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张可杰主任医师 厦门大学附属中山医院 血液科 慢性淋巴细胞白血病简介慢性淋巴细胞白血病（chronic lymphocytic leukemia，CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（small lymphocytic lymphoma，SLL）是一类以进行性淋巴细胞增多、淋巴结肿大和脾脏肿大为特征的成熟B淋巴细胞的血液肿瘤，约占新诊断的非霍奇金淋巴瘤的7%。严格把握治疗时机，“观察和等待”占重要地位慢性淋巴细胞白血病发病中位年龄为72岁。因为发病年龄高和合并症的存在，增加了治疗的难度，另外该病治疗专业性强，所以一定要寻求专业医生给予治疗。梅奥诊所曾经做了一项调查，专业和非专业医生治疗的结果明显不同，见下图，非专业医生比专业医生治疗开始时间平均提前3.1年，但是并没有带来生存的获益，严格掌握治疗指征的专业医生治疗的患者生存期平均延长1.7年。因此，并不是所有确诊的慢性淋巴细胞白血病都需要即刻开始治疗，没有治疗指征的低中危患者，“观察等待”是重要的治疗措施。开始治疗的指征症状性或进展性淋巴结肿大或淋巴结≥10cm。症状性或进展性或脾肿大≥ 6cm。进展性淋巴细胞增高，2个月内增加50%或者淋巴细胞倍增时间短于半年。慢性淋巴细胞白血病所致的贫血和血小板减少。慢性淋巴细胞白血病相关的症状持续存在，包括严重的乏力、体重下降、盗汗、非感染性的发热。自身免疫性贫血和免疫性血小板减少，肾上腺皮质激素疗效不佳。症状性结外受累或者脏器功能受影响。淋巴细胞绝对计数不单独作为治疗指征，除非其计数超过200-300×109/L或有白细胞淤滞相关症状出现。“观察和等待”期间需要注意什么有上述症状出现时及时就诊。每三月就诊，评估病情。戒烟。健康饮食，建议低嘌呤食物饮食。注意休息，避免劳累，适当运动。保存病历资料。易感染，注意个人卫生和防护。如有问题及时与我联系，随时为您提供帮助。2019年05月04日
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王健民主任医师 上海长海医院 血液内科 患者女性，49岁，在某著名医院血液科经过骨髓和外周血检查，确诊慢性淋巴细胞白血病半年，外周血淋巴细胞通常在40×109/L左右。近三个月，患者出现贫血，血红蛋白最低到80g/L，医生说可能需要治疗慢淋了，故前来门诊咨询，问要不要开始慢性淋巴细胞白血病的治疗？ 慢性淋巴细胞白血病是一种惰性的白血病，通常发展很慢，生存时间常大于10年，但一般不能治愈，如果没有治疗指征，不需要针对性治疗，只需要每两到三个月到医院检查血常规随访，只有出现以下情况之一的时候，才考虑启动慢淋相关的治疗。例如， 1. 出现血细胞减少，血红蛋白或血小板低于正常值，并不断减少； 2. 脾肿大，并不断增大，出现左上腹部饱胀等症状，或淋巴结进行性肿大，压迫周围组织或器官产生相应的不适症状； 3. 短时间内淋巴细胞不断增多，如2个月内淋巴细胞增多>50%，或淋巴细胞计数>200×109/L，或有淋巴细胞过多引起的血流淤滞相关症状； 4. 出现其他全身症状，并可能与慢淋相关，如体重明显下降，半年内下降≥10%；严重疲劳、无力，经常低热或明显盗汗。 复查血常规，白细胞65x109/L, 淋巴细胞85%, 血小板正常，血红蛋白98g/L, 平均红细胞体积，平均红细胞血红蛋白浓度等指标显著低于正常值，铁蛋白低于正常值，追问病史，患者月经过多，除偶有头晕，无其他任何不适。 从以上情况看，该患者贫血为月经过多引起的缺铁性贫血，外院给过铁剂治疗，血红蛋白已有升高趋势，但患者因为自身原因，服药断断续续，不服药血红蛋白就下降，故这次贫血不是慢性淋巴细胞白血病抑制骨髓造血功能引起的，所以不是启动慢淋白血病治疗的指标，仍应继续临床随访。嘱咐患者坚持服用铁剂，在血红蛋白上升到正常以后，再服用铁剂两个月，以补足体内的储存铁，并建议患者到妇科就诊，治疗月经过多的问题。另外，患者在过去几个月内，淋巴细胞有不断升高的趋势，应该加强随访。 本文系王健民医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。2018年03月27日13792
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杨申淼主任医师 北京大学人民医院 血液病研究所 北京大学血液病研究所，北京大学人民医院慢性淋巴细胞白血病(CLL)是一种淋巴细胞紊乱增殖性疾病。发病年龄通常大于60岁。该病进展缓慢，典型症状（包括贫血，出血问题，感染等）通常于疾病出现数年之后才出现。由于尚无根治性的治疗药物，存在疾病活跃的情况才需要治疗。因此，治疗目标也主要是控制疾病进展、缓解症状。近年来新药的研发已经可以为多数患者带来更深程度的疗效，未来CLL的治疗目标应该是尽量减少乃至清除所有的肿瘤性淋巴细胞，直至达到治愈。以下就CLL的患者及亲朋好友准备了一些CLL的基础知识。什么是白血病？ 不同类型的肿瘤起源于不同类型的细胞。而所有肿瘤的共同特点是：肿瘤细胞是不受正常调控的一类细胞。具体说就是肿瘤细胞的生长增殖过度不受控制，有些不能正常分化成熟，有些不能正常死亡，所有这些都导致肿瘤细胞是飞快生长、没有功能，甚至出现异常功能的细胞，可以严重影响机体机能。白血病是一类骨髓细胞发生了肿瘤化的疾病。白血病细胞来源于骨髓，然后进入到血液循环之中。白血病有不同的类型，相应的类型预后和治疗方法不同。我们还要了解一下正常血液的基础知识。正常的血液是如何构成的？1、血细胞：在显微镜下可见，占到血液的40%。血细胞主要分为以下3种类型： 1)、红细胞：因为红细胞血液才呈现为红色。一滴血包含大约500万个红细胞。红细胞包含一种称为血红素的化学物质，它与氧结合，随着血液循环将氧从肺带到身体的各个部位。 2)、白细胞：有不同的类型，包括：中性白细胞，单核细胞，嗜酸性细胞，嗜碱性细胞，和淋巴细胞。他们是免疫系统的构成部分，主要功能是防御感染。 3)、血小板：体积很微小，主要功能是止血。2、血浆：是血液中的液体组分，占到血液的60%。血清的主要构成是水，但是也含有多种不同的蛋白质和其他化学物质，如抗体、酶、脂肪、盐类等。3、血清：当血液从身体内溢出时（或者将血液样本放置于洁净试管中），血细胞和一些血清蛋白质凝结成块，其余的透明状液体称为血清。血细胞是怎样生成的？1、骨髓血细胞在红骨髓中由干细胞生成。宽大扁平的骨骼如盆骨和胸骨，包含了大部分红骨髓。为了持续造血，除了骨髓健康以外，我们还需要饮食摄取营养物质，包括铁和维生素。2、造血干细胞造血干细胞是非常早期阶段（不成熟）的细胞。在骨髓中主要有两种类型：髓系造血干细胞和淋巴系造血干细胞。它们起源于更早期的“多能”干细胞。造血干细胞可以分裂并生产新的干细胞。一部分新的干细胞仍然以干细胞形式存在，而其他的干细胞可以发生分化成熟，经历不同的成熟阶段（前体细胞）直至形成成熟的血细胞。成熟的血细胞在骨髓中生成后就释放到血液循环之中。3、血液生成人体每天生成数以百万计的血细胞。每种细胞都有它预定的生命周期，比如红细胞正常情况下生存大约120天。一些白细胞则只生存几小时或者几天，另一些会更久。每天都有数百万的血细胞会死亡并分解。血细胞的生存和消亡之间通常都有一个良好的平衡。有很多因素会帮助维持这种平衡，例如，血液中的激素和骨髓中的化学物质如细胞因子等会帮助调控血细胞的生成数量。主要的白血病种类：-急性淋巴细胞白血病ALL-慢性淋巴细胞白血病CLL-急性髓性白血病AML-慢性髓性白血病CML这四类疾病又都有不同的亚型。除此之外，还有一些罕见类型的白血病。让我们来做一下名次解释：-急性：疾病发生进展迅速。-慢性：疾病发生进展缓慢（即使在没有治疗的情况下）。什么是慢性淋巴细胞白血病？ 慢性淋巴细胞白血病（CLL，被很多医生和患者简称为慢淋）患者会生成许多异常的B淋巴细胞。这些淋巴细胞在显微镜下看上去是正常细胞，但实际上已经失去正常功能了。这些异常淋巴细胞计数过多的原因是它们的生存时间过长——在正常的淋巴细胞生命周期结束后没有死亡。与急性白血病不同，即便是在没有治疗的情况下进展也十分缓慢。什么样的人会得慢性淋巴细胞白血病？ 亚洲的发病率约是欧美人群的1/10。男女比例约2:1。可以有家族史。什么会导致慢性淋巴细胞白血病？慢性淋巴细胞白血病是在基因学异常以及环境因素的双重作用下发病的。可能参与疾病发生的环境因素包括：吸烟、苯及芳香化合物、除草剂等。慢性淋巴细胞白血病的症状有哪些？ 多数患者在诊断时没有症状，因为常规体检或者偶尔因其他原因检查血细胞计数发现异常。一般以白细胞增多为主，其中主要是淋巴细胞。患者还可以存在淋巴结和脾脏肿大。患者可以发现颈部、腋窝、腹股沟淋巴结肿大。如果完善CT或B超检查，还可以有纵隔或腹腔淋巴结肿大。进一步疾病进展还可以发生：-贫血 乏力、心慌、活动耐力下降等。可以出现皮肤粘膜苍白。-血小板减少 可以发生牙龈出血以及其他出血相关问题。皮肤可以有出血点、瘀斑。-感染 可以反复发生呼吸道、消化道、皮肤感染等。其他症状还可以包括：体温升高、盗汗和体重减轻。自身免疫性血细胞减少患者体内的异常淋巴细胞可能会产生针对红细胞或血小板的抗体，从而破坏红细胞或血小板，导致溶血和自身免疫性血小板减少。慢性淋巴细胞白血病的转化 约有1/6的患者会发生大细胞转化。一旦发生转化，疾病会快速进展，症状会很快变得严重起来，治疗反应往往很差，预后不良。慢性淋巴细胞白血病是如何诊断和评估的？血细胞计数和分类会显示大量淋巴细胞。它们在显微镜下看起来是成熟的小淋巴细胞，因而需要进一步的检验来确诊。流式细胞学检查（细胞免疫表型分析） 对血液或骨髓中的淋巴细胞进行表面分子的详细检测。有助于慢淋的确诊，并排除其他来源于小B细胞的肿瘤。某些分子如ZAP-70、CD38的水平可以提示患者的预后。染色体检查和FISH检测有助于找到特殊的细胞遗传学异常。在诊断上可以进一步除外具有特殊染色体异常的小B细胞肿瘤如套细胞淋巴瘤，并且特殊异常对患者的治疗及预后非常重要。基因学检测 对肿瘤细胞进一步鉴定，明确是否存在一些特殊的基因异常，如TP53突变以及IGHV突变等可以影响到治疗与预后。骨髓穿刺和活检 诊断慢性淋巴细胞白血病来说，骨髓检查并不是必需的。但是很多情况下必须进行骨髓检查来排除其他疾病。因此为了明确诊断，减少误诊可能，骨髓检查甚至淋巴结的活检是必要的。骨髓穿刺活检术是一个小手术，一般手术部位会选取患者臀部隆起的髂骨突出部位，在局部麻醉后，穿刺采集少量骨髓血标本或应用活检针取少量骨髓组织进一步完善相关的多种检查。其他检查血液学检查还包含生化检查、自身抗体筛查、病毒学检查等。影像学检查包括B超、CT等用于评估肝脾、淋巴结肿大的具体情况。慢性淋巴细胞白血病的分期 常用的分期方法有两种：Binet 分期：-A期，淋巴结肿大的部位少于3处。-B期，有3处或更多部位的淋巴结肿大。-C期，红细胞数量减少（贫血）或血小板减少，或二者兼有。Rai 分期：0期，外周血淋巴细胞计数＞15×10^9/L，骨髓中淋巴细胞比例＞40%，低危I期，0期+淋巴结肿大，中危II期，0-I期+肝和/或脾脏肿大，中危III期，0-II期+血红蛋白<110g/L或红细胞压积<33%< span="">，高危IV期，0-III期+血小板＜100×10^9/L，高危慢性淋巴细胞白血病治疗 许多慢性淋巴细胞白血病患者疾病进展缓慢，肿瘤负荷小，可以长期无症状。因此很多患者可以长期观察无需治疗。在当前，除了异基因造血干细胞移植，没有根治性的治疗手段。因此需要充分评估各种治疗风险与获益，在适当的时间开始治疗。慢性淋巴细胞白血病患者的治疗目标首先是缓解肿瘤相关症状，尽量清除白血病细胞，以期骨髓造血恢复正常，患者可以进入长期的无疾病进展状态。主要的治疗方式是化疗，有时候也需要采取其他治疗方式。什么样的患者需要治疗呢？0期（仅有淋巴细胞计数的升高）：不需要治疗。-1期（淋巴细胞计数升高并且出现淋巴结肿大）：如果患者没有症状，可以不进行治疗。也可以对快速肿大的淋巴结进行放疗或者进行全身化疗。2期（淋巴细胞计数升高，淋巴结肿大，肝、脾肿大）：如果患者基本上没有症状，仍然可以不进行治疗。如果开始治疗，方法包括化疗、脾脏或者淋巴结的局部放疗，还有进入临床试验。3期（淋巴细胞计数升高并且出现贫血；可以伴有淋巴结、肝、脾肿大）：治疗可以包括：化疗、脾区放疗、脾切除术、全身放疗、造血干细胞移植以及临床试验。4期（淋巴细胞计数升高伴有血小板减少；可以伴有淋巴结、肝、脾肿大和贫血）：这一期的治疗选择与3期基本相同。治疗方法有哪些呢？化疗 口服或静脉应用具有细胞毒性药物杀灭肿瘤细胞。嘌呤类似物如：氟达拉滨以及烷化剂如：苯丁酸氮芥、环磷酰胺是常用化疗药物。可以联合或单独应用。单克隆抗体 单克隆抗体不是化疗药物，而是小分子蛋白质，可以与异常的淋巴细胞结合，比较特异性地杀灭异常淋巴细胞。单克隆抗体常与化疗药物联合使用，可以协同增加疗效。常用的单克隆抗体有CD20单克隆单体：利妥昔单抗。二代CD20单抗：Ofatumumab和Obinutuzumab。有些耐药患者可以应用CD52单克隆抗体Alemtuzumab。放疗 在患者没有化疗条件或者化疗不敏感的情况下，可以进行放疗，解决单一部位的巨大淋巴结以及巨脾带来的压迫症状。类固醇类药物 可以用于联合化疗。也可以用于治疗自身免疫性血细胞减少。新制剂 随着对B细胞受体通路研究的进展，近年来小分子药物治疗慢淋的疗效显著，倍受关注。其中一些已经通过美国食品药品管理局的批准在美国上市。例如Ibrutinib，Idelalisib。针对白血病微环境的药物如来那度胺在许多研究中显示了很好的疗效。还有很多新药正在临床研究阶段，但是已经明确会有非常好的应用前景，例如Bcl-2抑制剂ABT-199等。 造血干细胞移植 部分年轻高危慢性淋巴细胞白血病患者有时也会被推荐进行造血干细胞移植。 支持治疗 慢性淋巴细胞白血病患者需要及时控制并发症，比如及时抗感染治疗，输注红细胞或者血小板等。慢性淋巴细胞白血病的管理与预后尽管常规药物不能治愈慢性淋巴细胞白血病，但是该疾病属于惰性淋巴瘤，大多数患者预后良好。诊断后疾病稳定无需治疗的患者仍需要及时完善危险度评估，并且在专业医生的指导下观察病情。在需要治疗的患者，联合免疫化疗及新药治疗可以让大多数患者长期疾病保持稳定，回归到工作与生活中去。温馨提示：慢性淋巴细胞白血病发病年龄较大，往往患者的基础疾病较多。请不要把所有患者的不适都考虑是慢性淋巴细胞白血病导致的，而一味地追求强烈的抗肿瘤治疗。应当仔细排查原因，许多慢性淋巴细胞白血病患者的最终死亡原因是与血液系统疾病无关的其他疾病。专业介绍北京大学人民医院、北京大学血液病研究所长期以来从事急、慢性白血病的诊疗及研究工作，具有专业完善的临床实验室以及专业的临床队伍。由黄晓军教授和杨申淼副主任医师完成的亚洲慢性淋巴细胞白血病的综述文章近期在血液学的权威性综述杂志BLOOD REVIEWS发表。全球顶级慢性淋巴细胞白血病专家Rai教授高度评价文章的全面性与可读性，认为这篇综述将在很长时间内成为慢性淋巴细胞白血病研究者的学习资料。由所长黄晓军教授作为主要研究者进行的亚太地区依鲁替尼(Ibrutinib)对比美罗华治疗难治/复发慢性淋巴细胞白血病的研究目前正在招募患者。以慢淋、淋巴瘤为主要研究方向的杨申淼副主任医师协助黄教授进行相关研究。杨申淼医生的门诊时间：周二下午 慢淋、淋巴瘤门诊；周三上午 专家门诊。2015年01月05日14713
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闫金松主任医师 大连医科大学附属第二医院 血液科 张某，男，65岁，1年前体检时发现白细胞15.6*109/L，淋巴细胞9.2*109/L，进一步行骨髓细胞学检查诊断为“慢性淋巴细胞白血病”，当时无任何不适症状，门诊医生建议随诊。患者每2个月复查血常规，监测白细胞在15*109/L左右，半年前始未再规律复诊。2个月前患者逐渐出现乏力，纳差，进食后腹胀，未予重视。2周前始出现发热，体温最高在38.0℃以上，于社区医院反复应用多种抗生素静点抗感染，体温仍不平稳。遂来我院，查血常规示白细胞40.8*109/L，淋巴细胞38.6*109/L，血红蛋白88g/L，血小板104*109/L；血涂片中表现为小的成熟淋巴细胞；腹部超声示脾大；流式细胞术检测细胞免疫分型提示CD5(+)、CD10(-)、CDl9(+)、FMC7(-)、CD23(+)、CD43(+/-)、CCND1(-)；FISH检测提示del(1lq)异常，诊断为慢性淋巴细胞白血病。给予FC方案化疗1疗程后患者体温逐渐平稳，体力状态好转，消化道症状减轻，复查血常规白细胞9.8*109/L，6个疗程后评估疾病达完全缓解（CR）状态。慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)是一种成熟B淋巴细胞克隆增殖性肿瘤，以淋巴细胞在外周血、骨髓、脾脏和淋巴结聚集为特征。既往根据病史、血细胞计数、细胞形态学对CLL做出的初步诊断，对部分患者可能不够充分和准确。2004年英国CLL协作组提出了CLL诊断标准的免疫表型积分系统，免疫表型分析的地位越来越重要。随着多参数流式细胞术免疫分型的应用，大多数CLL患者可得到正确诊断。目前CLL的诊断要求外周血B淋巴细胞计数≥5×109/L，而不是淋巴细胞计数≥5×109/L，这需要应用流式细胞术以确定；同时具有典型的CLL免疫表型、形态学等特征的患者，B细胞升高≥3个月不再作为诊断的必要条件，有利于早期诊断。而骨髓检查已经不是典型CLL诊断的必需条件，通常只有患者存在贫血及血小板减少时，行骨髓涂片及活检明确血细胞减少的原因。仅有少数不典型患者需结合细胞遗传学、分子遗传学、分子生物学及淋巴结/脾脏病理等多种技术以明确诊断。CLL患者的中位生存期7-10年，但不同患者的预后呈高度异质性。临床上估计预后最早、最广泛使用Rai和Binet分期系统，简单方便，仅需体检和常规实验室检查，但存在处于同一期的患者疾病的过程中仍有明显异质性和不能预测早期患者疾病是否进展及进展的速度等缺陷。由于健康体检的普及，多数患者诊断时处于疾病早期，需要新的预后标志。临床研究最多的预后指标有间期荧光原位杂交(FISH)技术检测染色体异常、免疫球蛋白重链基因可变区(IgHV)突变状态、CD38及ZAP-70等。染色体异常具有特别重要的预后价值，且推荐用于治疗方案的选择。具有del(17p)的患者预后最差，中位生存期仅2-3年；del(1lq)是另一个预后差的标志，但化学免疫治疗可改善其预后。诊断明确的患者，符合如疾病相关症状等任何一项NCI推荐的CLL治疗指征即开始治疗。不符合治疗指征的患者，每2-6个月随访，随访内容包括血常规，临床症状，肝、脾、淋巴结肿大等。治疗前需对患者进行全面评估，据患者FISH结果的危险度和年龄及身体适应性进行分层治疗，可使CLL的治疗更加合理，使患者取得更好的疗效和预后。几项国际多中心前瞻性临床试验结果报道，特别是德国的 CLL-8 研究，基本确立了化学免疫治疗如 FCR（氟达拉滨+环磷酰胺+利妥昔单抗）方案在可耐受患者中的一线地位。异基因造血干细胞移植仍是现今CLL的唯一治愈手段，年轻高危且有HLA相合供者的患者可尝试。适应症包括：①氟达拉滨耐药；②具有p53基因异常；③伴del(1lq)，治疗达PR；④Richter综合征。随着流式细胞术、免疫原位杂交等新技术和氟达拉滨等嘌呤类似物、利妥昔单抗等单克隆抗体等新药物的广泛应用，医生对CLL的诊治水平得到进一步提高，使得CLL患者的生存期进一步延长，生活质量进一步改善，为CLL患者迎来生命的又一个春天。2014年04月07日8743
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李增军主任医师 山东第一医科大学附属肿瘤医院 淋巴血液病区 慢性淋巴细胞白血病，简称慢淋或CLL，是一种发展较慢、恶性度较低的肿瘤性疾病，表现为形态上成熟的淋巴细胞在体内的淋巴组织（包括外周血、骨髓及淋巴结、脾脏等）、骨髓和外周血不断积累，可以形成肿块或影响正常造血功能。因此慢淋本质上虽然是一种肿瘤性疾病，但一部分患者疾病发展慢，有的甚至终生带病而没有任何症状，也不影响生存，但也有部分患者发展较快，需要立即进行化疗甚至造血干细胞移植，还有的患者疾病不断发展最终需要治疗。小淋巴细胞淋巴瘤（简称SLL）是指该类肿瘤性淋巴细胞主要在淋巴结、脾脏等淋巴组织浸润，主要以肿块形式表现，而没有明显累及骨髓及外周血，而CLL主要以白血病形式表现，可以伴有肿块。SLL与CLL实际上是同一种疾病，只是影响的主要组织器官不同，因此有时写作CLL/SLL。除SLL的诊断主要依赖淋巴结病理及免疫组化检查外，其他与CLL大致相同。2012年08月03日13742
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王亮主任医师 北京同仁医院 血液内科 它是什么疾病？慢性淋巴细胞白血病是一种影响B淋巴细胞系的恶性肿瘤，它的特点是产生大量不成熟的淋巴细胞，这些细胞在骨髓内聚集，抑制骨髓的正常造血；并且能够通过血液在全身扩散，导致病人出现贫血、容易出血、感染及器官浸润等。慢性淋巴细胞白血病是一种进展缓慢、惰性的肿瘤，患者通常保持无症状达数月至数年。它的发生率？慢性淋巴细胞白血病是一种相对少见的恶性肿瘤，大约占所有癌症的0.8%。哪些人会有这种病？慢性淋巴细胞白血病可以发生于任何年龄的人群，但以60岁以上的人群最常见，男性比女性更常见。它的病因？慢性淋巴细胞白血病的病因仍未明确。它有哪些症状？因为慢性淋巴细胞白血病进展比较缓慢，所以很多病人没有症状，尤其在早期的病人，随着疾病的进展，白血病破坏骨髓正常造血功能，浸润器官，引起了明显但非特异的症状。包含有：1、贫血，表现为乏力、头晕、面色苍白或活动后气促等；2、反复感染且不易治好，主要由于缺少正常的白细胞，尤其是中性粒细胞；3、出血倾向：容易出血、出血不止、牙龈出血、大便出血及月经不规则出血等，由于血小板减少引起；4、浅表淋巴结肿大 、不明原因的消瘦及盗汗等。如何诊断这种病？急性淋巴细胞白血病主要依靠血常规、骨髓穿刺活检来诊断的；表现为外周血白细胞异常升高和骨髓大量的白血病细胞堆积。根据慢性淋巴细胞白血病国际工作组的诊断标准是：外周血淋巴细胞≥10x109/L、骨髓淋巴细胞比例≥30%或出现单克隆免疫表型的淋巴细胞。我处于哪个疾病时期？如何治疗？慢性淋巴细胞白血病是一种惰性的淋巴系统肿瘤，患者可以维持无症状长约数月至数年，不需要治疗。但对于某些出现症状等需要治疗。1. 出现下面任何一项与疾病相关的症状：a.半年内体重下降≥10%b. 明显乏力 (如不能正常工作或日常生活)c. 排除感染原因，体温>38度，并持续超过2周d. 排除感染因素，出现盗汗；2. 出现骨髓正常造血功能的衰竭，如红细胞、血小板降低3. 自身免疫性贫血或血小板减少，并对激素治疗不敏感4. 重度脾大或进展性脾大5. 巨大淋巴结 (如肿物最长径超过 10 cm)或进展性淋巴结增大6. 进展性淋巴细胞增多，且两个月内增加超过50%；或淋巴细胞倍增时间小于6个月治疗方案主要是单药或联合化疗，取决于病人的症状严重程度及化疗耐受程度。有哪些治疗副反应？治疗复返因的类型和严重程度引人而异，主要依靠接受的治疗方案和个体因素等。一般来说，治疗方案越强，相关的副反应就约严重。大部分副反应是可控制及可逆转的。化疗主要引起骨髓抑制，常常在化疗的一周内会出现血细胞减少，其恢复需要一段时间，依赖于化疗药物的种类和剂量及病人白血病治疗反应等。在此期间，患者通常需要得到足够的支持治疗，如使用层流床隔离、升白细胞治疗、抗生素治疗及输血等。其它化疗并发症有：1、疲惫乏力2、食欲减退、恶心及呕吐3、口腔溃疡4、腹泻或便秘5、不孕不育6、引起第二肿瘤可能2012年06月29日7112
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范磊主任医师 江苏省人民医院 血液内科 范磊 徐卫 李建勇南京医科大学第一附属医院 江苏省人民医院血液科 南京 210029慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）是一种以单克隆、成熟样小淋巴细胞在外周血、骨髓和淋巴组织不断蓄积为特征并产生相应临床症状的一种慢性淋巴细胞增殖性疾病。目前对于CLL的病因尚不十分明确，CLL平均发病年龄较晚，男性多于女性。由于近年来国际上对于CLL的基础临床研究进展迅猛，因此各种关于CLL诊断和治疗标准也在不断更新。美国综合癌症网（NCCN）每年都会对CLL的诊疗规范进行至少一次更新，最新2011版NCCN关于CLL部分的指南对于CLL的诊断、治疗建议和预后指标等都进行了较为显著的修订，为广大血液病临床医生提供最新的临床指南。本文主要就NCCN最新2011年V1版非霍奇金淋巴瘤诊疗指南中关于CLL/SLL诊疗部分进行深度解读。1．诊断CLL和SLL均为起源于单克隆、成熟样小淋巴细胞的淋巴系统恶性疾病，两者的区别在于CLL临床多表现为外周血和骨髓异常淋巴细胞浸润的白血病样表现；而SLL多为淋巴器官肿大的淋巴瘤样表现。目前认为CLL仅为B细胞疾病，以前所谓的T-CLL目前归为T细胞幼淋细胞白血病。1.1 诊断标准目前对于CLL诊断的最低要求是持续性（大于三个月）的外周血克隆性B淋巴细胞增多≥5×109/L，并且B细胞的克隆性需要经过流式细胞仪确认。外周血涂片的形态学往往提示为成熟样小淋巴细胞，这些细胞可能混有大而不典型的细胞、分裂细胞或最多不超过55%的幼淋细胞。如果外周血幼淋细胞比例＞55%则诊断为幼淋细胞白血病（B-PLL）。对于外周血存在克隆性B细胞，但绝对计数＜5×109/L，同时不伴有淋巴结和器官肿大（所有淋巴结＜1.5cm）、血细胞减少和其他疾病相关症状的患者，可以诊断为单克隆B淋巴细胞增多症（MBL）。对于外周血克隆性B细胞＜5×109/L同时伴有血细胞减少或疾病相关症状仍然可以诊断为CLL；而SLL的诊断的确立必须依赖组织病理学证实由于肿瘤细胞浸润导致的淋巴结和/或脾脏肿大，同时外周血B淋巴细胞＜5×109/L。1.2 免疫表型大多数CLL细胞表达T细胞抗原CD5和B细胞抗原CD19，CD20和CD23。典型的CLL免疫表型为CD5+，CD23+，CD43+/-，CD10-，CD19+，CD20dim，sIgdim+和cyclin D1-。部分患者可能表现为sIg bright+，CD23-或dim，同时由于部分套细胞淋巴瘤（MCL）患者可能具有CD5+，CD23+等和CLL类似的免疫表型，因此对于免疫表型不典型的CLL（CD23dim或阴性、CD20 bright，sIg bright等）需要进行cyclin D1的免疫组化染色和/或利用荧光原位杂交（FISH）检测 t(11;14)和MCL相鉴别。1.3推荐的其他预后相关指标：细胞遗传学检测 NCCN对于初诊的CLL推荐利用细胞遗传学技术（常规染色体或FISH）进行包括t(11;14);t(11q;v);+12;del(11q);del(13q);del(17p)等染色体异常在内的临床检测。由于大约80%的CLL患者存在细胞遗传学的异常，并且这些异常对于CLL的诊断、鉴别诊断、治疗方案的选择和预后具有重要的意义。一般认为具有单纯del(13q)的CLL患者预后较好，染色体正常和+12预后中等，而具有del(11q)或del(17p)的CLL患者预后明显差于染色体正常或单纯del(13q)的患者，并且有研究表明对于具有del(17p)的CLL患者对于含有阿伦单抗（anti-CD52）的治疗方案较为敏感。同时由于CLL疾病发展过程中可能获得新的基因学异常，因此对于临床上出现疾病进展、复发、耐药的患者推荐进行再次细胞遗传学评估以发现新的基因学异常。 此外NCCN推荐初诊CLL患者进行免疫球蛋白可变区基因突变状态（IgVH）检测和利用流式细胞术或免疫组化检测CD38和/或ZAP70的表达。多项研究表明免疫球蛋白可变区基因的突变状态（以2%突变为判定标准）对于CLL的预后具有极为重要独立预后指标，不具有IgVH突变的CLL患者预后明显差于具有突变的患者，同时近年来有研究表明VH3-21基因使用是独立于IgVH突变状态的不良预后标记。而CD38（＞30%）和ZAP70高表达亦被认为是CLL预后的不良因素，但是由于流式检测ZAP70技术难以标准化，因此除了一些临床试验，不推荐常规进行ZAP70的检测。1.4 其他相关检查2011年NCCN推荐初诊CLL患者必须进行以下检查项目：1. 体格检查：特别是淋巴结累及区域，包括Waldeyer's咽环和肝脾的大小；2. 体能状体。3. B症状：盗汗（透湿性出汗）、非感染性发热（连续三天体温超过38℃）、体重减轻（6个月内体重减轻10%）；4. 血常规检测，包括白细胞计数、白细胞分类和血小板计数等；5. 血清生化检测，包括乳酸脱氢酶等；6. 预期使用抗CD20单抗的CLL患者建议行HBV检测。7. MUGA或超声心电图检测；8. 预期进行化疗的育龄女性建议行妊娠试验检测。特殊情况下选作检测：免疫球蛋白定量检测；网织红计数和直接Coombs'检测；治疗前胸部/腹部/骨盆CT（特别是外周存在淋巴结肿大和症状并且提示可能存在巨块型淋巴结）；β2微球蛋白；尿酸；治疗前单侧的骨髓活检（±涂片）；生育和精子库相关问题的讨论等，同时2011版NCCN对于PET/CT的价值做了明确说明，即对于常规CLL不推荐进行PET/CT检查，但是对于怀疑存在Richter’s转化的患者可以行PET/CT以指导淋巴结活检的部位。2．治疗.2.1治疗指证治疗方面慢性淋巴细胞白血病患者与急性白血病患者不同，并不是所有确诊慢淋的患者都必须立刻进行治疗，大约三分之一的初诊慢淋患者经过规范的临床评估后并不需要积极治疗，而采用“随访等待”（Watch and Wait）的治疗策略，2011年NCCN关于CLL的诊疗指南明确规定了慢淋治疗的指征，具体为对于中低危的CLL患者（Rai分期为0，I和II期）的治疗指征包括：1.符合并愿意参加临床试验的患者（尤其对于预期使用传统治疗无法治愈的CLL患者，推荐一线参加临床试验）。2. 明显的疾病相关症状，包括严重的疲劳、夜间盗汗、体重减轻和非感染相关发热。3. 终末器官功能受损。4. 进行性巨块型病变（脾脏肋缘下大于6cm，淋巴结直径大约10cm）。5.淋巴细胞倍增之间≤6月。6.进行性贫血。7. 进行性血小板减少。需要指出的是以往NCCN指南均强调单纯的淋巴细胞绝对计数多少并不是慢淋治疗的指征，但是2011版NCCN指南对此作出了新的说明，如果患者淋巴细胞绝对计数大于200-300×109/L或者存在高白细胞相关症状，即使不存在其他治疗指正也可以考虑治疗。并且推荐对于具备治疗指证的患者重新进行细胞遗传学（FISH）评估，以排除疾病获得新的细胞遗传学异常。对于具备治疗指证的中低危CLL患者（Rai分期为0，I和II期）、进展性高危CLL患者（Rai分期为III和IV期）以及病理学检测提示出现弥漫大B细胞/霍奇金淋巴瘤转化的患者都必须尽快进行治疗。2.2 分层治疗具有治疗指征的CLL患者首先需要根据FISH的检测结果进行分层治疗，对于经过FISH检测不具有del(17p)和del(11q)的CLL患者推荐进行传统化疗±免疫治疗，其中≥70岁的CLL或存在严重伴随疾病患者大多数推荐单药或小剂量化疗为主的治疗方案，具体为苯丁酸氮芥±泼尼松；苯达莫司汀+利妥昔单抗（BR）；CP方案±利妥昔单抗；阿伦单抗；利妥昔单抗以及氟达拉滨±利妥昔单抗以及克拉屈滨等，而对于年龄＜70岁或者虽然≥70岁但是没有明显合并疾病的CLL患者推荐使用免疫化学联合治疗，主要方案为FCR（氟达拉滨+环磷酰胺+利妥昔单抗）、FR、PCR（喷司他汀+环磷酰胺+利妥昔单抗），并且2011版NCCN对于此类患者已经不再推荐使用单药方案。对于部分一般情况较差并有较为严重合并疾病不能耐受嘌呤类似物推荐只用苯丁酸氮芥±泼尼松、单药利妥昔单抗或脉冲式激素疗法。对于复发或者难治的CLL患者而言，必须重新进行FISH检测的评估以确定是否存在del(17p) 和del(11q)等染色体改变，如果患者初始治疗缓解＞3年，推荐使用原方案继续治疗，而缓解期＜2年的患者根据年龄可以尝试FCR、PCR、大剂量甲强龙（HDMP）、Ofatumumab、CHOP、HyperCVAD、剂量调节的EPOCH或OFAR等方案进行治疗，任何时候如果FISH检测发现存在del(17p)或del(11q)改变，那么推荐使用相应的治疗方案。大约10-15%的CLL患者存在del(17p)的染色体（＞20%细胞，如果比例较低推荐重新检测以排除假阳性）改变，由于累及TP53基因而使CLL细胞存在凋亡受抑，因此该类患者对于传统单药化疗效果较差，生存期较短，正是由于del(17p)-CLL患者目前治疗效果较差，因此首先推荐参加临床试验，或采用包括FCR、FR、HDMP、阿伦单抗±利妥昔单抗或苯达莫司汀±利妥昔单抗在内的联合治疗方法，对于通过治疗获得CR/PR的del(17p)-CLL患者如果具有HLA全相和的供者，推荐进行包括减低预处理强度在内的异基因造血干细胞移植；而对于复发难治的del(17p)-CLL则可以考虑CHOP、CFAR、HyperCVAD、OFAR、Ofatumumab、阿伦单抗±利妥昔单抗、高剂量地塞米松或苯达莫司汀等方案。但是由于del(17p)-CLL存在p53功能缺陷，虽然采用以上方案患者的生存仍然较其他亚组的CLL明显较短。2011版NCCN特别将具有del(11q)细胞遗传学异常的CLL患者治疗单独列出，所有CLL患者中大约12%-18%的患者存在del(11q)，此类患者由于存在11号长臂缺失导致TP53上游ATM基因缺失，从而导致肿瘤细胞凋亡受抑。体外实验表明del(11q)-CLL对于烷化剂较为敏感，因此临床推荐使用含有烷化剂的联合化疗方案，具体包括瘤可然±泼尼松（＞70岁或严重伴随疾病）、CP±利妥昔单抗、FCR、BR和PCR等，而对于复发难治del(11q)-CLL患者的治疗方案基本可以参照复发难治的del(17p)-CLL的方案。而对于经过病理学检查确诊存在向弥漫大B细胞/霍奇金淋巴瘤转化的CLL患者，大多数预后很差，中位生存期大多不超过一年，治疗建议参照侵袭性淋巴瘤的治疗方案（2011版NCCN推荐治疗方案在DLBCL方案的基础上添加了R-Hyper-CVAD方案），并且如果存在HLA全相和的供者，推荐考虑包括减低预处理强度在内的异基因造血干细胞移植。2.3 支持治疗由于慢淋患者大多数发病年龄较大，存在体液免疫缺陷并且治疗方案大多含有免疫抑制剂（糖皮质激素、嘌呤类似物、阿伦单抗以及利妥昔单抗等），因此CLL患者存在较大的各种病原体（细菌、病毒）感染风险，对于机体免疫球蛋白偏低的患者建议输注丙种球蛋白至IgG＞500-700mg/dL以提高机体非特异性免疫力；对于使用嘌呤类似物或阿伦单抗治疗的CLL患者由于感染风险很高，必须密切监测各种病毒指标，特别对于使用阿伦单抗的CLL患者由于存在较高CMV感染的风险，故推荐使用PCR每2-3周检测CMV病毒负荷，必要时予以更昔洛韦口服或者静脉预防性治疗，其他预防措施包括推荐使用阿昔洛韦或类似物预防疱疹病毒、磺胺类药物预防卡氏肺囊虫感染；同时推荐CLL患者每年接种相应流感疫苗、每5年接种肺炎球菌疫苗，避免所有活疫苗的接种；同时对于血制品输注推荐所有血制品进行辐照以防止输血相关的GVHD的发生；如果发生自身免疫性的血小板减少，在确诊的前提下推荐推荐使用糖皮质激素、利妥昔单抗、静脉丙球、环孢素A、脾切以及eltrombopag和romiplostim在内的各种药物控制相应症状。症状。2.4 疗效评价2011年NCCN对于CLL的疗效评价体系较原来没有明显改变，仍然是根据临床症状（B症状）和体征（淋巴结和肝脾肿大）以及常规实验室检测指标(血细胞计数和骨髓形态学)来评判治疗的效果。目前NCCN仍然没有引入利用流式细胞仪或定量PCR方法检测是否存在克隆性B细胞（微小残留病灶）来判断疾病是否属于完全缓解，但是已有部分文献报导显示经过治疗后MRD阴性（流式细胞仪检测克隆性B细胞）的CLL患者生存期优于MRD阳性的患者，但是这个结果仍然需要大规模的前瞻性临床试验来验证以证明彻底清除MRD的重要性。3．预后指标目前2011年NCCN认为对于CLL预后具有明确意义的指标为疾病的临床分期（Rai/Binet分期）、IgVH突变状态和染色体改变（FISH检测），这些指标已经经过较大规模样本数的检验认为对于CLL预后具有重要的作用建议常规开展。需要指出的是2011版指南强调如果IgVH重排涉及VH3-21基因，即使存在IgVH突变也是预后不良的指标；同时在细胞遗传学预后指标中预后不良组中去掉了以往存在的t(11q;v)。而近年来由于对于CLL基础和临床研究迅猛发展，对于CLL预后的新指标不断涌现，比如CD38和ZAP70被认为是CLL预后不良的指标，但是由于ZAP70检测方法标准化的问题，在不同实验室之间存在不同的结论；血清学指标CD23，胸苷激酶和β2微球蛋白的高表达也被认为是CLL的不良预后指标。所有这些新的预后指标都需要在检测方法标准化的基础上进行较大规模的前瞻性临床试验进一步确认其临床价值以方便广泛推广。4．总结和展望 慢性淋巴细胞白血病在我国由于国民生活水平和人均寿命的提高发病率呈现逐年增高的态势，但是由于该病以往在我国发病率较低，部分国内医生对于此病的认识不足，导致临床上对于部分CLL患者的不规范甚至过度治疗。2011年NCCN关于CLL诊疗指南为我国CLL诊断和治疗提供了良好的参考依据，而我们应该在认真研读NCCN指南的前提下，结合CLL领域近年来基础和临床的最新发展动态，精确诊断疾病并为每个患者制定基于指南的个体化治疗方案，真正做到对于慢性细胞白血病的规范化诊断和个体化治疗。2011年12月06日10477
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李增军主任医师 山东第一医科大学附属肿瘤医院 淋巴血液病区 慢性淋巴细胞白血病的预后因素慢性淋巴细胞白血病（CLL）是形态上成熟的淋巴细胞在外周血、骨髓及淋巴结、脾脏等淋巴组织不断积累造成的一种肿瘤性疾病。临床上多见于老年男性，中位发病年龄65～70岁，男女比例在2：1左右。患者常常因为查体或其他疾病检查血常规发现异常，有症状者多表现为乏力、淋巴结肿大、脾大引起的腹胀、纳差等非特异性症状，并经进一步检查发现。该病在西方国家发病率高，可达3～5/100000，是成年人最常见的白血病类型，而我国发病率较低。我们对近7年在我院就诊的263例患者进行了统计分析，发现了中国CLL患者的一些自身特点，加深了国人对这一疾病的认识。CLL的特点是病异质性强，预后差别大。有的患者终生无需治疗而不影响生命；而有的诊断后进展较快，需立即治疗；还有的缓慢进展而最终需要治疗。因此准确判断预后对于治疗选择非常重要。近年随着对CLL细胞生物学及疾病本质的认识，对影响其预后的因素有了更深入的了解。下面简单介绍。1．传统的分期系统Rai分期与Binet分期系统是目前同时广为采用的两大分期系统，是影响患者预后的重要指标。但二者主要反应疾病累及的广泛程度，并重点对血色素及血小板的影响。不同的分期其预后有明显的差异，是独立的预后因素，但不能反应处于疾病早期的患者的预后，同时也不能反应疾病的生物学本质。2．血清学指标如血清β2-微球蛋白、乳酸脱氢酶(LDH)等，及淋巴细胞的骨髓浸润模式，这些指标与肿瘤负荷及增生速度有关，有的证明与预后直接相关，但也不能反应肿瘤细胞的生物学特征。3．细胞遗传学异常常规染色体分析技术难以见到CLL细胞的分裂象因而异常检出率低，采用荧光原位杂交技术（FISH）可以分析分裂间期的细胞，因而对于常见的重现性异常的检出率明显提高，研究发现其染色体的异常与患者的预后有明确的相关性。常见的异常有13q-, 17p-, 11q-, +12等。13q-：13q14-的缺失是最常见的CLL染色体异常，单独出现的13q-是预后良好的标志，中位生存期10年以上，而伴有其他染色体异常时则明显缩短。17p-：该区的缺失或突变主要与p53的功能丧失有关。发生率虽然较低（<10%），但出现该异常是CLL最差的预后因素，并且对包括氟达拉宾及CD20单抗在内的药物反应差。11q-：该区的缺失与共济失调－毛细血管扩张症（ATM）基因的缺失有关，也是具有不良预后的染色体核型。该异常多见于偏年轻的男性患者，且常有淋巴结或/和及脾脏的明显肿大。+12：该类患者瘤细胞形态及免疫表型常不典型，曾被认为是不良的染色体异常，但对核苷类似物反应良好，在应用该类药物后有人认为该核型应视为预后中等的核型。4．免疫球蛋白重链可变（IgVH）突变状态：按照细胞IgVH的突变状态可以将CLL分为突变的CLL（M-CLL）与未突变的CLL(U-CLL)。前者疾病进展快，生存期短。而后者则预后较好。但由于IgVH突变状态的检测繁琐而费时费力，限制了其应用，因而研究其可靠的替代指标是近年的研究热点。5．ZAP-70：是与CLL细胞IgVH突变状态具有良好相关性的预后指标。在胞浆表达。采用流式细胞仪检测其表达情况，以20％或30％为界，与患者预后有较好的相关性。6．CD38：表达于胞膜，检测方便。目前大部分研究发现CD38的表达是CLL不良的预后因素且与IgVH突变状态相关。但其阳性的标准尚不统一，如20％，30％，或7％都有报道。另外，CD38在病程中表达是否会发生变化尚有争议。诊断为慢淋的患者，需要进行以上项目的检查，以明确预后，便于选择合适的治疗。但由于实验要求较高，多数医院没有开展以上检查项目，我院目前以上检查基本都可以进行，并且部分项目现在进行免费检查，如染色体的FISH检查（如正常收费每条探针需要1000多元，4种染色体需要4种探针，则需要5000元左右）。欢迎慢淋患者来我院门诊或住院综合诊治！患者如到我院就诊，可选择看邱录贵教授的专家门诊。门诊时间：周一上午，周三下午。本文系李增军医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。2009年02月21日12273
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2009年02月11日10612
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