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侯双兴主任医师 复旦大学附属浦东医院 神经内科 自身免疫性脑炎如何治疗？一文详解（附思维导图）|国际罕见病神经时讯《神经时讯》是致力于促进国内外最新神经病学技术的发展和学术交流的平台。公众号自身免疫性脑炎（AE）泛指一类由自身免疫机制介导的脑炎。2018年5月，该疾病被列入国家卫生健康委员会等5部门联合制定的《第一批罕见病目录》。AE的治疗包括免疫治疗、对癫痫发作和精神症状等的症状治疗、支持治疗和康复治疗，对合并肿瘤者进行切除肿瘤等抗肿瘤治疗。其中，免疫治疗又分为一线免疫治疗、二线免疫治疗、长程（维持）免疫治疗、升级免疫治疗和添加免疫治疗等。以AE中最为常见的抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）脑炎为例，其免疫治疗流程见图1。图1 抗NMDAR脑炎的免疫治疗流程AE首次发病的一线免疫治疗1.一线免疫治疗包括糖皮质激素、静脉注射免疫球蛋白（IVIg）与血浆置换（C级证据）。2.所有首次发病的AE患者均应接受一线免疫治疗（C级证据）。3.对于怀疑AE的患者，若能够合理地排除其他诊断（如感染性脑炎），即使抗体检测结果未出，也应及时启动一线免疫治疗。4.对于可能的AE，可酌情试用一线免疫治疗。5.静脉注射糖皮质激素（如静脉注射甲泼尼龙）应作为首选的一线免疫治疗。6.静脉注射糖皮质激素治疗后的减量期，可使用口服糖皮质激素，糖皮质激素的疗程一般为6个月。7.一般情况下，应联合使用糖皮质激素与IVIg；对于重症AE患者，可联合使用糖皮质激素冲击治疗与IVIg（C级证据）。8.对于重症或难治性AE患者，可考虑以多轮（两轮或以上）IVIg为基础的强化（重复）一线免疫治疗。9.对于血清抗体阳性的重症AE患者，可考虑使用血浆置换（C级证据）。1.糖皮质激素【作用机制】非特异性细胞因子抑制剂。【剂量】糖皮质激素冲击疗法：甲泼尼龙1000mg/d，静脉滴注3d；然后改为500mg/d，静脉滴注3d。而后可减量为甲泼尼龙40~80mg/d，静脉滴注2周；或者改为口服醋酸泼尼松1mg·kg-1·d-1，2周；之后每2周减5mg。2. 免疫球蛋白【作用机制】多克隆IgG，具有免疫调节与抗炎作用。【剂量】每一疗程：总量2g/kg，分3~5d静脉滴注；强化一线免疫治疗：可每2~4周重复应用。3. 血浆置换【作用机制】主要为清除血液中致病性抗体。【剂量】每一疗程：在7~10d内进行5~7次1~2个血浆当量置换。AE首次发病的二线免疫治疗1.二线免疫治疗包括利妥昔单抗与静脉注射环磷酰胺（C级证据）。2.若使用两种或以上一线免疫治疗，2周后病情无明显好转，应及时启动利妥昔单抗治疗（C级证据）。3.若利妥昔单抗无法获得，或者存在禁忌证，可考虑使用静脉注射环磷酰胺。4.在改善长期预后方面，二线免疫治疗优于强化（重复）一线免疫治疗（C级证据）。5.对于使用一种二线免疫治疗（例如利妥昔单抗）1~2个月后，病情无明显好转的重症患者，可考虑第二种二线免疫治疗（例如静脉注射环磷酰胺）。1. 利妥昔单抗【作用机制】抗CD20单抗，主要为清除B淋巴细胞。【剂量】常规方案：375mg/m2（最多1g），每周1次，连用4次。减量方案：总量600mg（第1天100mg，第2天500mg）或者总量400mg（每次100mg，每周1次，连用4次）。2.环磷酰胺【作用机制】烷化剂，细胞毒性免疫抑制作用。【剂量】750mg/m2（最多1500mg），每4周1次，连用6次或以上，或者用至病情缓解。AE首次发病的长程（维持）1. 长程（维持）免疫治疗包括吗替麦考酚酯、硫唑嘌呤与重复利妥昔单抗（D级证据）。2.一般情况下，长程（维持）免疫治疗的疗程不少于12个月。3.对于强化一线免疫治疗（例如多轮IVIg）后，或者二线免疫治疗后，病情无明显好转，可考虑加用长程（维持）免疫治疗。1. 吗替麦考酚酯【作用机制】次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶抑制剂，抑制B、T淋巴细胞与浆细胞。【剂量】常规剂量1000~2000mg/d，分2~3次口服；诱导期剂量可用至2500~3000mg/d。2. 硫唑嘌呤【作用机制】6-巯基嘌呤类似物，具有抑制核酸合成和免疫调节作用。【剂量】100mg/d，一般分2次口服。3. 利妥昔单抗【剂量】可于CD19细胞再次增多，或者第一程治疗6个月后再次使用。AE首次发病的升级免疫治疗升级免疫治疗主要为静脉注射托珠单抗。仅对难治性重症AE患者，若使用二线免疫治疗1~2个月后病情无明显好转，可考虑升级至托珠单抗治疗（C级证据）。托珠单抗【作用机制】白介素（IL）-6受体单抗，阻断IL-6信号转导，具有抗炎作用。【剂量】常规方案：8mg·kg-1·次-1（最多800mg/次），每4周1次，连用6次或以上。减量方案：2~6mg·kg-1·次-1，每4周1次。AE首次发病的添加免疫治疗AE患者的添加免疫治疗包括甲氨蝶呤鞘内注射、硼替佐米和低剂量IL-2。2.仅对难治性重症AE患者，若使用二线免疫治疗1~2个月后病情无明显好转，经过严格筛选后，可考虑添加免疫治疗（D级证据）。1.鞘内注射甲氨蝶呤【作用机制】二氢叶酸还原酶抑制剂，抑制细胞增殖和抗炎作用。【剂量】鞘内注射采用甲氨蝶呤10mg（符合说明书用法，用生理盐水稀释成10ml）与地塞米松磷酸钠注射液10mg（2ml），每周1次，连用3~4周。2. 硼替佐米【作用机制】蛋白酶体抑制剂，主要作用于浆细胞。【剂量】每个疗程共21d，单次剂量按1.3mg/m2皮下注射，每周2次，连续2周（即在第1、4、8、11天注射），后停药10d（即从第12天至第21天）。每次与地塞米松20mg联用。一般使用1~6个疗程。3. 低剂量IL-2【作用机制】可能具有免疫调节作用，主要作用于调节性T细胞。【剂量】治疗过程共9周。第1周：150万IU/d皮下注射，连用5d；第3周：300万IU/d皮下注射，连用5d；第6周、第9周用法与第3周相同。AE复发的免疫治疗1.所有AE复发患者均应接受一线免疫治疗。2.对于AE复发患者，应考虑及时（在一线免疫治疗后2周内）启动二线免疫治疗和（或）长程（维持）免疫治疗。3.复发患者的长程（维持）免疫治疗疗程应达到12~24个月1.抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎患者一经发现卵巢畸胎瘤应尽快予以切除（C级证据）。2.AE患者若合并恶性肿瘤，应由相关专科进行手术、化学治疗与放射治疗等综合抗肿瘤治疗；在抗肿瘤治疗期间一般需要继续AE的免疫治疗。参考文献：中华医学会神经病学分会神经感染性疾病与脑脊液细胞学学组.中国自身免疫性脑炎诊治专家共识（2022年版）[J].中华神经科杂志,2022,55(9):931-949.02月29日
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张艳林主任医师 苏州大学附属第二医院 神经内科 脑炎是由于感染或自身免疫原因引起的脑病，临床表现多样，可有头痛、发热等非特异性症状，也可有意识障碍、癫痫发作、认知下降、精神行为改变、共济失调、运动障碍、睡眠障碍、肢体麻木乏力等局灶性神经功能异常，重者会危及生命。 感染相关脑炎据发病机制可分为：感染性、感染伴发免疫、感染继发免疫及类感染性。因机制不同，治疗原则有所不同，早期明确诊断对个体化治疗、改善预后非常重要。 近期伴随着新冠病毒感染高峰的到来，我科迎来了多例“新冠感染相关脑炎/脑病（新冠脑）”的患者。 病例1 16岁男性，以“发热、意识障碍2天”入院，病程中精神行为异常、认知下降明显。鼻咽试纸SARS-CoV-2 PCR阳性，脑脊液蛋白含量轻度增高，mNGSSARS-CoV-2病毒RNA阳性，脑电图异常，磁共振示脑桥/双侧颞叶内侧（累及海马）多发异常信号灶。诊断：“病毒感染伴发自身免疫性脑炎”，予抗病毒联合免疫治疗2周，意识转清、认知较前改善、复查头颅磁共振病灶缩小。 病例2 73岁男性，以“发热咳痰3周、精神行为异常1周”入院。脑脊液mNGS阴性、蛋白含量轻度升高，脑电图异常，头颅磁共振阴性，PET-CT双侧大脑皮层多区域低代谢。外院抗病毒治疗1周症状不缓解。考虑“病毒感染继发自身免疫性脑炎”，加用免疫治疗，症状改善。什么是“新冠脑”，具体有哪些典型症状 新冠病毒对人体的感染是广泛而持久的，研究发现感染早期就在包括大脑的多种组织中复制，新冠病毒RNA甚至在症状出现后230天还能检测到。 新冠病毒相关脑炎/脑病一般与病毒感染有时间相关性，多在发热、咳嗽、乏力等病毒感染症状出现后1天至2周内发病。临床多表现为急性出现的头痛、精神错乱、记忆下降、癫痫发作，少数表现为癫痫持续状态、呼吸抑制，等重症。部分患者会遗留一些长期症状，精神神经障碍持续半年以上。脑电图多异常；磁共振可见边缘系统、基底节区、大脑皮层、脑干等部位单发或多发异常信号灶，可有片状强化，后期可出现局部脑萎缩；PET-CT可见脑代谢下降。脑脊液可有炎性改变，部分能检测到新冠病毒RNA、神经元抗原相关抗体；血、脑脊液炎症因子升高。新冠感染还可能导致哪些神经系统疾病的出现 除外脑炎/脑病，新冠感染后因免疫系统被激活、产生大量细胞因子、神经元抗体，还可能诱发急性播散性脑脊髓炎、脊髓炎、视神经、肌炎、颅神经炎、格林巴利综合征等其它神经系统免疫性疾病的发生。 此外新冠病毒感染后呼吸系统受累，频繁呕吐、腹泻、进食少还可能出现因缺氧、低钠低氯、肝功能异常、凝血功能异常等，诱发代谢性脑病、脑梗死、静脉窦血栓形成的发生。哪些人容易出现该类疾病，为什么会发生？ 病毒感染可通过直接损伤脑组织、诱发自身免疫反应和类感染3种机制引起脑炎的发生。目前报道病例发现，新冠感染后的脑炎症状更容易累及既往无基础疾病的青壮年，具体原因尚不清楚，可能与这类患者免疫状态活跃有关。如何缓解和避免“新冠脑” 新冠脑的治疗主要包括抗病毒、抗炎、免疫调节及纠正低氧、电解质紊乱、凝血异常等内环境紊乱。各环节的侧重及治疗疗程需以发病机制为导向，综合以下因素决定：1.脑炎症状的轻重、持续时间，发病距新冠病毒感染的时间；2.机体免疫、炎症状态，是否存在引起脑炎症状的责任病灶、责任病原体及抗体，以及这些指标的动态变化；3.是否存在低钠低氯、缺氧、肝功能异常等可能诱发脑病的其它指标异常。 此外放松的心情、充足良好的睡眠、家属的关爱及耐心照顾、高蛋白足够能量的营养支持对避免“新冠脑”，促进患者脑炎症状的恢复及感染的有效控制也起着非常重要的作用。2023年01月17日1471
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陈伟民副主任医师 上海德济医院 神经内科 山东医药 脱髓鞘及自免脑二三事 2022-11-2519:29 发表于浙江自身免疫性脑炎（AE）是近年来新发现的一类由自身免疫机制介导的中枢神经系统炎性疾病。研究显示，AE患者占脑炎患者总数的10%-20%，其中以抗N-甲基d-天冬氨酸受体（NMDAR）脑炎最常见，约占AE患者总数的80%。AE的治疗从选择广谱的免疫抑制剂到抗体介导的靶向治疗较前均有较大进展。糖皮质激素（GC）用于AE治疗时可以广泛抑制炎症进程，然而GC对抗体介导的免疫过程特异性较差，因此治疗AE的疗效有限；抗体介导的靶向治疗可涉及AE发病机制的不同过程，包括自身抗体、其他免疫介质、B细胞和短寿命浆细胞等；针对淋巴细胞增生的抗恶性肿瘤细胞增生药物（如环磷酰胺、硫唑嘌呤、霉酚酸酯等）也可用于难治性AE的治疗，或可维持缓解；此外，自身免疫和炎症过程相关的特异性细胞因子（如托珠单抗、低剂量IL-2）对AE的治疗也有较好的疗效。现将AE的临床治疗策略综述如下。一线免疫治疗 常见的一线免疫治疗药物包括GC、静脉注射免疫球蛋白（IVIg）和血浆置换（PLEX）。目前虽没有令人信服的证据表明任何特定的治疗方案更优越，但往往将GC作为首选药物，其次是IVIg和PLEX。当使用一线药物进行联合治疗时，最常见的组合为GC联合IVIg或GC联合PLEX。但是，对于糖尿病和1型糖尿病相关抗体（如GAD65）血清阳性的患儿不鼓励使用GC，通常将IVIg作为初始治疗。对于儿童患者、自主神经不稳定或配合度差的患者，不宜进行PLEX。对于GC和IVIg耐受性差的患者，多数应用PLEX是有效的。 1.1GC 当GC与细胞内GC受体结合时，可抑制编码细胞因子、趋化因子、黏附分子、炎症酶、受体和蛋白质等多种促炎基因的转录，且可导致T细胞耗竭、抑制Th1细胞分化，并引起巨噬细胞功能紊乱和嗜酸性粒细胞凋亡。从过去10年的临床观察研究中可以明显看出，GC对AE虽有治疗作用，但在使用时应考虑如下问题：首先，AE在急性期与感染性脑炎的鉴别比较困难，常延误GC的使用。其次，GC对减少循环中B细胞数量的作用远小于减少T细胞数量，且对血清抗体效价的影响也比较有限。由于这种疾病主要由抗体介导，因此治疗时需考虑将GC与其他以免疫球蛋白（Igs）和B细胞为靶点的免疫治疗药物相结合，才能更加有效地治疗AE。第三，GC可能诱发或加重与不良事件相关的精神症状，如抑郁、失眠、躁动和精神病等多种医疗并发症。因此，临床医生在应用AE治疗的过程中，必须权衡GC的临床益处和有害影响。 1.2IVIg IVIg是从1000多名捐献者采集的血浆库中提取的血液制品，大剂量IVIg（1-2g/kg）可通过自身抗体中和、阻断FcγR活化、上调FcγRIIB抑制、抑制补体、细胞因子和白细胞迁移等机制发挥多种抗炎和免疫调节作用。IVIg目前已被证实对多种自身免疫性和炎症性疾病有效，其中在神经系统疾病的适应证包括慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病、吉兰-巴雷综合征和重症肌无力等。IVIg虽可作为AE的单药治疗，但更常在高剂量GC、PLEX、利妥昔单抗或其他免疫治疗药物之后应用或与之联合使用。IVIg的不良反应较GC小，且较PLEX更方便、经济。 1.3PLEX和免疫吸附疗法 PLEX可有效去除血浆中的自身抗体和其他病理物质，并可通过改变淋巴细胞数量及其分布、T抑制细胞功能和T辅助细胞表型来调节免疫功能。单用GC往往不足以改善自身抗体介导的免疫过程，但同时应用PLEX或IVIg可从循环中直接清除或中和自身抗体，这显示了其协同作用。此外，PLEX可促进抗体生成细胞的增殖，这一机制可能增加这些细胞对免疫抑制剂和化疗药物的敏感性。 免疫吸附是一种纯化的复合物，可以选择性地从分离的血浆中去除Igs。在一项对AE患者治疗的研究中，报道了免疫吸附与PLEX治疗效果等效。此外，近期关于使用免疫吸附法治疗AE的报道显示，在早期随访时，脑脊液抗体滴度下降了64%，表面抗体阳性患者在免疫吸附后病情较前迅速改善。这表明GC联合免疫吸附可快速减少抗体滴度，从而加速病情的恢复。二线免疫治疗 目前已有证据显示，20%-50%的AE患者对一线治疗反应欠佳，并表现出持续的神经系统损害，需进行二线治疗。研究表明，经二线治疗后神经功能预后更好且复发率更低，不良反应可控。考虑到疾病的严重程度、对一线免疫治疗的反应、复发和其他临床指标，对于启动二线免疫治疗合适时间的共识标准尚未建立，但一些专家认为尽快开始二线免疫治疗是有利的。然而，这些药物并非没有缺点，也不对所有患者有效。因此，是否应用二线免疫治疗需综合考虑。 2.1达雷木单抗 一些抗体介导的AE患者对标准免疫治疗仍无反应，这种治疗耐药性的病理生理学尚不完全清楚，可能与长寿浆细胞和T细胞介导的免疫机制有关。达雷木是一种抗CD38抗体，可通过耗尽浆细胞和修饰各种T细胞功能而发挥作用，是治疗AE的新药物。SCHEIBE等于2020年首次报道了1例抗CASPR2免疫性脑炎，该患者患有危及生命的难治性免疫性脑炎，需要在重症监护病房进行治疗和机械通气，由于该患者对标准和升级的免疫治疗（甲基泼尼松龙、PLEX、免疫吸附、IVIg、利妥昔单抗和硼替佐米）均无反应，因此接受了13个周期的达雷木治疗，并在8个周期后病情开始好转，运动、行为和中枢呼吸障碍较前改善，终止镇静并撤下呼吸机；后逐渐可以用简单的句子说话，并能站立，复查抗CASPR2抗体滴度较前明显降低，特别是脑脊液中的抗体滴度较前显著降低。这表明达雷木联合免疫治疗和PLEX通过耗竭自身反应性浆细胞，从而明显降低致病性抗体水平，表现出显著的临床疗效。 2.2利妥昔单抗 利妥昔单抗是一种针对CD20的部分人源化单克隆抗体，目前被广泛应用于治疗各种自身免疫性疾病，且在治疗多种自身免疫性中枢神经系统和周围神经系统疾病中均有明显效果。利妥昔单抗可通过抗体介导的细胞毒性、补体激活和诱导细胞凋亡耗尽幼稚B细胞和记忆B细胞。在视神经脊髓炎谱系病（NMOSD）中，随着记忆B细胞的耗竭，复发率显著降低。利妥昔单抗在IgG4相关疾病治疗中的高效性可进一步支持利妥昔单抗在AE中的应用，其中IgG4亚类抗体占主导地位，如抗LGI1、抗CASPR2和抗IgGLN5脑炎。利妥昔单抗对CD20阴性细胞（包括长寿命浆细胞）无靶向作用，从而降低了不良的免疫抑制作用。 2.3环磷酰胺 环磷酰胺是一种抑制细胞增殖的烷基化剂，对B细胞和T细胞均有影响，可作为免疫抑制剂用于治疗威胁生命或严重的风湿病和肾脏疾病，如抗中性粒细胞胞质抗体相关性血管炎、狼疮性肾炎和其他系统性血管炎等。环磷酰胺通常不用于自身免疫性神经系统疾病的治疗，且在AE治疗的二线药物中不如利妥昔单抗受欢迎，同时其潜在的严重不良反应（如骨髓抑制、不孕、出血性膀胱炎及增加恶性肿瘤的风险等）亦使其优先使用级降低。但与其他二线药物中的免疫治疗药物相比，它的低成本（与利妥昔单抗相比）和对淋巴细胞增殖的直接抑制作用（与一线药物不同）为其应用积累了较多的临床经验，这有助于证明其在难治性病例中使用的合理性。 2.4霉酚酸酯和硫唑嘌呤 除利妥昔单抗和环磷酰胺外，霉酚酸酯和硫唑嘌呤用于一线治疗疗效不佳和复发患者也有较好疗效，且在欧洲的使用较美国更为普遍（15%vs5%）。理论上讲，它们对于治疗抗体阴性的疾病是有益的，尤其是对于抗体与细胞免疫在发病机制中的作用不明确的疾病。 2.5托珠单抗 托珠单抗是一种针对IL-6受体的单克隆抗体，是目前用于难治性AE治疗的新药物。IL-6是成浆细胞和浆细胞存活的关键介质，可促进CD8+细胞毒性T细胞分化，诱导CD4+辅助性T细胞分化为产生IL-17的辅助性T细胞，并抑制这些细胞向调节性T细胞分化，这都会导致自身免疫性的组织损伤。托珠单抗与可溶性膜结合IL-6受体结合，可以抑制IL-6与受体的结合，导致IL-6介导的炎症级联被阻断。一项回顾性队列研究显示，将一线治疗失败的AE患者分为利妥昔单抗组、托珠单抗组和无添加治疗组，在所有时间点上，托珠单抗组mRS值≤2的患者明显多于其他两组；托珠单抗治疗的第2个月，60%的患者mRS值≤2，与利妥昔单抗组相比均明显改善。另外有研究报道了3例对GC、IVIg、利妥昔单抗及抗代谢药物均不敏感的长期患病儿童，使用托珠单抗1个月后，其中2例获得良好效果。托珠单抗在儿童AE的治疗中表现出了良好的耐受性，但需对细胞计数、肝酶和脂质进行监测来预防其不良反应。 2.6硼替佐米 硼替佐米是一种蛋白酶体抑制剂，可有效消耗浆细胞，因此被批准用于多发性骨髓瘤的治疗。目前虽已有多种蛋白酶体抑制剂被批准使用，但仅有硼替佐米被批准用于难治性AE的二线治疗，是治疗AE的一种新药。目前，已有2例报告显示硼替佐米对治疗严重抗NMDAR脑炎具有较好的疗效。在一单独的病例系列研究中，5例抗NMDAR脑炎患者接受1-6次硼替佐米治疗后表现出从认知缺陷改善到临床症状完全缓解的效果。在另一研究中，在硼替佐米治疗前，5例重度难治性抗NMDAR脑炎患者处于植物人状态，但在8个月的随访期间，3例在硼替佐米治疗后2个月内意识状态得到改善。最新报道显示，硼替佐米用于治疗重症抗NMDAR脑炎儿童时也取得了良好效果，或可作为抗NMDAR脑炎患儿治疗的有效选择。硼替佐米的部分不良反应包括感染、胃肠道不耐受、周围神经病变和细胞减少等。 2.7IL-2 自身免疫条件下可以出现调节性T细胞（Treg）数量和功能的失调，而IL-2作为Treg分化、生存和功能的关键性调节因子，在维持自身免疫耐受方面发挥重要作用。因Treg对IL-2的激活阈值低于对效应T细胞的激活阈值，因此低剂量的IL-2可以选择性地增加Treg的功能，且不具有促进效应T细胞反应的作用。低剂量的IL-2可优先激活T调节细胞，而高剂量的IL-2优先激活CD8+效应T细胞，因此，使用低剂量IL-2治疗包括AE在内的多种自身免疫性疾病越来越受到关注。IL-2的用法为150万IU/d，4次皮下注射，间隔3周。有研究显示，10例患者因难治性AE接受低剂量IL-2治疗，在4个治疗周期后，60%的患者症状改善，无患者出现病情恶化。IL-2的不良反应包括嗜酸性粒细胞增多、亚临床甲亢、嗜中性白血球减少、胃肠道不耐受及流感样症状。辅助治疗 3.1抗癫痫治疗 一项对AE患者的研究分析显示，在进行初始免疫治疗后的2-4周，51.2%的患者未出现癫痫发作，24.4%的患者癫痫发作次数显著减少。在6个月后，73.2%的患者未出现癫痫发作。除了免疫治疗外，持续使用抗癫痫药物进行对症治疗可促进功能恢复，并显著减轻患者痛苦。在自身免疫性疾病恢复之前，癫痫发作可能很难控制，经常需要药物诱导昏迷。至今尚无证据表明哪种抗惊厥药物比其他药物更有效。由于左乙拉西坦的神经精神不良反应，当出现急性精神行为异常时很难区分是疾病还是药物所导致，因此一般不推荐使用。拉莫三嗪、苯二氮䓬类和拉考沙胺对认知功能没有较大影响，可以考虑使用。 3.2抗精神异常治疗 在免疫治疗开始之后，药物可以安全有效地用于治疗AE患者的精神疾病。苯二氮䓬类药物（通常是高剂量的）在疾病早期常用于治疗躁动、癫痫和紧张症。在部分以紧张症为突出特征的患儿中应避免使用抗精神病药物，以免诱发抗精神病药物恶性综合征。 3.3电惊厥疗法（ECT） AE可能出现神经和精神症状相结合的表现，且均可占主导地位。有证据表明仅使用免疫抑制治疗不能控制所有症状，特别是精神症状。一些研究表明，可应用ECT来管理在免疫抑制治疗开始后很长一段时间内仍持续存在的自主神经功能症状、紧张和精神异常。恶性紧张症是抗NMDAR脑炎的一种严重和危及生命的神经精神并发症，除了免疫抑制疗法外，通常还需要有针对性的治疗，而ECT即为一种有效且耐受性好的治疗方法。一些患者在ECT后取得了显著疗效，昏迷、紧张、精神病和妄想等症状均有明显改善。 3.4其他治疗 AE的恢复期时间往往较长，积极主动地进行身体、职业和语言治疗以及心理健康服务，可以极大地改善患者的预后并重新融入他们的群体；对伴发肿瘤的患者，则应积极切除治疗。复发治疗 AE患者可在完全或部分康复后出现症状恶化，复发的表现通常倾向于与初次发作相类似的表现。在抗NMDAR脑炎患者中，复发的表现往往比初次发作的症状要轻，常表现为意识不清、记忆力减退、性格改变、幻觉或新的癫痫发作。其复发风险在2年内约为12%（但此后仍有复发的可能），在未经治疗的患者中复发风险最高，在仅接受一线治疗的患者中复发风险中等，在接受二线治疗的患者中复发风险最低。复发患者通常可在采取一线治疗后使用二线治疗，并可能需要较长时间的二线治疗，尤其是利妥昔单抗，但尚未确定其最佳的治疗时间。在其他类型的AE中，复发的风险尚不明确。与NMDAR抗体相比，LGI1抗体和CASPR2抗体可能更多与轻症脑炎相关，而非慢性或复发性脑炎。类似的治疗策略也可用于其他抗体类型的AE。 近年来，AE临床诊断的标准和指南专家共识已逐渐形成。然而，目前尚无AE治疗的随机对照试验，且AE使用的免疫治疗药物支持证据水平较低，免疫治疗药物的安全性需进一步探讨。我们建议，对AE应早诊断、早治疗，但应避免类固醇滥用，以防止潜在的认知和其他不良反应。每一种免疫治疗药物都有其自身的优缺点，通常需要将这些药物进行适当的组合以达到相互补充和协同作用。山东医药 2021年1月第61卷第2期作者：高月娜（山东省妇幼保健院）杨晓雯（山东第一医科大学第二附属医院）高玉兴（山东第一医科大学附属省立医院 ）2022年12月14日661
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邱占东主治医师 宣武医院 神经内科 抗二肽基肽酶样蛋白‐6（dipeptidyl‐peptidase‐likeprotein6，DPPX）抗体脑炎是一种由血清和（或）脑脊液中DPPX抗体介导的慢性或亚急性进展性自身免疫性脑炎，由Boronat等[1]于2013年首次报告。临床表现复杂多样，胃肠功能障碍(主要为腹泻)、认知‐精神障碍和中枢神经系统（centralnervoussystem,CNS）过度兴奋为本病的典型表现，可伴发淋巴瘤，影像学多无特异性改变，免疫治疗有效但容易复发[2]。目前全球约有60例左右报道，以美国梅奥诊所的病例数最多[3]，我国共有12例报道（中国大陆11例，台湾省1例），其中1例为抗NMDAR抗体并抗DPPX抗体双阳性脑炎[4]。通常亚急性或隐袭起病，病情进行性加重，起病后8个月达高峰[2]。Mayo2014年的一项研究纳入了20例患者，中位发病年龄为53岁（范围13~75岁），其中男性患者12例，占60.0%[3]；2017年的一项研究纳入39例患者，中位发病年龄为52岁（范围13~76岁），其中男性27例，占69.2%[2]；两项研究均显示男性患者多于女性。临床表现复杂多样，严重腹泻和(或)明显体重下降为最常见前驱症状，67%的患者出现了体重减轻/胃肠道症状、认知‐精神障碍（认知障碍：主要表现为记忆力下降、定向力和执行力障碍；精神障碍：主要表现为幻觉、抑郁和偏执妄想，部分表现为易激惹或缄默）和CNS过度兴奋（包括过度惊骇、肌阵挛、肌强直、震颤、癫痫发作等）三联征[2]。除上述三联征外，约近一半的患者表现为小脑性共济失调，可见步态不稳、构音障碍等症状。累及球部可出现呼吸困难和吞咽困难[3]。因脑干、小脑受累，患者可出现多种眼球异常运动，以眼球震颤最为常见，其次为复视，少数出现斜视性眼阵挛、视野缺损及视物模糊[3,5]。此外，既往文献报道1例患者以神经源性瘙痒为主要症状，皮肤局部治疗无效，而免疫治疗获得缓解[6]。神经源性瘙痒可能与DPPX抗体导致脊髓背角神经元兴奋性增高、进而对触觉和热刺激的敏感性增强有关。部分患者可有感觉迟钝、感觉过敏(触摸痛)和感觉异常[2,7]。失眠最为常见，其次为嗜睡、日间过度睡眠，其他特殊睡眠障碍表现形式还包括周期性肢体抖动睡眠、睡眠呼吸暂停低通气、快速动眼期睡眠障碍等[3]。目前关于DPPX抗体相关脑炎的诊断尚无统一标准。符合以下几个特征，可考虑诊断本病：①隐袭性或亚急性起病，严重腹泻和（或）体重下降、认知‐精神障碍和CNS过度兴奋为主要表现；②血清和(或)脑脊液DPPX抗体阳性；③排除其他可能疾病；④免疫治疗有效。具体诊断标准可以参考《中国自身免疫性脑炎诊治专家共识》的自身免疫性脑炎确诊标准。在抗DPPX抗体脑炎的各项辅助检查中，血清或脑脊液DPPX抗体阳性最具诊断价值。本病需与抗NMDAR脑炎[8,9]、抗IgLON家族蛋白5（IgLONfamilymember5）抗体相关脑病[10]、Whipple病、僵人综合征（stiff‐personsyndrome，SPS）、莫旺综合征（Morvansyndrome）、感染性脑炎、神经系统变性疾病、中毒和代谢性脑病及其他类型自身免疫性脑炎相鉴别。目前抗DPPX脑炎尚无标准治疗方案和管理策略，通常参考其他常见的自身免疫性脑炎的临床治疗策略，主要包括免疫治疗、抗肿瘤治疗、长期治疗和对症治疗。一线免疫治疗包括大剂量皮质类固醇（甲泼尼龙1000mg静脉给药，持续3-5天，随后逐渐减量）、静脉注射免疫球蛋白（0.4g/kg/天，持续5天）和血浆置换。二线治疗包括利妥昔单抗、环磷酰胺、硫唑嘌呤。激素联合静脉注射免疫球蛋白和(或)血浆置换是目前已取得临床共识的治疗方案。对合并肿瘤的治疗同样重要，针对非霍奇金淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病可根据血液科经验实施相应化疗方案。由于激素和利妥昔单抗治疗可能掩盖肿瘤症状，故免疫抑制治疗之前和随访期间行必要的诊断性检查排除肿瘤尤为重要[6]。DPPX抗体相关脑炎易复发，多在免疫治疗药物逐渐减量期间出现[1,2,5]，故在此过程中需要密切关注病情有无波动、加重和复发，并注意加强随访。该病对免疫治疗有反应。HARA等人的研究结果显示，免疫治疗后约60%的患者有中等或明显改善，23%患者出现复发，17%死亡[2]。低滴度抗体和不伴发肿瘤的患者可能有良好的预后[11]。[1]BORONATA,GELFANDJM,GRESA-ARRIBASN,etal.Encephalitisandantibodiestodipeptidyl-peptidase-likeprotein-6,asubunitofKv4.2potassiumchannels[J].AnnNeurol,2013,73(1):120-8.[2]HARAM,ARIÑOH,PETIT-PEDROLM,etal.DPPXantibody-associatedencephalitis:Mainsyndromeandantibodyeffects[J].Neurology,2017,88(14):1340-8.[3]TOBINWO,LENNONVA,KOMOROWSKIL,etal.DPPXpotassiumchannelantibody:frequency,clinicalaccompaniments,andoutcomesin20patients[J].Neurology,2014,83(20):1797-803.[4]田胜,郑合情,刘盼,etal.抗N-甲基-D-天冬氨酸受体、二肽基肽酶样蛋白抗体双重阳性脑炎一例[J].中华神经科杂志,2021,54(03):255-7.[5]MICIELIJA,NEWMANNJ,KASECS,etal.TeachingVideoNeuroImages:Opsoclonusinanti-DPPXencephalitis[J].Neurology,2019,92(19):e2298.[6]WIJNTJESJ,BECHAKRAM,SCHREURSMWJ,etal.Pruritusinanti-DPPXencephalitis[J].NeurolNeuroimmunolNeuroinflamm,2018,5(3):e455.[7]BALINTB,JARIUSS,NAGELS,etal.Progressiveencephalomyelitiswithrigidityandmyoclonus:anewvariantwithDPPXantibodies[J].Neurology,2014,82(17):1521-8.[8]DALMAUJ,ARMANGUÉT,PLANAGUMÀJ,etal.Anupdateonanti-NMDAreceptorencephalitisforneurologistsandpsychiatrists:mechanismsandmodels[J].TheLancetNeurology,2019,18(11):1045-57.[9]BACCHIS,FRANKEK,WEWEGAMAD,etal.Magneticresonanceimagingandpositronemissiontomographyinanti-NMDAreceptorencephalitis:Asystematicreview[J].JClinNeurosci,2018,52:54-9.[10]HEIDBREDERA,PHILIPPK.Anti-IgLON5Disease[J].CurrTreatOptionsNeurol,2018,20(8):29.[11]ZHOUQ,ZHUX,MENGH,etal.Anti-dipeptidyl-peptidase-likeprotein6encephalitis,ararecauseofreversiblerapidprogressivedementiaandinsomnia[J].Journalofneuroimmunology,2020,339:577114.2022年08月31日1241
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章殷希主治医师 浙江大学医学院附属第二医院 神经内科 19岁男性，表现为逐渐加重的疲劳、白天过度嗜睡和头痛2月。患者被注意到有意识模糊、定向障碍和幻觉。查体时患者神志清，能够遵嘱完成简单的任务。但无法流利说话或回答问题，并表现出不受约束的行为（disinhibitedbehavior）。由于患者的脑病表现，行神经影像学检查，结果显示下丘脑、额叶下内侧、扣带回、颞叶内侧和中脑背侧对称性T2WI和液体衰减反转恢复序列（FLAIR）高信号（图1）。（图1：中脑喙侧水平的轴位MRI可见[A]额叶下内侧T2高信号；[B]下丘脑、乳头体[箭]、背侧中脑和导水管周围灰质[]FLAIR高信号；[C]颞叶内侧[箭头]和额叶下内侧[箭]T1增强后强化；侧脑室水平的轴位MRI可见[D]扣带回T2高信号；[E]胼胝体膝部膝FLAIR高信号[箭]；[F]扣带回T1增强后强化[箭]）（图2：胸部CT可见前纵隔中一边界清楚的肿块，提示精原细胞瘤[箭头]）诊治经过：这些发现提示抗Ma2相关脑炎，行血清抗Ma2抗体检测和原发肿瘤筛查。胸部CT显示前纵隔中有一边界清楚的肿块（图2）。抗Ma2抗体阳性。患者接受静脉注射类固醇激素、血浆置换术、静脉注射免疫球蛋白和利妥昔单抗等免疫治疗，但神经系统症状无明显改善。纵隔肿块被切除，组织病理学显示为精原细胞瘤。在12周的随访中，患者的病情没有变化。最终诊断：抗Ma2脑炎讨论：抗Ma2脑炎是一种以边缘叶、间脑和/或脑干功能障碍为特征的副肿瘤性疾病。在大多数患者中，神经影像学可见颞叶内侧、下丘脑和中脑受累。较少见杏仁核、丘脑、基底节、脑桥、前延髓和小脑脚受累。强化通常见于受累区域。即使在不典型的临床表现中，这一组神经影像学发现也是抗Ma2脑炎的特征，应启动针对性的血清抗体检测、原发肿瘤筛查和免疫治疗。在38例患者中，34例（89%）发现肿瘤，18例（47%）位于睾丸内。精原细胞瘤可能出现在睾丸外位置，例如纵隔，需要进一步检查。治疗包括手术和免疫治疗。手术旨在去除原发肿瘤以阻止抗体的产生。免疫治疗旨在减少抗体和炎症。＞50%患者的神经功能缺损通过治疗可有改善或稳定，大多数为合并睾丸生殖细胞肿瘤的患者。对于有脑病的年轻患者，存在抗Ma2脑炎特征性神经影像学表现应启动血清抗Ma2抗体检测、原发肿瘤的筛查和切除以及免疫治疗。参考文献BosemaniT,HuismanTA,PorettiA.Anti-Ma2-associatedparaneoplasticencephalitisinamaleadolescentwithmediastinalseminoma.PediatrNeurol.2014Apr;50(4):433-4.2022年08月24日987
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2022年07月29日299
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