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陈善闻副主任医师 复旦大学附属华山医院 泌尿外科 作者：张高岳（上海计生所医院），陈善闻不育中的男方因素与生精功能受损有关，无论导致男性不育的病因如何，都存在男性不育的一般治疗，这种一般治疗方案包括所有不育男性都适用的方法，请务必遵守！一、精子分析男性生育力（定义为除去女方因素，可使女性妊娠的能力）与精子质量密切相关，其中指标包括精子数量、活力、形态、DNA碎片率、顶体酶活性、染色体等。检查确实发现部分指标异常的，为了提高双方生育力，精子质量越差，治疗越重要，当然检查发现自己哪方面差更重要，一定是要去查的。二、正确审视女方的问题，尤其是年龄问题女性生育时间表非常复杂：（1）固定了的卵子数量：女性出生时一生所有的卵子都有了，准确估计为400～500个。随着卵子数量下降，女性月经周期缩短，不孕的概率增加，在闭经前6～7年月经不规律。（2）年龄因素：年龄的增长降低了女性怀孕的机会。在30岁以下时女性妊娠机会高达71%；超过36岁，仅有41%，妊娠和维持妊娠的机会都受到影响。这些资料提示治疗男性不育时应考虑女方年龄，女方小于35岁，可以对不甚严重的精子质量低下进行治疗，以提高其生育力；女方大于40岁，对精子质量低下进行治疗没有意义，可以选择辅助生殖技术。三、有利因素的坚持3.1饮食精子的形态和活力与膳食中摄入的维生素C、类胡萝下素和番茄红素有关。除了水果蔬菜，摄入富含碳水化合物、纤维、叶酸、番茄红素有助于提高精子质量，减少蛋百质和脂肪的摄入有助于生育力的提高。换言之，地中海饮食可提高男性（女性）生育力。什么是地中海饮食？主要基于植物类的一类食物，包括：1）用橄榄油取代黄油和动物类食用油；2）用植物调味品来取代盐；3）尽量减少红肉摄入，每周至少两次白肉摄入；4）建议使用适当的红葡萄酒，注意是适当的量。3.2适当运动据报道，每周运动3次，总时间超过150分钟，精液参数优于不运动或者运动更频繁、更剧烈者；合并精索静脉曲张（VC）患者运动尽量选择慢跑、游泳等不增加腹压表现的运动。四、不良因素的调整4.1吸烟习惯：戒毫无疑问，吸烟有害健康，对备孕男女都有影响。对女性来说，香烟中的一些有害物质会破坏小的未成熟卵泡，并引发卵巢早衰；一旦孕妇在怀孕期间吸烟或吸二手烟（香烟烟雾中富含成千上万的有害化学物质，最主要的CO会减少对发育中胎儿的氧气供应，尼古丁会加快心率、升高血压；吸烟会导致血管收缩，从而减少经胎盘转运的营养供给，会增加死胎、早产、低出生体重儿、婴儿猝死综合征（SIDS）的概率，甚至还会伤害女宝宝的卵巢，导致她日后受孕困难，而对男宝宝而言，则会损害他日后的精子生成。对男性来说，与不吸烟人群相比，男性在备孕期前或期间吸烟会降低生育力（1.6倍）。吸烟男性总体精子数量、密度和活力、正常形态率、精液量会下降；吸烟会降低精子线粒体活性，导致生育能力下降；吸烟也会影响精子DNA完整性，一些报道显示吸烟者DNA损伤增加。戒烟可以改善身体的健康状况，提升受孕机会以及顺利分娩一个健康宝宝的概率。如果已经做好决定戒烟，不妨从医师那里获取专业建议，在权衡不同戒烟药物利弊的基础上合理制定戒烟计划，一些医院开始戒烟门诊，同时不要忽略二手烟的危害。4.2饮酒习惯：远离在备孕过程中，不管是啤酒、白酒还是其他酒类，只要含有酒精都会对胎儿产生伤害，最好远离酒精。最大的原因是在尚未察觉怀孕的早孕期，如果你摄入酒精，因为血液中的酒精会通过胎盘屏障，进而影响胎儿，可能会造成胎儿出生缺陷。孕期长时间饮酒将增加流产、死胎以及严重的出生缺陷的风险，即使是适度饮酒，也可能给婴儿带来上述问题。许多研究发现，过量饮酒的女性与适量饮酒的女性相比（适量饮酒指的是每周3~13杯，过量饮酒则是指每周14杯以上），需要花费更长时间才能受孕。对男士而言，过量饮酒与睾酮萎缩、性激素减少和精子数量下降等许多不良作用有关，此外，酒精与氧化应激和不育之间可能存在一定联系。4.3各种压力：自我调整压力定义为由于对生活状态不适应而产生的一种心理/情绪的紧张。无论是生理性（情绪）、社会性（工作、生活）还是心理性压力，在任何社会都比较突出。不育本身也会带给人压力，这种压力来自社会，检查、诊断、治疗、失败、愿望未能实现以及与之相关的财务支出在不育之前，生活中经历过两次压力事件的男性更易于在精子密度、活力和形态方面低于正常标准。压力对精子密度、总体精子计数、前向运动精子、形态学和DNA碎片方面有重大影响，压力和沮丧会降低睾酮和黄体生成素水平。在我们这里尤其要强调【不应每个月只在排卵日计划性生活，还是平时规律性生活，在检测下排卵日可以次数多一点】，减少压力甚至是是境遇性性功能障碍比如勃起功能障碍（中医称之为“阳痿”）。4.4大麻、可卡因、阿片等违禁品：绝对不行考虑到伦理，有关违禁品对生育力影响的研究很少，但专家强烈建议备孕夫妻远离违禁品。4.4.1大麻：大麻通过中枢和周围神经作用使生殖功能异常，对男性和女性均有影响。大麻含有四氢大麻醇，可与输精管上的受体结合，抑制其活动；可降低睾丸间质细胞释放雄激素，调节支持细胞凋亡，降低男性生精功能和体内睾酮浓度，减慢精子游动的速度，降低精子受精功能和顶体反应，并和精子发生畸变相关。对于女性有证据显示，大麻会造成女性月经周期和排卵周期的紊乱。4.4.2可卡因：它是周围和中枢神经系统兴奋剂，产生血管收缩和麻醉作用。它可防止神经递质的再摄入，可能影响行为和心情。长期服用可卡因者称它会降低性刺激，男性维持勃起和射精会更加困难；对生精功能有不利影响，原因归结于血清泌乳素升高和总睾酮、游离睾酮降低。4.4.3阿片：是另外一大类违禁药品。阿片类如美沙酮和海洛因是抑制剂，通过影响神经递质会产生镇静、减轻疼痛的作用。摄入海洛因的男性，性功能异常，即使停正服用也不能恢复；使用美沙酮和海洛因后，精子参数特别是精子活力下降显著；4.5有毒物质：避免一些有毒物质尽管在我们的工作生活中并不常见，但你需要审视一下日常生活，是否会接触一些有毒物质，比如铅、汞、电离辐射（X射线）、抗癌药物、一氧化二氮和混合溶剂等。如果你在制造类企业或者医疗机构工作，就很可能遇到这些物质。在美国，根据联邦法律的规定，企业需以成文的形式反馈工作场所内有毒物质的含量，并将结果公示给员工，不知道你的企业也这么做了吗？总体来说，倘若个人以及所供职的企业能够遵循安全规定处理有毒物质，人体受伤害的概率就比较低。部分女性对塑料中含有的一些化学物质表示担忧，比如双酚A（BPA）和邻苯二甲酸盐。BPA通常用来制作耐磨的聚碳酸酯塑料，例如水杯、一些罐头食品的蜡质涂层。邻苯二甲酸盐通常用来制作柔软、灵活的塑料容器以及聚氯乙烯（PVC）产品。由于这些物质有引起健康隐患以及影响胎儿发育的危险，已经开始引起人们的重视。但关于上述物质与生育力的关联性研究还未得到最终结果。目前，许多容器生产商已经选择不含BPA的材料。你可以借鉴以下经验，尽可能避免与上述物质的接触：1）避免使用底部有No.7和No.3字样的水杯，因为它们分别代表含有BPA和邻苯二甲酸盐；2）避免在微波炉中使用塑料容器加热，用玻璃器皿代替；3）减少罐装食品的食用；4）尽量使用玻璃、不锈钢、瓷器或不含BPA材质的器皿储藏食物或饮品。4.6射频电磁波（手机）：调整一些研究显示手机产生的射频电磁波对精子数量有负面影响。手机使用与前向运动精子数量减少、精子活力下降、氧化应激反应增加、畸形精子增加、精子计数减少相联系。一项研究对52名男性进行评估，与其他部位放置手机和不带手机的人相比，在腰线和臀部佩戴手机的男性精子活力下降。这方面要注意了！4.7肥胖：减肥不论体重如何，绝大多数夫妇都能顺利怀孕。但是有些时候，体重会成为一些夫妇备孕道路上的“拦路虎”。大量的医学文献及数据表明，男性生育能力的降低取决于营养因素，BMI与调节男性生育能力的主要激素呈负相关，肥胖患者雌激素水平高而FSH、LH、抑制素B、总睾酮和游离睾酮低，许多研究表明，BMI升高将导致精子密度降低（少精子症）、运动性减弱（弱精子症）、精子形态学异常（畸形精子症），且可导致精子DNA碎片增多。建议运动对于维持健康体重至关重要，定期锻炼可以帮助你甩去多余脂肪，使BMI接近易于受孕的数值，即使只减去了体重的5%~10%，也会有显著效果。4.8夜班或熬夜：调整如果尝试备孕，夜班/熬夜模式的作息绝非理想状态，人体生物钟就像人体内的闹钟，掌管着我们的睡醒周期、新陈代谢以及体温变化，所以，颠倒的作息时间会打乱我们人体的生物钟，进而影响体内生殖激素的调控以及女性月经周期。当然，有时夜班是无法避免的，那么应尽量在非工作时间补足睡眠。可能在白天睡觉比较困难，或者还有一些跑腿的事情需要在休息的时间做，但是获得充足的休息是非常重要的。对于睡眠不规律的女性人群，基础体温的测量可能不准确，而是需要使用测排卵试纸，通过监测排卵前黄体生成素的高峰值来判断排卵时间。此外，还应考虑最好调整性爱时间，选择在开始夜班工作之前，而非夜班结束后疲惫不堪之时。4.9咖啡因对于很多魔都的男女，咖啡因在他们的日常饮食中不可或缺。不管是清晨的咖啡还是早茶，苏打水或是能量饮料，咖啡因总是可以及时唤醒你，并支撑你度过繁忙的一天。对于备孕的男性迄今为止，并没有明确证据显示，每天1~2杯咖啡会对生育力产生多大危害。但是，一些研究发现了咖啡因摄入与受孕率降低存在联系，尤其是大剂量摄入（每天饮用5杯以上咖啡）。但后续的研究，包括一些调查其他生育力影响因素的研究，并没有明确这两者之间的联系。部分研究发现，苏打降低受孕概率，而茶叶则提升受孕率。所以研究者们很难认定，排除其他因素后，咖啡因本身是否会影响受孕。尽管缺乏明确的数据，许多生殖专家还是建议将备孕女性应将每日咖啡因的摄入量控制在200~300毫克。此外，你还需注意咖啡和茶里面的其他物质，比如不含奶的奶制品中通常含有部分氢化植物油（反式脂肪酸），这些物质本身就会威胁你的心脏健康甚至是生殖健康。咖啡被认为是咖啡因最主要的来源，但它并非唯一，而且不同口味的咖啡由于焙炒、冲泡方式以及分量不同，其咖啡因含量也不尽相同。唐恩都乐的一份大杯咖啡或者星巴克的一份超大杯咖啡就可以让你轻而易举突破专家建议的200~300毫克的摄入量。此外，焙炒方式也很重要，相比于焦炒咖啡豆而言，轻度焙炒的咖啡豆含有更多咖啡因，咖啡豆焙炒时间越长，咖啡因流失越多。其他饮品和食物也会含有咖啡因，加起来后咖啡因总量绝对远超你的想象。请根据下面咖啡因含量表，确认你的咖啡因摄入量。对于备孕的男女我们在生殖这个事情上很讲究时效性，同时有一个“剩余的生育力”的概念，剩余的生育力是指一对夫妇经过一段时间的备孕后，能够妊娠的可能性，这段时间越长，剩余的生育力越低（即自然妊娠的可能性），即使运用正确的治疗方法和精子计数提升以后。我们是要争分夺秒的，所有这些一般治疗都适用所有不育男性的，希望能在治疗过程中一并遵守，去做好，尽快怀上一个孩子，拥有一个美好幸福的家庭。2023年10月31日
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李铮主任医师 上海市第一人民医院（北部） 男科 “十四五”国家重点研发计划“生育健康与妇女儿童健康保障”重点专项《精子发生障碍病因学及临床防治研究》（项目编号：2022YFC2702700）项目启动会于2023年2月9日圆满召开！2023年2月9日，“十四五”国家重点研发计划“生育健康与妇女儿童健康保障”重点专项，《精子发生障碍病因学及临床防治研究》（项目编号：2022YFC2702700）项目启动会于上海交通大学医学院附属第一人民医院圆满召开！本项国家重点研发计划项目负责人是上海交通大学医学院附属第一人民医院泌尿外科临床医学中心男科的李铮教授，项目牵头承担单位上海交通大学，参与单位有南京医科大学、复旦大学、华中科技大学、南方科技大学、西湖大学、中山大学、中南大学、北京大学、首都医科大学附属北京朝阳医院，共计十家单位共同负责。精子发生障碍（生精障碍）是一种病因复杂、表型不一、治疗结局迥异且睾丸病理显著异质性的临床综合征，临床表现为非梗阻性无精子症或严重少弱畸精子症。针对“无精子”与“取精难”的诊疗难点，临床探索“精子”之路,先后取得三次突破性成果。第一次是建立显微外科取精技术,该技术类似“沙漠中寻找绿洲” ，显著提高生精障碍者取精率。第二次是临床应用芳香化酶抑制剂，内分泌治疗可挽救生精障碍。第三次是性腺组织体外培养获取精子细胞与生精障碍患者单生精小管冻融培养技术，实现生育力保存与重塑的全新突破。申请者团队作为生精障碍诊治“三次突破”的创新实践者，2018年提出生精障碍“分型诊治”的观点，并写入中国医师协会男科专家共识。在“十三五”重点研发计划支持下，建立人工智能分型诊治体系与9615例样本库。将生精障碍创新性分为三种亚型：①仅有局灶性精子发生的“局灶型” ；②阻滞于精母细胞与精子细胞的“阻滞型”；③生精小管仅存支持细胞或偶见精原细胞的“衰竭型”。然而，针对三种亚型，缺乏针对病因学诊断技术与临床防治策略，亟需实现再次突破。项目旨在建立生殖遗传组套与精液多组学评估技术，筛选早期诊断标志物，优化与完善人工智能生精障碍“三分法”诊断体系；阐明三种生精障碍亚型关键致病因素及其致病机理；研发生精小管体外冻融/培养与RNA靶向递送一体化治疗技术。项目启动会采用线上+线下结合形式召开。出席本次大会的领导有国家卫生健康委吕凌副主任，医药卫生科技发展研究中心赵凯利处长，专项负责人朝呼和，项目专员秦翠英、黄涛等。吕凌副主任与赵凯利处长勉励项目组为切实解决生育难题贡献力量，切实希望本项目能取得一系列造福人民的优秀成果。乔杰院士，李劲松院士，沙家豪教授，刘默芳教授都对项目提出中肯建议，并预祝项目顺利完成。乔杰院士提出，男性生殖重要性毋庸置疑，学科实力不断壮大，并对此重点研发项目寄予殷切期望。李劲松院士点评：生精障碍三型异质性显著，诊断治疗迥异，综合运用动物模型、精原干细胞建系、睾丸类器官培养等方法可能对项目研究有所帮助。沙家豪教授认为本项目令人耳目一新，具有系统性、创新性，如何通过该项目将生精障碍“三分法”落实到实处，在国内国际推广，意义重大。刘默芳教授肯定了本重点研发计划的创新性，并对本项目中体内外复合递送系统极为感兴趣，提出了一系列指导性问题和建议：如何通过血睾屏障？如何解决精子发生过程中基因表达时空特异性问题？如何实现靶向特异性递送？都对项目的实施提供了思路。上海市科学技术委员会领导董潋滟出席并致辞。表示上海市科委高度重视本项目的进展，希望通过本次重点研发计划解决一系列与生精障碍有关问题并落到实处。项目依托和牵头单位——上海交通大学科学技术发展研究院曾小勤院长，郭金超副主任参会并发表讲话。作为项目牵头单位，上海交通大学大力支持此次重点研发计划，也将严格监督项目的实施，希望项目能圆满完成。本次项目牵头单位上海交通大学医学院附属第一人民医院秦净书记，孙晓东院长，祝延红处长，马磊副处长参加会议并作代表发言。医院将全力支持项目的开展，严格监督项目执行情况，确保项目取得一系列原创性优质成果。上海交通大学医学院附属第一人民医院泌尿外科学科带头人夏术阶教授，科主任韩邦旻教授参加会议。本次项目负责人兼课题一负责人李铮教授汇报项目整体情况及课题一研究内容。李铮教授表示，本项目五个课题优势互补，协同攻关，具有创新性、前瞻性和时效性。项目充分进行任务分解，将严格按照时间节点，实施技术研发，力争圆满完成项目指标，切实解决临床难题！ 生精障碍是当前重大医学和社会问题，“三分法”生精障碍亚型诊断体系构建将对无精患者的诊断治疗有创新性指导意义，课题组前期已构建生精障碍患者大样本库，为课题一的圆满完成提供了条件。课题二负责人南京医科大学生殖医学国家重点实验室刘明兮教授，课题三负责人复旦大学基础医学院陈红教授，课题四负责人华中科技大学同济医学院李红钢教授，课题五负责人南方科技大学医学院陈浩教授，分别汇报了课题研究内容和目标。刘明兮教授提出，核基因组和线粒体基因组异常可能导致“局灶型”生精障碍，巨大个体差异和生精细胞间差异，给临床诊疗带来新的挑战，如反转录转座子异常激活、核变形异常等。解析“异质性”生精障碍的核基因组异常规律，探索线粒体基因组异常所致精子发生障碍的机制对“局灶型”生精障碍的研究至关重要。陈红教授提出生精障碍显著异质性，其中“阻滞型”致病基因检出率约60%，目前项目组已有研究基础：GGN突变可致男性、雄鼠不育，无成熟精子，精子细胞变形阻滞；TEX44突变可致男性/雄鼠不育，精子运动力降低，线粒体鞘异常；PHB-JAK轴表观调控减数分裂同源重组，PHB缺失可导致无精症。李红钢教授提出课题四聚焦早期生殖细胞发育DNA损伤修复以及出生后生殖干细胞微环境关键基因、分子和毒物，揭示其导致“衰竭型”生精障碍的遗传和表观遗传机制。陈浩教授负责的课题五将对生精障碍三种亚型的临床治疗提供新的方向，通过体内外复合靶向递送与小分子化合物治疗生精障碍新技术的研发，有希望解决不同类型生精障碍的临床难题。本重点研发计划项目共有十家单位共同承担，项目骨干参加会议，在乔杰、李劲松院士，沙家豪、刘默芳教授的指导下，就各个项目的关键问题展开热烈讨论：“三分法”生精障碍亚型分类如何落到实处，写入指南，在国内外推广；从临床数据库出发，通过基础研究寻找方向，再如何回归临床，进行转化应用；扩大临床病例收集，补充临床信息，完善SOP；mRNA递送体系的优化……最后，项目负责人李铮教授再次感谢国家和上海市领导的指导，感谢四位院士、教授的全程参与。各承担单位已经做好了充分准备，启动会后，项目组将进一步细化方案，加快部署，积极组织各单位深入合作交流，迅速开展技术攻关，按时、保质、高效完成项目目标。春之声为男性健康“鼓与呼”脚踏实地为攻克生精障碍“干与行”2023年06月13日348
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李朋副主任医师 上海市第一人民医院（北部） 男科 多一条“X”的那些事儿●前言●克氏综合征发病率约1/600，男性不育中最常见的染色体异常。常见核型为47,XXY，46,XY/47,XXY（10%），也可见48,XXXY;49,XXXXY等。●1、什么是克氏综合征？●克氏综合征是由于父源或者母源姐妹染色单体减数分裂（第一次或者第二次）时不分裂造成的，其中50%来自父亲，50%来自母亲。克氏征患者的血清睾酮水平青春期发动时开始升高，中期便下降，成年后常处于偏低水平。所以常有性腺机能减退症状如：体毛稀疏、性欲下降、勃起功能障碍、不育等。●2、克氏征体征及症状●克氏征典型体征：四肢修长，男性乳房发育，小睾丸等。其实，部分患者可能伴有语言障碍、认知障碍、行为或心理障碍等。具体症状及发病率见图：其实，克氏综合征表现多样，男性不育只是其中的最常见一种表现而已。克氏综合征可能实际发病率较高，而目前诊断率低，据估计只有25-35%得到诊断；临床表现差异较大，多在成年得到诊断，可能已经错过最佳治疗时机；建议早诊断、早治疗，改善生活质量。●3、治疗原则●非生育疾病主要通过雄激素替代治疗为主；生育问题主要药物治疗，显微取精术/辅助生殖技术助孕。克氏综合征常导致NOA，少数患者精液中可见极少量精子；在NOA中，11%为克氏综合征。上图中白色饱满的生精小管，就是含有精子的正常生精小管。克氏综合征NOA患者国内睾丸取精术精子获得率为30-50%，通过辅助生殖技术可生育正常子代。●4、何时手术●何时手术最好，成年，还是青少年？近些年，对于克氏综合征患者何时取精，争议较大，有些专家推荐手术年龄为15-30岁，有些专家认为35岁。然而，研究发现青少年睾丸显微取精术精子获得率并未优于成年睾丸显微取精术；并且青少年期手术失败对于患者及其父母造成巨大压力。因此，我们建议成年后行显微取精术联合辅助生殖技术助孕。●5、总结●克氏综合征发病率高，但诊断率低，应引起高度重视；克氏综合征可导致发育障碍、认知障碍、雄激素缺乏、男性不育、勃起障碍和代谢综合征等疾病；生育问题采取药物治疗，显微取精术/辅助生殖技术助孕；药物治疗包括芳香化酶抑制剂、雌激素受体拮抗剂、促性腺激素可用于调整睾酮水平；克氏综合征终身健康与子代健康需要进一步研究。2016年3月-2020年12月，我们上海市一男科共收治134例非嵌合型克氏综合征患者，行睾丸显微取精术，睾丸显微取精术精子获取率51.49%（69/134）。获得精子冷冻保存，或者直接进行单精子卵细胞注射。冷冻片法稀少精子冷冻，可提高精子冷冻效率，并可避免当取精失败时不必要的女方促排卵。目前，取精并冻存成功的患者中，已有70%的家庭通过显微取精→冻精→试管婴儿方案生育亲生子代，还有部分患者正在进行试管婴儿；也有部分患者尚未开始试管周期，精子仍然冷冻中。作者简介：美国康奈尔大学威尔医学院访问学者，中国医师协会男科分会首届十大中青年男科医师，亚洲男科学会男性不育专业委员会副秘书长,中国医师协会生殖医学分会青年委员，中国医师协会男科与性医学分会男性性心理疾病专业委员会委员兼秘书，中国医师协会男科与性医学分会青年委员，上海市医学会男科学分会青年委员兼秘书，上海市医学会男科学分会男性不育学组副组长。2012-2021上海男性不育显微外科培训班负责人。主要从事诱导多能干细胞向精子诱导分化和男科显微外科治疗等研究。门诊时间：周五下午男科专家门诊门诊地点：上海市武进路85号门诊5楼51诊室2023年05月30日275
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陈善闻副主任医师 复旦大学附属华山医院 泌尿外科 临床工作中，男科医生经常会听到病人这样的疑问。因为他们给病人开了他莫昔芬或者阿那曲唑等这些药，而说明书上明确写着这两种药是用来治疗女性乳腺癌的。 难道是医生搞错了吗？“女药男吃”没问题，这也许是治疗不育的新方式。药物没有开错，可以放心使用。首先我们了解一下药物作用机理。一．抗雌激素药物他莫昔芬（特茉芬、护佑）、氯米芬（克罗米芬、法地兰）均属于抗雌激素药物。人体内的雌激素要想发挥正常的生理作用，需要与“雌激素受体”结合；而他莫昔芬/氯米芬可以竞争性的与“雌激素受体”结合，也就是抢占雌激素的“工作岗位”，导致其无法发挥正常的生理作用。从而在临床用于乳腺癌的内分泌治疗。 二．芳香化酶抑制剂额，不是你想的那样，这个芳香化酶抑制剂跟花儿没啥关系 芳香化酶属于细胞色素 Ｐ450酶类，是雌激素合成过程中的关键酶，广泛分布于卵巢、睾丸、脂肪组织、乳腺、肝脏和脑，主要作用为催化组织器官内的 Ｔ 和雄烯二醇分别转化为 Ｅ２ 和雌酮。Hammoud等研 究 表 明，编 码 芳 香 化 酶 的 基 因 ＣＹＰ１９Ａ１中多重重复序列 ＴＴＴＡｎ会增强芳香化酶的活性，可能是导致男性不育的原因之一。来曲唑（弗隆、芙瑞），阿那曲唑（瑞宁得、瑞婷）属于芳香化酶抑制剂。“芳香化酶”主要在脂肪组织中表达，能够促使雄激素转化成雌激素。来曲唑、阿那曲唑可以抑制“芳香化酶”的作用，这样就能减少雄激素转化为雌激素，从而降低体内雌激素水平。常用于绝经后早期乳腺癌患者的辅助治疗。三．精子发生的激素调节：下丘脑-垂体-睾丸性腺轴在精子发生的过程中起着十分重要作用。下丘脑总司令部分泌促性腺激素释放激素（GnRH），命令垂体是总指挥官（军长）分泌卵泡生成素（FSH）和黄体生成素（LH），FSH作用于睾丸（战士）支持细胞产生精子，LH作用于睾丸间质细胞产生雄激素，使男性维持男性特征与性生活，促进精子成熟。产生的雄激素缺乏就会影响精子的生成，而导致不育甚至出现无精子症。 四．“女药男吃”治疗不育症机理可以看到，上述两类药物要么“抗雌”、要么“降雌”，那么这样就可以治疗男性不育吗？答案是肯定的。这是因为男性要想正常生成精子，需要有下丘脑-垂体-性腺轴的调控，而过高的雌激素水平会抑制这种调控。 芳香化酶抑制剂是抑制雄激素向雌激素转化，降低血清中的雌激素，提高血清中的睾酮水平，有利于精子的产生。无精症患者体内的芳香化酶活性升高的，表现为睾酮与雌二醇比值的下降，这可能是导致精子发生的原因。 然而来曲唑抑制雄激素转化为雌激素的作用显著提高了体内雄激素和雌激素的比例；高浓度的雄激素作用于生精小管，提高了精子的生成。国外有研究报道使用来曲唑治疗少精子症、无精症的不育男性，取得较好的疗效，我们在临床中来曲唑治疗无精症，有部分非梗阻性无精患者，精液标本中也出现了少量的精子。 氯米芬可在下丘脑及垂体中竞争性地与雌激素受体结合，抑制雌激素对下丘脑的负反馈，继而使促性腺激素释放激素（GnRH）分泌增加，继发垂体释放LH、FSH，对女性不排卵可诱导排卵，后来发现对男性无精症、少精症也有效。上述药物可以“抗雌”或者“降雌”，这样就能解除雌激素对于性腺轴的抑制作用，从而增加促性腺激素的水平，增加睾丸生精小管内睾酮的浓度，提高精子数量和活力，治疗男性不育症。也有一些研究显示，他莫昔芬可以直接对睾丸间质细胞产生作用，增加间质细胞对LH的敏感性，促进睾酮分泌及生精细胞增殖，改善患者精子总数、精子浓度。还能降低精子细胞内活性氧生成，减少氧化应激对线粒体的损害，进而改善精子活力，提高精子质量。所以上述药物常用来治疗男性不育症。用药后一般耐受性良好，常见副作用有胃肠道反应，肝功异常，性欲降低和情绪变化等，一般不需要中止用药。有眼底疾病者禁用他莫昔芬。注意，男性不育症成因复杂，并非所有类型都适宜使用；以上药物均为处方药，一定要在医生指导下使用，不要自行购买。五．“女药男吃”治疗男性不育的使用方法（一）芳香化酶抑制剂治疗男性不育的使用方法１．适应证：理论上讲，芳香化酶抑制剂治疗适用于体内芳香化酶活性过高者，但在临床上治疗男性不育选择药物主要依据精液质量分析、内分泌实验诊断和体格检查结果，一般选择的适应证包括：（１）特发性男性不育症 和非梗阻性无精子症患者；（２）Ｅ２ 水平增高（＞30pg/ml）、Ｔ 水平低下<300ng/dl）、低Ｔ／Ｅ２ 比值者；T/E2小于10选择AIs（T：ng/dl,E2:pg/ml）；Pavlovich 等提出AIs 治疗T/E2比值低于10( 即T 值低、E2 值高，低雄高雌) 的不育患者，更能显示出AIs 改善精子生成的效果。 （３）体重指数（ＢＭＩ）异常的肥胖且不育男性。芳香化酶主要在脂肪组织中表达，因此肥胖患者体内芳香化酶表达明显过多。它能把睾酮转变成雌二醇，导致底物(睾酮)减少和雌二醇水平增加。过高浓度的雌二醇，负反馈抑制下丘脑GnRH分泌和垂体FSH和LH的分泌，导致睾丸产生的雄激素减少。肥胖患者应用药物后，雌二醇水平降低，雌二醇 对下丘脑GnRH分泌的负反馈抑制作用减少，促进垂体分泌更多FSH和LH，进而促进睾丸产生更多的雄激素和精子。Roth曾对一例严重肥胖相关性腺功能减退症、不育症患者(BMI54.5kg/m2，LH<1IU/L，FT2.9pg/mL，精子密度<1×106/mL)应用阿那曲唑，治疗后患者血性激素水平及精子密度均恢复正常，治疗6个月时其妻子妊娠。２．药物剂量和疗程：来曲唑的推荐药物剂量为２.５mg／d，连续服用，但可以根据患者的病情及合并用药情况进行适当地增减。根据精子生成周期，多数学者将疗程确定为２～３个月，如果获得了预期的治疗效果，则可以继续治疗；反之则建议根据精液质量复查结果来调整治疗药物或重新选择治疗方案。如果合理治疗＞６个月仍然无效，则需选择进一步的治疗措施，ＥＭＴ一般不应该超过６个月。如果阿那曲唑用药后睾酮未增加至250ng/dl，改为阿那曲唑和hcg联合应用。３．其他相关问题：药物治疗目前尚属于经验性治疗，疗效难以确定，不同的研究结果彼此间差异较大。为了证实芳香化酶抑制剂的疗效，需要开展进一步的随机对照试验。由于男性不育具有多病因、多因素的特点，而精子发生、成熟和获能具有多个环节，单一用药往往难以达到理想效果，循证医学的初步经验亦提示单独使用药物的治疗效果不佳而合理选择药物组合的综合治疗，多选择３～４种药物联合应用，芳香化酶抑制剂可以作为这种联合治疗的选择之一。（二）抗雌激素类药物治疗男性不育的使用方法1.临床常用的抗雌激素药物为氯米芬和他莫西芬。氯米芬是合成的非甾体类雌激素，表现出较显著的雌激素效应。常用50mg/d，口服。剂量过大易抑制精子生成。必须监测血促性腺激素和血睾酮以保证睾酮在正常范围。与雌激素竞争性结合下丘脑和垂体的雌激素受体。它可阻断正常低水平雌激素对下丘脑和垂体的抑制作用，增加GnRH、LH和FSH的释放，最终使睾酮合成和精子生成功能增强。氯米芬治疗主要针对特发性少精子症，对精子活动力低下者效果欠佳。剂量是连续服用（12.5mg-50mg/d）或每月停5天。在治疗中，每4周复查一次血促性腺激素和睾酮水平，以调整药物剂量，控制睾酮在正常水平内。睾酮水平高于正常，会影响精液质量。如果精液质量在6个月的治疗观察期内无改善，则应终止治疗。他莫西芬（Tamoxifen三苯氧胺）的雌激素效应较氯米芬弱，剂量范围10-30mg/d。用药方法：每次口服10mg，每日2次。连续服药2～24个月，服药期间，一般用药后，精子的密度和射精量都较基础水平提高20％～30％，可持续至用药后6～9个月。注意三苯氧胺和来曲唑不能同时服用！一定要遵医嘱哦！他莫昔芬是一种抗雌激素类药物。在男性，这一抗雌激素活性的生物效应在下丘脑水平表现特别明显，可大大削弱促性腺激素释放激素分泌的负反馈抑制作用，同时可能也占据了睾丸间质细胞的雌激素受体。如果此时下丘脑功能是正常的，则下丘脑-垂体-睾丸轴就会活跃起来，从而增强睾丸的功能，使精子产生增多以达到治疗男性不育的目的。他莫昔芬一般无任何副作用，只有少数患者出现性欲和情欲高潮增加现象，还有少数患者出现睾丸增大。有人对生下的子女进行长期随访，未发现先天异常。他莫昔芬的适应证（1）至少1年以上没有生育力的男性；（2）至少3次以上精液检查异常者；（3）精液质量异常，但原因不明者；（4）患有生殖道炎症或精索静脉曲张，精液在1年以上无明显改善者；（5）患者配偶妇科检查无异常者；（6）促性腺功能及外周血睾酮水平正常者。 2、氯米芬（CC）和他莫昔芬（TMX）氯米芬和他莫西芬属同类药物，是雌激素受体调节剂，具有较强的抗雌激素作用和较弱的雌激素活性，主要表现在对雌激素受体的拮抗作用。CC和TMX能拮抗下丘脑和垂体的雌激素受体，干扰内源性雌激素的负反馈，调控性腺轴，影响睾酮及雌激素水平，促进精子发生。 不同水平的性激素，CC和TMX对性腺轴的影响表现也不尽相同。（1）性激素为正常促（性激素各项指标在正常范围），E2本身对下丘脑和垂体更多的是抑制作用，CC或TMX负反馈拮抗作用否定了E2对促激素的负反馈负性压制作用（负负得正），结果是上调性腺轴，增加GnRH、LH和FSH的释放，提高T和E2水平。（2）性激素表现为高促（LH和FSH升高）时，E2本身对下丘脑和垂体更多的是上调作用，E2对促性腺激素负反馈正性上调作用，被CC和TMX的负性拮抗作用否定，结果是性腺轴下调（正负得负），打断了E2的负反馈，GnRH、LH和FSH负担减轻，T和E2也随之出现相应降低。（3）低促患者合并有垂体或下丘脑结构或功能性病变，应用CC或TMX治疗效果不佳。建议hCG联合hMG效果更佳。 CC与TMX相同点：（1）两者机制相似都是通过拮抗下丘脑、垂体雌激素受体，促进内源性睾酮增加，促进精子发生；（2）药物价格相近，经济实惠；（3）由于该药物并不降低雌激素水平，所以引起性欲减退等不良反应较少发生；（4）药物对性腺轴影响具有可逆性，停药数月后可自行恢复。 CC与TMX不同点: 氯米芬较他莫昔芬起效更快，治疗疗程短，作用显著，使用更加方便灵活，提高促性腺激素水平更明显，而他莫昔芬临床应用效果更加平和。当然，个体之间差异、雌激素受体阈值和敏感度之间的差异、药物剂量及疗程等因素对性腺轴影响表现可能并不尽相同。六．“女药男吃”的大胆实践虽然目前的药品说明书中还没有明确标注“可以将该药用于治疗男性不育”，但是，几十年的临床研究与应用已经证实其有效性和安全性，取得了很好的疗效。现在，男科医生会用事实和数据为芳香化酶抑制剂和抗雌激素药物正名！日益增多的证据表明，应用芳香化酶抑制剂， 可减轻雌二醇对下丘脑的负反馈抑制作用，增加促性腺激素水平，提高精子质量和活力。Gregoriou 等研究，纳入29例少精症且睾酮水平偏低(FSH和 LH正常的)男性患者，分为两组，分别接受阿那曲唑(n=14，1mgqd)和来曲唑(n=15，2.5mgqd)治疗。半年后，总体上两组患者的睾酮水平明显升高 (265±53vs513±65ng/dL，P<0.01)，精子数量明显改善[(4.15±3.38)×106/mLvs(8.9±2.11)×106/mL， P<0.01]，精子活动度从12.35%±3.89% 增加到22.85%±3.38%(P<0.01)。两组患者的睾酮水平和精子数量均较基线状态明显改善，两组之间无显著性差异。这充分说明，第三代AIs不仅可以提高精子数量，还有助于提高精子活动度。有个案报道，非梗阻性无精症患者(病理活检证实睾丸内精子生成障碍)，应用来曲唑3个月后，精子生成达到正常水平。Roth曾对一例严重肥胖相关性腺功能减退症、不育症患者(BMI54.5kg/m2，LH<1IU/L，FT2.9pg/mL，精子密度<1×106/mL)应用阿那曲唑，治疗后患者血性激素水平及精子密度均恢复正常，治疗6个月时其妻子妊娠。令人欣喜的是，对于男性不育最严重的类型——非梗阻性无精子症，部分患者在经过芳香化酶抑制剂治疗后可出现精子。如在Saylam等人的研究中，经过6个月的来曲唑治疗后，17位非梗阻性无精子症患者有4位精液中出现精子，10位少精子症患者有2位实现自然受孕。芳香化酶抑制剂治疗生精障碍具有明确的病理生理学基础和较深厚的临床研究结果支持，有望成为治疗男性不育新的安全有效药物之一。但是，其适应证、治疗时间、剂量、合用药物、副作用预防及处理等问题仍需要更多大样本多中心临床研究。男性不育治疗路漫漫其修远，愿国内外通道共同上下求索。2023年05月20日108
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贾钰华主任医师 南方医科大学南方医院 中医内科 1.饮食：均衡的饮食可以帮助维持健康的生殖系统。多吃水果、蔬菜、全麦面包、鱼类、坚果等健康食品。2.睡眠质量：睡眠不足和睡眠质量下降会影响男性睾丸素水平，从而影响精子的质量。睡眠时间应保持充足且规律。3.减少压力：长期处于压力状态可能会影响男性生殖系统，导致精子减少。可以通过放松、运动等方法缓解压力。4.避免过度晒太阳：长时间接触阳光可能会导致睾丸过热，影响精子的质量。5.禁止吸烟和饮酒：吸烟和饮酒会影响精子的质量。6.避免接触有害物质：比如化学试剂、放射性物质、化学药品等，这些物质可能会对生殖系统造成损害。7.适当运动：适当的运动可以改善循环系统和代谢，从而提高精子的质量。2023年05月01日322
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乔洁主任医师 上海第九人民医院 内分泌科 近期，上海交通大学医学院附属第九人民医院内分泌科乔洁团队与辅助生殖科匡延平团队通过MDT多学科诊疗，合作报道了13例17α-羟化酶/17,20-裂解酶缺陷症（17OHD）诊疗案例，其中2例非经典型患者成功妊娠及生育。相关研究成果“17-羟化酶/17,20-裂解酶缺乏症患者的表型异质性和生育潜力”刊登于内分泌学国际著名杂志《临床内分泌代谢》（该杂志被评为上世纪最有影响力的100本学术期刊之一。17α-羟化酶/17,20-裂解酶缺陷症（17OHD）是先天性肾上腺皮质增生症中的少见类型，由CYP17A1基因突变所致，是一种极其罕见的内分泌疾病。患者常常表现为高血压、并伴有低血钾引起的肢体乏力，女性患者可表现为性幼稚、原发性闭经；男性患者则出现外生殖器发育异常。此病的临床表现具有较大的异质性，临床医生认识不足，患者往往容易误诊为原发性醛固酮增多症，多囊卵巢综合征（PCOS）等等，延误了治疗时机。该研究中13例患者中由于雌激素水平低下而孕酮水平升高，患者至成年后出现不孕不育。其中一例女性患者以不孕不育为主诉就诊，病程中无高血压、肢体乏力表现，有乳房发育，继发性闭经；无阴毛、腋毛发育，有左侧肾上腺增生，外院曾以卵巢囊肿、PCOS等进行治疗。全外显子测序发现其携带有CYP17A1基因的复合杂合突变I332T/p.D487_F489del，诊断为部分型17OHD，对于酶活性的分析发现突变导致患者17,20-裂解酶的活性为正常的4.7%。通过对精确调控糖皮质激素剂量，患者孕酮水平有效降低，同时通过雌孕激素序贯治疗，患者月经规律来潮。完成内分泌相关治疗后，附属九院辅助生殖团队采用高孕激素状态下促排卵（PPOS）方案为患者进行促排卵以及体外受精-冷冻胚胎移植，该患者成功妊娠，于2022年1月28日成功分娩一健康男婴，出生体重3100g。△患者的辅助生殖策略及激素变化截止目前，国内外报道17OHD成功生育的案例仅有4例，且均采用GnRH-a长方案。附属九院MDT团队在对该患者采用小剂量糖皮质激素抑制孕酮水平的基础上，创造性地选择更为符合17OHD患者内分泌特征的PPOS方案促排卵，避免了GnRH-a方案所带来的方案复杂、较长的刺激持续时间以及较高的经济成本等不利因素。附属九院性发育异常MDT团队深入研究发现该类患者具有较大的生殖潜力，借助于适当剂量的糖皮质激素抑制替代、合适的促排卵方案以及IVF-ET相结合的综合治疗手段，部分型酶缺陷非经典型17-OHD的女性患者可以成功妊娠。附属九院性发育异常MDT团队介绍上海交通大学医学院附属第九人民医院性发育异常MDT团队建立以来，在各类疑难罕见的性发育异常疾病诊疗中竭诚合作，形成优势互补，通过线上和线下的方式进行多学科义诊，建立了具有附属九院特色的性发育异常疾病的诊疗规范和流程，为该类患者的分子分型和精准治疗提供了重要的临床诊疗依据。2023年03月29日33
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李朋副主任医师 上海市第一人民医院（北部） 男科 原创 陈威李朋白昊威 李铮博士 2022-05-0708:30 发表于上海前言2022年2月6日，上海交通大学附属第一人民医院李铮和吴煜/张箴波团队在著名男性生殖杂志“AsianJournalofAndrology“”在线发表题为“ClinicalbenefitsofamodifiedCryopiecesystemforcryopreservationofrareejaculatedandtesticularspermatoz-oaforICSI（改良超薄片冻融稀少精液或睾丸精子的临床获益）”的文章。这是自2016年成功孕育国内第一例通过单精子冷冻技术诞生的试管婴儿，结合团队多年临床治疗经验，总结和优化单精子冷冻系统后，系统分析和报道优化单精子冷冻系统所出生12名单精子冷冻试管宝宝的故事。这对于上海市第一人民医院男科和辅助生殖科来说又一个跨越性的进步，进一步证实单精子冷冻技术是解决极少量精子患者生育问题非常有效且安全的核心技术手段。李铮与吴煜/张箴波团队就此与读者分享，以期为更多严重男性不育患者获益，共同推动男性生育力保存的临床应用。01文章基本概述Basicoverviewofpaper稀少与单精子冷冻系统（modifiedCryopiecesystemforcryopreservationofrareejaculatedandtesticularspermatozoa）上海市第一人民医院泌尿外科临床医学中心男科主任李铮教授介绍，无精子症是男性不育的疑难重症，约占男性总人口的1%，占男性不育人口10%-15%，推算我国无精子症患病人数已达到500万-600万左右。如此人数众多的患者群体，在过去，由于缺乏有效的治疗方法，患者几乎无法生育自己的生物学子代。而如今，可以通过药物新辅助治疗出现精子、或通过显微取精技术取到精子，继而实施辅助生殖技术成功生育子代。通过药物治疗或者睾丸手术取精获得的极少量的精子，如何将其受精和发育功能完整的保存下来，目前是男性生育力保存的一个亟需解决的难题。文章介绍的单精子冷冻系统，为解决这个难题，提供了一个全新的解决思路并在临床应用中进一步的验证了临床应用的可行性及安全性。所谓单精子冷冻技术，是指将严重少精子症或无精子症男性患者，经过治疗或手术后取得的极少量的精子逐个挑选出来，加载在特殊的载体上，放入-196℃液氮进行保存的技术（发明专利号：ZL201610396509.1）。通过新载体Cropiece(专利号：ZL201620544372.5)实施此项技术，以成功实现患者夫妇拥有健康宝宝的梦想。首先通过直接洗涤或者梯度离心等方法，将精液中或者分离于生精小管中的极少量的精子分离和浓缩在少量液体中。然后将这少量的标本在特制的平板中平铺开，让精子获得运动能力，游动起来。技术人员在显微镜下，通过显微镜放大作用将液体中极少量的精子找出（通常情况下0-30条精子），同时判断精子的活力、形态。然后通过显微注射针（直径5-7μm）抓取后，放置于Cryo-piece片（冷冻载体）上的特制的冷冻保护剂的冷冻液滴中（1-2μl）。在规定的时间内，将带有抓取好精子的冷冻载体，按照特定的冷冻程序进行降温，最后冷冻在-196℃液氮中。通过改良单精子冷冻系统，可以将极少量的精子，通过“单个抓取小室”冷冻的方法保存起来，可以极大程度上避免传统冷冻方法冷冻极少量精子过程中精子丢失和精子活力丢失的问题。从文章中获悉，从2016年第一例单精子冷冻试管婴儿出生，到2019年又有12名单精子冷冻试管宝宝陆续出生。后续还有近百位患者进行进一步ICSI治疗，目前复苏后精子回收率能够稳定在80%，存活率近30%，这对于严重男性不育者而言，这是临床创新技术，是生育自己子代的福音。同时文章报道，该技术运用到睾丸显微取精手术中获得同样的效果，虽然精子的复苏率不如手淫获取的精液精子，但是受精率、怀孕率和出生率均与手淫获取的精子没有差异。进一步证实，单精子冷冻技术同样适用于冷冻睾丸手术取精患者的极少量精子的冷冻，并且能够获得同样的成功率。文章进一步报道：对于一些获得极少量精子但是复苏后没有活力的病例，也进行相应处理。在征得患者的同意并签署知情同意书的情况下，通过卵母细胞辅助激活的方法来解决单精子冷冻过程中，复苏后精子的受精低下问题。文章中提到，通过卵子激活后的单精子冷冻系统的复苏精子的受精率有大幅的提高。但是辅助激活组的的流产率也有所提升。同时文章中也提到，对于复苏后无活力精子进行卵母细胞的辅助激活，虽然在受精率上有所提升，但是如何进一步提高妊娠率，需要加大样本量深入研究。目前极稀少精子的单精子冷冻系统，在上海市第一人民医院李铮和吴煜/张箴波团队的指导下，经过进一步研究、完善和改良后取得了更好的临床效果。目前已采用此法已经为国内外近百名患者进行了单精子冷冻，该类患者通过冷冻好的这些极少量的精子获得了进行辅助生殖技术得到生育自己孩子的机会。除了文章中提到的12名出生的单精子宝宝出生，还有一批怀孕中的单精子宝宝，中心会一直关注这些孩子的健康成长，期待更多患者的好消息。男性生育力保存任重而道远，我们一起上下求索。愿天下家庭俱欢颜！02 研究团队 Researchteam【第一作者介绍】上海市交通大学附属第一人民医院辅助生殖医学科。研究方向主要关注人类配子、卵巢及睾丸组织相关的生育力保存研究。DPV单精子冷冻和umSSC超微量单精子冷冻技术发明者，并成功出生国内第一例单精子冷冻技术试管婴儿。目前以第一或通讯作者发表SCI论文6篇，获得国家发明专利1项，实用新型专利1项。上海市交通大学附属第一人民医院男科博士后，中国妇幼保健协会辅助生殖技术监测与评估专业委员会精子库与生殖男科学组委员兼秘书，中华预防医学会生育力保护青委会委员，吴阶平医学基金会生殖青年专委会委员，湖南省免疫学会生殖免疫分会青年委员，湖南省医学会生殖医学专委会生殖男科学组委员，湖南省医学会男科学专业委员会男性不育与生殖学组秘书。研究方向：男性生育力保存，目前主持国家级课题2项。以第一作者发表SCI论文16篇，以第一完成人获得专利7项。【通讯作者介绍】上海交通大学附属第一人民医院主任医师、教授、博导，泌尿中心副主任、男科主任、辅助生殖科副主任。先后作为高级访问学者留学美国、加拿大与与香港地区。现任中国医师协会男科与性医学分会常委兼总干事，上海医学会男科学分会前任主任委员，中国医师协会生殖医学专业委员会常委兼男科学副组长，亚洲男科学协会常委兼秘书长，上海医师协会生殖医师分会副会长，国家卫健委辅助生殖技术评审专家。担任国内外男性生殖领域重要期刊10本杂志编委或特邀编辑。聚焦精子发生机制与干细胞向精子诱导分化，国际上首次实现从患者睾丸中获取精原干细胞，体外诱导分化为精子细胞，并具有受精潜能。国际上首次证明单精子冻融可安全用于临床，并出生健康子代。目前承担国家重大课题子课题一项；自然基金面上项目二项。作为第一完成人，荣获教育部科技进步二等奖，上海医学科技一等奖，亚洲男科学协会“杰出学术贡献奖”，上海医学会“领军人物奖”，上海交通大学医学院“卓越教师奖”。上海交通大学附属第一人民医院生殖医学科，主任医师。上海医学会生殖医学专科分会副主任委员。上海市中西医结合学会第二届生殖医学专业委员会副主任委员。中国女医师学会生殖医学专业会常委。上海医师协会生殖生殖医学医师分会委员。研究专业方向：不孕不育，辅助生殖技术。2023年03月22日220
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陈善闻副主任医师 复旦大学附属华山医院 泌尿外科 在思想和经济发展都比较落后的旧社会，传宗接代、养儿防老是老辈人常挂在嘴边的，在那个年代为了生儿子不少家庭兄弟姐妹都很多，但变相的可以说明在那个年代生育并不是一件难事，以至于还出现了“计划生育”的政策。然而随着社会发展需要，现在国家是鼓励二胎、三胎的，但人口还是在逐年下降，这当中除了少数崇尚丁克的人群外，更多的人是在被无法生育所困扰，虽然现在的医学很先进，有很多辅助生殖医学手段，但也并不是所有不育问题都是可以得到圆满解决的。世界卫生组织(WHO)规定，不育症是指正常的一对夫妇有正常的性生活，在没有避孕的情况下，满一年还没有正常的怀孕，临床上就可界定为不育症。导致不育症的因素是和男女双方都相关的，其中男性不育症病因常见的有：少精弱精症、畸形精子症、精索静脉曲张、生殖系统炎症、内分泌紊乱、梗阻性无精症、非梗阻性无精症等。这些是比较常见的原因，然而还有一种叫克氏综合征的疾病，是由于基因问题导致丧失生育功能。什么是克氏综合征？克氏综合征，全称是克莱恩费尔特氏综合征（Klinefelter综合征），是一种性染色体异常疾病，属于罕见病的一种。高中生物课本就告诉我们正常人的染色体有23对共46条，其中男同胞的性染色体由一条X染色体和一条Y染色体组成，故男性的染色体核型是46，XY。如果多了一条X染色体（即47，XXY，也叫克氏综合征），克氏综合征在新生男婴中发病率约在1/1000。常见染色体核型为：47，XXY，嵌合型：46，XY/47，XXY。其原因是克氏综合征的成因是卵母细胞或精原细胞在两次减数分裂形成卵子或精子的过程中性染色体出现“分配不均”，可以是患者父亲的精子核型异常，也可以是其母亲贡献了一枚异常卵。所以克氏患者的父母不要互相责怪。患有克氏综合征的患者有什么生理特征？克氏综合征即先天性曲细精管发育不全综合征，无精子或精子数量明显降低。睾丸体积发育小、血清睾酮水平降低、男子女性化乳房、性腺功能减退、卵泡刺激素FSH和黄体生成素LH水平升高。其中，睾丸、阴茎等生殖器官的异常可以称之为第一性征的异常;除了生殖器官外的男女两性体貌特征的差别称之为第二性征，男性第二性征通常包括毛发浓密、声音浑厚、乳房不发育等，这些特征在克氏综合征患者中可出现异常,即第性征的异常。克氏综合征为什么会让男性不育？男性多了一条X染色体（少数人还多了两条）可不是超市促销买一送一这么简单理解的。克氏的患者在青春期前睾丸中的间质细胞（分泌雄激素）、精原细胞（精子尤其分化而来）、支持细胞（分泌精子调控因子）这三大类重要的功能细胞出现变性凋亡。所以，克氏的朋友到了成年后，除了部分嵌合体（46XY/47XXY）精液中能发现少量精子外，大部分非嵌合的患者（47XXY，48XXXY）精液中都没有精子，自然就无法生育。而且随着睾丸分泌雄激素的间质细胞凋亡，克氏患者的喉结、胡须、睾丸体积等都会发育欠佳。克氏综合征如何治疗？还能生育吗？治疗原则：克氏综合征的治疗原则为早发现，早诊治，及早做染色体检查等相关检查，防止遗漏或延误病情。该疾病不能彻底治愈，但可以通过早期干预缓解病情发展，改善症状。药物治疗：甲基睾丸酮（含服）、丙酸睾酮（肌注）、庚酸睾酮（肌注）等激素类药物；激素替代治疗对促进第二性征发育，使之具男性化体型，提高性功能，改善精神状态以及提高生活适应能力，提高患者的信心等方面均有重要意义，治疗结果小会诱发或加重男性乳腺发育。缺点：1药物作用时间短;2血中雄激素浓度波动大;3药物的肝肾毒性较大，被迫中断治疗的患者较多;5缺乏便利，患者难以坚持长期治疗。十一酸睾酮(TU)：与传统激素治疗相比，其具有下列优点：①药物作用时间长，睾酮迅速增高，用药1周后达峰值，药效达6周以上;②血中雄激素浓度相对平稳，TU维持有效的治疗浓度超过6周(睾酮大于10mmol/L);③不影响肝肾功能;④治疗方便，医生与患者易于接受，也易于长期治疗。雄激素使EPO合成释放增加，促进了造血功能，有助于性腺功能低下患者增强体力和体质，提高生活质量和学习与劳动的能力。但可出现痛性阴茎勃起，水钠潴留或高血压等不良反应。手术治疗：明显乳腺增生患者，应争取行整形术。如保留乳头的切除术或脂肪抽吸术。并发尿道下裂患者行尿道成形术。并发隐睾者如内分泌治疗失败需手术治疗。隐睾的手术年龄以2岁左右最适宜。手术原则为充分游离精索，保存睾丸血液供应，应在无张力的情况下将睾丸放入阴囊底部并加以固定，同时修补腹股沟疝。不育症的治疗：Klinefeher综合征是最常见的男性染色体异常，有严重的精子发生缺陷，典型的就是精液中没有找到精子，但这并不意味着睾丸里就一定完全没有精子。人类睾丸中精子生成的场所是曲细精管，盘绕弯曲被睾丸小叶分隔，正常人曲细精管总长度约2.6米。克氏的患者的曲细精管中某几小段可能仍然残存有生精功能，我们称之为“局灶性”生精，就好比是汪洋大海中散落的几颗珍珠，无比珍贵。在有显微取精技术治疗前，该征患者通常采用供精进行人工授精或领养获得孩子。而随着科技的发展，现在有了睾丸显微取精技术，通过手术显微镜将曲细精管逐层分离观察，有精子生成的小管色泽弹性管径粗细和没有精子生成的小管有细微差别，我们需要在镜下把它们区分出来并尝试找到精子，这比起曾经面对此征毫无希望已然是能看到曙光了。克氏的患者后代会遗传么？如果克氏的患者很幸运能获得精子，那么随之而来的担忧就是：我的染色体有问题，会遗传给孩子么？根据《男性生殖遗传学检查专家共识（2015版）》提供的数据，克氏的患者产生的精子中性染色体核型异常的比例低于5%。所以，如果通过显微取精的方式获得精子，那这些精子中大部分性染色体都是正常的。所以上帝给克氏的患者关了一扇门但还是留了个窗户。当然，产前筛查是必须做的。在孕12-16周时建议做无创基因筛查（检测母血中胎儿游离的遗传物质）能发现大部分性染色体异常，最终确诊的金标准仍然是孕18-20周时行羊水穿刺。目前已知的罕见疾病其实并不少，能治愈的确实非常的有限，但随着医学发展相信这些难题都会慢慢被攻克，而作为医生最感到自豪的就是能帮助更多的罕见病患者从见光明，帮你揭掉生活大大的那个叉（多出的X）。2023年02月26日545
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