CD23+、FMC7-、sIgdim、CD22/CD79bdim/-各积1分），CLL积分为4~5分，其他B-CLPD为0~2分。积分≤3分的患者需要结合淋巴结、脾脏、骨髓组织细胞学及遗传学、分子生物学检查等进行鉴别诊断，特别是套细胞淋巴瘤（MCL）、白血病期的边缘区淋巴瘤（尤其是脾边缘区淋巴瘤）、淋巴浆细胞淋巴瘤（LPL），它们也可表达CD5，但大多不表达CD23（特别是边缘区淋巴瘤）。具体参照《B细胞慢性淋巴增殖性疾病诊断与鉴别诊断中国专家共识（2018年版）》[10]。三、治疗（一）治疗指征不是所有CLL都需要治疗，具备以下至少1项时开始治疗。1．进行性骨髓衰竭的证据：表现为血红蛋白和（或）血小板进行性减少。2．巨脾（如左肋缘下>6cm）或有症状的脾肿大。3．巨块型淋巴结肿大（如最长直径>10cm）或有症状的淋巴结肿大。4．进行性淋巴细胞增多，如2个月内淋巴细胞增多>50%，或淋巴细胞倍增时间（LDT）<6个月。如初始淋巴细胞<30×109/L，不能单凭LDT作为治疗指征。5．CLL/SLL导致的有症状的脏器功能异常（如：皮肤、肾、肺、脊柱等）。6．自身免疫性溶血性贫血（AIHA）和（或）免疫性血小板减少症（ITP）对皮质类固醇反应不佳。7．至少存在下列一种疾病相关症状：①在前6个月内无明显原因的体重下降≥10%。②严重疲乏（如ECOG体能状态评分≥2分；不能进行常规活动）。③无感染证据，体温>38.0℃，≥2周。④无感染证据，夜间盗汗>1个月。8．临床试验：符合所参加临床试验的入组条件。不符合上述治疗指征的患者，每2~6个月随访1次，随访内容包括临床症状及体征，肝、脾、淋巴结肿大情况和血常规等。（二）治疗前评估治疗前（包括复发患者治疗前）必须对患者进行全面评估。评估内容包括：①病史和体格检查：特别是淋巴结（包括咽淋巴环和肝脾大小）；②体能状态：ECOG和（或）疾病累积评分表（CIRS）评分；③B症状：盗汗、发热、体重减轻；④血常规：包括白细胞计数及分类、血小板计数、血红蛋白等；⑤血清生化，包括肝肾功能、电解质、LDH等；⑥血清β2-MG；⑦骨髓活检±涂片：治疗前、疗效评估及鉴别血细胞减少原因时进行，典型病例的诊断、常规随访无需骨髓检查；⑧常规染色体核型分析（CpG寡核苷酸+IL-2刺激）；⑨FISH检测del（13q）、+12、del（11q）、del（17p）；检测TP53和IGHV等基因突变，因TP53等基因的亚克隆突变可能具有预后意义，故在有条件的单位，建议开展二代测序检测基因突变，以帮助判断预后和指导治疗；感染筛查：乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒、人类免疫缺陷病毒、EB病毒等检测。特殊情况下检测：免疫球蛋白定量；网织红细胞计数和直接抗人球蛋白试验（怀疑有溶血时必做）；心电图、超声心动图检查；妊娠筛查（育龄期妇女，拟采用放化疗时）；颈、胸、腹、盆腔增强CT检查；PET-CT检查（怀疑Richter转化时）等。（三）一线治疗选择[11,12,13,14,15,16]根据TP53缺失和（或）突变、年龄及身体状态进行分层治疗。患者的体能状态和实际年龄均为重要的参考因素，治疗前评估患者的CIRS评分和身体适应性极其重要。因CLL目前仍为不可治愈的疾病，鼓励所有患者参加临床试验。1．无del（17p）/TP53基因突变CLL患者的治疗方案推荐：（1）身体状态良好（包括体力活动尚可、肌酐清除率≥70ml/min及CIRS评分≤6分）的患者：优先推荐：伊布替尼、泽布替尼、氟达拉滨+环磷酰胺+利妥昔单抗（用于IGHV有突变且年龄<60岁的患者）、苯达莫司汀+利妥昔单抗（用于IGHV有突变且年龄≥60岁的患者）。其他推荐：奥布替尼、维奈克拉+利妥昔单抗/奥妥珠单抗、氟达拉滨+利妥昔单抗、氟达拉滨+环磷酰胺。（2）身体状态欠佳的患者：优先推荐：伊布替尼、泽布替尼、苯丁酸氮芥+利妥昔单抗/奥妥珠单抗。其他推荐：奥布替尼、维奈克拉+利妥昔单抗/奥妥珠单抗、奥妥珠单抗、苯丁酸氮芥、利妥昔单抗。2．伴del（17p）/TP53基因突变CLL患者的治疗方案推荐：优先推荐：伊布替尼、泽布替尼、奥布替尼。其他推荐：维奈克拉+利妥昔单抗/奥妥珠单抗、大剂量甲泼尼龙+利妥昔单抗/奥妥珠单抗。（四）复发、难治患者的治疗选择[17,18,19,20,21]定义：复发：患者达到完全缓解（CR）或部分缓解（PR），≥6个月后疾病进展（PD）；难治：治疗失败（未获PR）或最后1次化疗后<6个月PD。复发、难治患者的治疗指征、治疗前检查同一线治疗，在选择治疗方案时除考虑患者的年龄、体能状态及遗传学等预后因素外，应同时综合考虑患者既往治疗方案的疗效（包括持续缓解时间）及耐受性等因素。1．无del（17p）/TP53基因突变患者：（1）身体状态良好的患者：优先推荐：伊布替尼、泽布替尼、奥布替尼。其他推荐：氟达拉滨+环磷酰胺+利妥昔单抗（年龄<60岁）、苯达莫司汀+利妥昔单抗、维奈克拉+利妥昔单抗/奥妥珠单抗、大剂量甲泼尼龙+利妥昔单抗、奥妥珠单抗、来那度胺±利妥昔单抗。（2）身体状态欠佳的患者：优先推荐：伊布替尼、泽布替尼、奥布替尼。其他推荐：苯丁酸氮芥+利妥昔单抗/奥妥珠单抗、维奈克拉+利妥昔单抗/奥妥珠单抗、大剂量甲泼尼龙+利妥昔单抗/奥妥珠单抗、来那度胺±利妥昔单抗。2．伴del（17p）/TP53基因突变患者：优先推荐：伊布替尼、泽布替尼、奥布替尼、维奈克拉+利妥昔单抗/奥妥珠单抗。其他推荐：大剂量甲泼尼龙+利妥昔单抗、来那度胺±利妥昔单抗。（五）维持治疗1．一线治疗（免疫化疗）后维持：结合微小残留病（MRD）评估和分子遗传学特征进行维持治疗，对于血液中MRD≥10-2或MRD<10-2伴IGHV无突变状态或del（17p）/TP53基因突变的患者，可考虑使用来那度胺（推荐小剂量）进行维持治疗。原来使用伊布替尼、泽布替尼、奥布替尼等BTK抑制剂治疗者，持续治疗。2．二线治疗后维持：免疫化疗取得CR或PR后，使用来那度胺（推荐小剂量）进行维持治疗。原来使用伊布替尼、泽布替尼、奥布替尼等BTK抑制剂治疗者，持续治疗。3．应用BTK抑制剂单药治疗原则上需要持续治疗。如果患者因不能耐受、经济或其他原因需要停止治疗，建议在停药前桥接免疫化疗，以防疾病反弹。桥接治疗的疗程依据患者前期BTK抑制剂治疗的时间、缓解深度及耐受性等综合确定。（六）新药治疗与新疗法欧美国家针对CLL的治疗药物开发获得快速发展，在国外上市的药物包括阿卡替尼（Acalabrutinib）、艾代拉利司（Idelalisib）、杜韦利西布（Duvelisib）等。以BTK抑制剂为基础的有限期的治疗正在临床探索中。此外，嵌合抗原受体T细胞免疫疗法在复发/难治CLL临床试验中显示出一定的疗效。（七）造血干细胞移植自体造血干细胞移植有可能改善患者的无进展生存，但并不延长总生存期，不推荐采用。异基因造血干细胞移植目前仍是CLL的唯一治愈手段，但由于CLL主要为老年患者，仅少数适合移植，近年来随着BTK抑制剂、BCL-2抑制剂等小分子靶向药物的使用，异基因造血干细胞移植的地位和使用时机有所变化。适应证：难治患者和CLL克隆相关Richter转化患者。（八）组织学转化或进展对于临床上疑有转化的患者，应尽可能进行淋巴结切除活检明确诊断，当无法切除活检时，可行粗针穿刺，结合免疫组化、流式细胞术等辅助检查明确诊断。PET-CT检查可用于指导活检部位（摄取最高部位）。组织学转化在组织病理学上分为弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）与经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）。对于前者，应进行CLL和转化后组织的IGHV基因测序以明确两者是否为同一克隆起源。组织学进展包括：①加速期CLL：增殖中心扩张或融合（>20倍高倍视野）且Ki-67>40%或每个增殖中心>2.4个有丝分裂象；②CLL伴幼稚淋巴细胞增多（CLL/PL）：外周血幼稚淋巴细胞比例增加（>10%~55%）。治疗前除进行常规CLL治疗前评估外，还需要进行PET-CT检查或增强CT检查。1．Richter综合征：对于Richter综合征患者，需根据转化的组织学类型以及是否为克隆相关决定治疗方案。（1）克隆无关的DLBCL：参照DLBCL进行治疗。（2）克隆相关的DLBCL或不明克隆起源：可选用免疫化疗[R-DA-EPOCH、R-HyperCVAD（A方案）、R-CHOP]±维奈克拉或±BTK抑制剂、PD-1单抗±BTK抑制剂、参加临床试验等方案，如取得缓解，尽可能进行异基因造血干细胞移植，否则参照难治复发DLBCL治疗方案。（3）cHL：参考cHL治疗方案。2．CLL/PL或加速期CLL：CLL/PL或加速期CLL不同于Richter综合征，但预后较差，迄今为止最佳的治疗方案尚不明确。临床实践中，参照CLL治疗方案。（九）支持治疗1．感染预防：对于反复感染且IgG<5g/L的CLL患者，需进行静脉注射丙种球蛋白（IVIG）至IgG>5g/L以提高机体非特异性免疫力。2．HBV再激活：参照《中国淋巴瘤合并HBV感染患者管理专家共识》[22]进行预防和治疗。3．免疫性血细胞减少：（1）糖皮质激素是一线治疗，无效的患者可选择行IVIG、利妥昔单抗、环孢素A及脾切除等治疗。（2）氟达拉滨相关的自身免疫性溶血，应停止使用并避免再次使用。4．肿瘤溶解综合征（TLS）：对于TLS发生风险较高的患者，应密切监测相关血液指标（钾、尿酸、钙、磷及LDH等），同时进行充足的水化碱化。采用维奈克拉治疗的患者应进行TLS危险分级并予以相应的预防措施。四、疗效标准在CLL患者的治疗中应定期进行疗效评估，诱导治疗通常以6个疗程为宜，建议治疗3~4个疗程时进行中期疗效评估，疗效标准见表3。CR：达到表3所有标准，无疾病相关症状；骨髓未恢复的CR（CRi）：除骨髓未恢复正常外，其他符合CR标准；PR：至少达到2个A组标准+1个B组标准；疾病稳定（SD）：疾病无进展同时不能达到PR；PD：达到任何1个A组或B组标准；复发：患者达到CR或PR，≥6个月后PD；难治：治疗失败（未获CR或PR）或最后1次化疗后<6个月PD；伴有淋巴细胞增高的PR（PR-L）：BCR信号通路的小分子抑制剂如BTK抑制剂和PI3Kδ抑制剂治疗后出现短暂淋巴细胞增高，淋巴结、脾脏缩小，淋巴细胞增高在最初几周出现，并会持续数月，此时单纯的淋巴细胞增高不作为疾病进展；MRD阴性：多色流式细胞术检测残存白血病细胞<1×10-4。初步疗效评估为CR的患者应进行骨髓穿刺及活检检查。骨髓检查时机：化疗或化学免疫治疗方案结束后治疗2个月；BTK抑制剂需要持续治疗的患者，应在患者达到最佳反应至少2个月后。骨髓活检是确认CR的必要检查，对于其他条件符合CR而免疫组织化学显示存在CLL细胞组成的淋巴小结的患者，评估为结节性部分缓解（nPR）。SLL疗效评估参照2014Lugano淋巴瘤疗效评估标准[23]。表3慢性淋巴细胞白血病（CLL）的疗效标准参数CRPRPR-LPDA组：用于评价肿瘤负荷 淋巴结肿大无>1.5cm缩小≥50%缩小≥50%增大≥50% 肝脏肿大无缩小≥50%缩小≥50%增大≥50% 脾脏肿大无缩小≥50%缩小≥50%增大≥50% 骨髓增生正常，淋巴细胞比例<30%，无B细胞性淋巴小结；骨髓增生低下则为CR伴骨髓造血不完全恢复骨髓浸润较基线降低≥50%，或出现B细胞性淋巴小结骨髓浸润较基线降低≥50%，或出现B细胞性淋巴小结 ALC<4×109/L较基线降低≥50%淋巴细胞升高较基线升高≥50%B组：评价骨髓造血功能 PLT（不使用生长因子）>100×109/L>100×109/L或较基线升高≥50%>100×109/L或较基线升高≥50%CLL本病所致下降≥50% HGB（无输血、不使用生长因子）>110g/L>110g/L或较基线升高≥50%>110g/L或较基线升高≥50%CLL本病所致下降>20g/L ANC（不使用生长因子）>1.5×109/L>1.5×109/L或较基线升高>50%>1.5×109/L或较基线升高>50% 注：ALC：外周血淋巴细胞绝对值；ANC：外周血中性粒细胞绝对值；CR：完全缓解；PR：部分缓解；PR-L：伴有淋巴细胞增高的PR；PD：疾病进展五、随访完成诱导治疗（一般6个疗程）达CR或PR的患者，应该定期进行随访，包括每3个月血细胞计数及肝、脾、淋巴结触诊检查等。由于BTK抑制剂需要长期治疗至疾病进展或不能耐受，因此患者在BTK抑制剂治疗期间应定期进行随访，包括每1~3个月行血细胞计数，肝、脾、淋巴结触诊检查及BTK抑制剂相关不良反应监测等。此外还应特别注意第二原发肿瘤的出现。转自：中华血液学杂志,2022,43(5):353-358.DOI:10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2022.05.0012022年10月14日1826
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王文生主任医师 北京大学第一医院 血液内科 大颗粒淋巴细胞白血病（Large Granular Lymphocyte Leukemia，LGLL）是一种罕见的起源于大颗粒淋巴细胞，累及外周血、骨髓或脾脏的克隆性疾病。分为T细胞来源及NK细胞来源，其中T大颗粒淋巴细胞白血病（T-LGLL）占85％。T-LGLL在亚洲占慢性淋巴增殖性疾病的近6%，荷兰统计的年发病率为0.72 / 1,000,000 人，国内尚无确切的发病率统计。平均发病年龄为60岁，儿童罕见，男女比例为1：1。 T-LGLL的一个突出特征是40%的病例伴随其他疾病，尤其是类风湿关节炎和其他血液病。T-LGLL是低级别淋巴增殖性疾病2020年12月06日2991
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