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耿鑫副主任医师 昆明医科大学第一附属医院 神经外科 《JAMA·神经病学》:警惕!科学家首次证实,使用抗癫痫药物与帕金森病风险增加80%有关帕金森病(PD)是常见的神经系统退行性疾病之一,主要表现为运动功能障碍,严重影响患者的生存质量。近些年来,帕金森病的发病率和患病率都有上升趋势。据统计,我国65岁以上人群患病率为1.7%,到2030年我国将有500万帕金森病患者【1】,会造成巨大的社会和医疗负担。因此,如何有效识别PD患者和降低PD发病风险,近年来成为许多科研人员的探讨热点。此前有研究指出PD的发病可能与癫痫相关【2】,但机制尚未明确。另一方面,由于癫痫患者需要长期服用抗癫痫药物(AED),有人指出AED的使用,而非癫痫本身,可能直接增加特发型PD的发病风险,但这一猜想尚未得到基础或临床研究的支持。近日,来自英国伦敦玛丽女王大学的Belete等人,在JAMANeurology上发表了最新研究成果【3】。他们采用病例对照研究方法,对比了UKBiobank数据库中PD组和对照组,发现抗癫痫药物(AED)处方与PD的发病风险增加80%相关(OR:1.80)。此外,他们还观察到处方数量增加和抗癫痫药物联用与更高的PD发病风险相关。这一研究首次发现了常用AED和PD的关系,为AED能否引起特发型PD这一问题带来全新解答。论文标题截图Belete等人主要采用UKBiobank中的数据进行研究。UKBiobank是英国的一项大型队列研究,其中包括50多万人的健康数据。本研究PD的诊断依据来自医院事件统计系统(HES)中的记录,其中包括一部分自述有PD诊断的患者。抗癫痫药物方面,他们主要关注四种在英国常用的药物:丙戊酸钠、拉莫三嗪、卡马西平和左乙拉西坦。最终,1443名记录完整的PD患者被纳入PD组,在控制基线水平的条件下,8598名非PD受试者作为对照组。两组患者AED的用药情况研究者们主要采用巢式病例对照的方法,首先对比了两组患者服用AED以及癫痫诊断的情况。PD组中62人(4.3%)在诊断为PD之前有AED处方记录,对照组中则有211人有AED处方记录(2.5%)。PD组中被诊断为癫痫的患者共63人(4.4%),对照组为113人(1%)。之后Belete等人分析了AED和PD之间的相关性。总体结果显示,服用任意AED的情况下患PD的风险为对照组的1.8倍(OR值为1.80)。单一药物层面,拉莫三嗪(OR值2.83)、左乙拉西坦(OR值3.02)和丙戊酸钠(OR值3.82)服用史均和PD发病风险明确相关,而卡马西平服用史与PD发病之间关系不能确定(OR值1.43,p=0.07)。AED药物对PD发病风险的影响研究者们分析了多种AED药物联用对于PD发病风险的影响。结果显示和服用单个AED相比,多种药物联用对PD的OR值显著升高。此外,他们将患者的AED处方数量按百分位数划为四个范围,分析了AED处方数量变化对PD发病风险的影响,结果提示随着AED处方数量增加,OR值也逐渐增加。上述结果提示服用AED种类和数量增加,对PD发病风险的影响越显著。AED药物联用和处方数量对PD发病风险的影响看到这里大家可能不禁会问:AED引起PD发病率升高是否和癫痫本身有关?在没有癫痫的情况下,AED是否还会影响PD的发病风险?研究者们通过控制模型癫痫以及其他与癫痫相关的因素(年龄、性别)后,发现丙戊酸钠和PD发病风险的关系仍然明显。这一结果提示了AED,尤其是丙戊酸钠,与PD发病风险直接相关。排除癫痫因素后,AED对于PD发病风险的影响Belete等人同样对这一模型进行了敏感度分析。首先他们限制了AED处方到PD诊断的时间长度。分别排除诊断前1年、2年和5年的处方进行分析后,发现除卡马西平外,其余AED服用情况与PD发病风险之间仍显著相关。不同时间范围内服用AED与PD发病风险之间的关系之后,他们对PD患者的诊断加以限制,仅纳入HES中获得医生诊断的PD患者和曾服用过两种及以上治疗PD药物的患者,之后对这一部分患者进行AED的相关性分析。和之前排除癫痫因素的情况类似,其他AED药物和PD发病的关系无法确定,但丙戊酸钠仍与PD发病风险显著相关。限制PD患者范围情况下,AED与PD发病风险之间的关系总的来说,本研究首次证实了服用AED会增加PD发病风险,且服用AED种类和数量越多,对PD发病风险的影响越明显。此外,限制模型中癫痫、服药时间长度和PD诊断的情况下,服用AED仍能显著增加PD的发病风险,其中相关性最强的是丙戊酸钠。这一发现为AED和特发型PD的关系提供了新的证据。此研究不仅在临床上提示了AED与PD之前的关联,也将引起关于AED如何影响多巴胺传导通路的深入探讨,相关的基础研究可能打开对于PD发病机制的全新领域。让我们期待关于这一话题的更多研究成果。参考文献:1.中国帕金森病治疗指南(第四版),2020.2.SimonetC,BestwickJ,JitlalM,etal.AssessmentofRiskFactorsandEarlyPresentationsofParkinsonDiseaseinPrimaryCareinaDiverseUKPopulation. JAMANeurol.2022;79(4):359-369.3.BeleteD,JacobsBM,SimonetC,etal.AssociationBetweenAntiepilepticDrugsandIncidentParkinsonDiseaseintheUKBiobank. JAMANeurol.2022;10.1001/jamaneurol.2022.4699.2023年01月19日 965 0 0
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2022年11月23日 36425 0 3
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黄越主治医师 北京天坛医院 神经病学中心 我们看到澳大利亚悉尼Westmead医院神经科AlessandroFois医生第45期的文献阅读及点评,我们深以为同,故将其翻译成中文,以飨读者。本期中包括两篇关于运动对于帕金森病死亡率影响的论文;一篇白质高信号和帕金森病进展的关系;一篇基因治疗对于帕金森病的效果分析;一篇论文关注于帕金森病中的言语障碍。我们希望您喜欢我们所选的目前研究进展,期待着您的评论和反馈。关键词:帕金森病,死亡率,Covid19,语言亚型,生物标记物01《MovementDisorders》:英国大型队列研究显示帕金森病患者的死亡率:其时间趋势与疾病持续时间的关系这项关于时间趋势和与疾病持续时间关系的英国研究评估了2006-2016年期间诊断为帕金森症的10,104名年龄大于50岁的患者中死亡率的纵向变化。同时使用55,664名来自健康改善网络数据库的对照数据用于比较。在根据年龄、性别、诊断时间、社会贫困和吸烟等因素进行调整后,帕金森患者的总体死亡率与对照组(非帕金森患者组)相比略有增加(死亡率比为1.14[95%CI1.03-1.19])而在帕金森症确诊后的五年内,每1000人每年的调整死亡率从43增加到了75。点评:帕金森患者经常询问(或担心)帕金森病的预后,特别是在没有改善疾病的药物的情况下,他们所能做的改善症状的事情是否有益处。Okunoye及其同事对第一个问题提供了一些见解,他们使用来自英国初级保健,在2007年至2016年之间进行了纵向登记的数据观察,与非帕金森患者对照相比,帕金森患者死亡率仅小幅增加(调整后的死亡率比1.14),研究指出:诊断出患有帕金森仅与死亡率的小幅增加有关原文:MortalityofPeoplewithParkinson'sDiseaseinaLargeUK-BasedCohortStudy:TimeTrendsandRelationshiptoDiseaseDuration.OkunoyeO,HorsfallL,MarstonL,WaltersK,SchragA.2021Dec.doi:10.1002/mds.28727.02《JAMANeurology》:运动(包括运动量和运动次数)与帕金森病全因死亡率的关系这项研究使用基于人群统计的韩国健康保险中的10,699名帕金森患者的数据来探讨运动与患者死亡率之间的关系。其中1823人在8年的随访期间死亡。与不运动的患者相比,进行轻度、中度和剧烈运动的患者死亡率降低(HR分别为0.81[95%CI0.73–0.90]、0.66[0.55–0.78]和0.80[0.69–0.93])。总运动量与死亡率之间呈反向关联。此外,在诊断为帕金森症之前和之后都保持进行轻度、中度和剧烈体力活动的个体死亡率降低尤其显著(HR分别为0.76[95%CI0.66–0.89]、0.49[0.32–0.75]和0.66[0.50–0.88])。而那些仅在被诊断患有帕金森症后才开始进行运动的人的死亡率仍然低于不运动的人(0.86[0.78-0.98]、0.69[0.57-0.83]和0.82[0.70-0.97])。点评:Yoon及其同事使用韩国国家登记数据来证明帕金森患者的死亡率大致相似(每1000人每年24-53人)。在运动较多的帕金森患者(例如快走30分钟,每周5次),包括仅在诊断后才开始运动的患者,观察到死亡率降低。研究指出:帕金森病患者的身体锻炼与死亡率的降低有关。原文:AssociationofPhysicalActivity,IncludingAmountandMaintenance,WithAll-CauseMortalityinParkinsonDisease.YoonSY,SuhJH,YangSN,HanK,KimYW.2021Dec1|doi:10.1001/jamaneurol.2021.3926.03《JAMANeurology》:流感和其他感染后帕金森病的长期风险在丹麦国家患者登记处的10,271名帕金森患者数据和51,355名对照数据中探索了在十年以上时间前患有流感和其他感染对于帕金森症发展影响。在任何时间诊断出的流感与在10年后确诊为帕金森症患者之间存在联系(OR1.73[95%CI1.11–2.71]);当流感感染时间被限制在流感活动最高的月份(1.52[0.80-2.89])时,确诊几率没有显著增加(更宽的置信区间宽度)。10年前以上的任何感染与帕金森症的确诊之间没有显着关联(OR1.04[95%CI0.98–1.10]);在几种特定感染后5年内确诊为帕金森症的几率会增加,但当这些感染发生在10年以前或更久时不会持续存在。点评:在1918年流感大流行导致脑炎后出现的帕金森病流行之后,关于感染与帕金森病发展的病理一直备受争议,考虑到当前的新冠疫情大流行,这一点尤其受到关注。本研究使用丹麦国家登记数据观察得出10多年来流感感染后患帕金森症风险增加(OR1.73)。作者有理由认为,过去的流感暴露与患帕金森症之间的因果关系比反向因果关系更有可能;例如一种亚临床的帕金森早期症状在帕金森症确诊前十多年增加了患者对流感的易感性。这些数据表明病毒大流行带来的另一个潜在的长期风险,即:全球帕金森病患病上升。原文:Long-termRiskofParkinsonDiseaseFollowingInfluenzaandOtherInfections.CocorosNM,SvenssonE,SzépligetiSK,VestergaardSV,SzentkútiP,ThomsenRW,BorghammerP,SørensenHT,HendersonVW.2021Dec1|doi:10.1001/jamaneurol.2021.3895.04《JAMANeurology》:白质高信号与帕金森病病理和进展的关系这是一项基于社区的队列研究,调查了脑白质高信号(WMHs)负担是否与4427名帕金森病患者的进展相关,这些患者被招募到三个持续跟进的小组中,这些小组分别于1994年、1997年和2004年开始招募,平均随访时间为7.5年(直到死亡)。通过每年使用统一帕金森病评定量表中的26项进行改良运动部分来对患者的症状进行评估。分析了516名死者(70.5%为女性,平均死亡年龄为90.2岁)的死后和脑部MRI数据。较高的WMH负担与较快的帕金森病发展相关(p=0.002)。当控制脑血管疾病病理时,这种关联的衰减比控制神经退行性疾病时更大,但仍然显著。点评:在大脑MRI上检测到WMHs对帕金森病患者意味着什么?许多神经科门诊的会诊都涉及到这个问题。过去的研究已经证明,这与中风和痴呆风险有关。Oveisgharan及其同事使用来自美国社区队列研究的纵向数据证明了这些病变与在WMHs负担较高的参与者中观察到的更快速进展的帕金森病(通过连续UPDRS测量)的运动功能减退相关。在没有改善疾病药物的情况下,是否可以通过控制血管危险因素以更好地改善帕金森症的运动预后呢,这是一个需要临床医生在从业时关注的问题。原文:AssociationofWhiteMatterHyperintensitiesWithPathologyandProgressionofParkinsonisminAging.OveisgharanS,YuL,PooleVN,EviaAM,BarnesLL,SchneiderJA,ArfanakisK,BennettDA,BuchmanAS.2021Dec1|doi:10.1001/jamaneurol.2021.3996.05《Neurology》:AADC基因治疗中晚期帕金森病的安全性本报告描述了AADC基因治疗的开放标签PD-1101试验用于治疗中度晚期帕金森和运动波动症患者的3年安全性和临床结果。治疗VY-AADC01通过双侧、术中MRI引导的壳核输注方法实施,剂量分为三组:≤7.5×1011,≤1.5×1012和≤4.7×1012的载体基因组(每剂5名患者)。没有由于VY-AADC01而引起严重不良事件的报告。两个高剂量组在36个月时,对帕金森药物的需求减少了21-30%。三个剂量组在12,24和36个月时,与基线相比,运动功能、整体改善印象和QOL的标准测量值稳定或改善。点评:对于帕金森症的基因治疗距离实际应用越来越近了。这个小型一期研究招募了15名患有帕金森病和严重运动波动症状的患者参与,并将他们随机分配到使用MRI引导下注射三种携带AADC基因的腺相关病毒载体中的其中一种。AADC酶负责将左旋多巴转化为多巴胺,而表达该基因的黑质纹状体神经元在帕金森病中受到影响产生退化。研究人员发现壳核AADC活性增加(由FDOPAPET测量)和运动功能改善的关系可以甚至长达36个月,特别是在基因较高剂量情况下,效果尤其明显。四名参与者有严重的不良事件,但没有一个归因于病毒载体。作者指出,需要进一步的假手术试验来证明治疗效果,以避免安慰剂效应。原文:SafetyofAADCGeneTherapyforModeratelyAdvancedParkinsonDisease:Three-YearOutcomesFromthePD-1101Trial.ChristineCW,RichardsonRM,VanLaarAD,ThompsonME,FineEM,KhwajaOS,LiC,LiangGS,MeierA,RobertsEW,PfauML,RodmanJR,BankiewiczKS,LarsonPS. 2022Jan4;|doi:10.1212/WNL.0000000000012952.06《Neurology》:定义新发帕金森病的言语亚型:对长期左旋多巴治疗的反应通过分析新发的帕金森患者记录的语音数据,以确定语音亚型并调查他们对多巴胺能治疗的反应;69名接受稳定多巴胺能药物治疗的参与者和14名未经治疗的对照组参与者完成了12个月的随访。以此确定了三种不同的语音亚型,即韵律、发声韵律和发音韵律(prosodic,phonatory-prosodic,andarticulatory-prosodic),它们的患病率、症状持续时间和运动严重程度相似。音高单一和发音模糊在每个亚型中都很常见,与韵律亚型相比,以发声困难为主的发声韵律亚型和以不精确辅音发音为特点的发音韵律亚型的言语障碍更为严重。帕金森病言语障碍的临床特征包括:1)韵律亚型在女性和年轻患者中的流行;2)男性患病率、年龄较大、轴向步态症状更严重和发音韵律亚型认知表现更差;3)中等年龄状态,主要是男性,并保留了发音韵律亚型的认知表现。在未经治疗的对照组中,语音在1年内显着恶化,但在韵律和发音韵律亚型患者中长期服用多巴胺能药物后保持稳定,而在发声韵律亚型患者中显着改善。点评:Rusz及其同事对帕金森病患者进行了自动语音分析,记录了语音样本,经过计算分析以提取预定义的参数,例如基频变化(单音的测量),倒谱峰值突出(发音困难的测量)。Rusz及其同事对这些数据应用了无监督聚类分析,以确定对左旋多巴有不同反应的帕金森症语言的三种亚表型—以发音困难为主的聚类,“发声韵律亚型”,在使用左旋多巴时的语音改善效果最好。在“自动语音分析...”中,研究人员比较了帕金森患者和对照组,发现自动分析可以区分患者和对照组。奇怪的是,与过去的研究(例如PirkerW.MovDisord2003;18:S43-51)所显示出的言语障碍(通过UPDRS子分数测量)和纹状体结合之间的较为明显的相关性。相比,这次的研究所提取的语音参数的严重程度与纹状体多巴胺能损失程度(通过DAT-SPECT测量)之间的相关性通常很差。只有在男性亚组中,单核素与纹状体摄取相关。这是一项令人兴奋的技术,但可能需要进一步的工作来确定与帕金森症更紧密相关的其他客观声学参数。另外,中国人的语系和西方人不一样,是否存在同样的三种亚型尚不明了。原文:DefiningSpeechSubtypesinDeNovoParkinsonDisease:ResponsetoLong-termLevodopaTherapy.RuszJ,TykalovaT,NovotnyM,ZogalaD,SonkaK,RuzickaE,DusekP.2021.Nov.23|doi:10.1212/WNL.0000000000012878.参考网站:parkinsonsdisease-SearchResults-PubMed(nih.gov)www.researchreview.com.au翻译:张盘编辑:杨青审校:黄越2022年05月27日 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胡小吾主任医师 上海长海医院 神经外科 原创冯涛帕金森病专科医师帕金森病是慢性进展性疾病。目前的治疗方法虽然有效缓解症状,但有一系列局限性,特别是随着疾病进展和长期药物治疗,大多数患者出现运动并发症。除了目前主要以补充多巴胺递质为主的药物治疗方法,人们一直在探索其他有效的药物治疗策略。近年研究发现帕金森病患者大脑内铁沉积过度,抑制铁元素在脑内的异常沉积、清除已经沉积在脑内的铁元素,成为帕金森病治疗的新方向。PD黑质内“铁”过度沉积?近期出版的国际学术期刊《运动障碍性疾病杂志》发表了一篇对18项研究的荟萃分析,测量和比较的主要指标是帕金森病和正常对照者的大脑黑质、血液中的金属含量。研究结果显示:帕金森病患者大脑的黑质中铁元素含量明显增高,而铜含量显著降低。帕金森病黑质退行性病变主要发生在黑质的腹侧区域,铁元素沉积也主要位于腹侧区域。随着帕金森病的进展,黑质腹侧区的铁元素沉积在加重。"铁死亡"如何影响帕金森病?铁是人体代谢必需微量元素之一,但铁过量也会导致机体损害,严重的可造成“铁死亡”。铁死亡(Ferroptosis )是一种铁依赖性,区别于细胞凋亡、细胞坏死、细胞自噬的细胞程序性死亡方式。铁死亡在神经、肿瘤、缺血损伤等疾病的发生发展中起关键作用。帕金森病是中枢神经系统最常见的神经退行性疾病之一。帕金森病脑内具有高铁、低还原型谷胱甘肽及高过氧化脂质等特点,与铁死亡密切相关。如何清除体内过多的铁元素?清除体内过多的金属元素主要通过金属螯合剂。金属螯合剂可以通过与金属离子的强结合作用,将金属离子包合到螯合剂内部,变成稳定的、分子量更大的化合物,从而阻止金属离子起作用,并排泄到体外。根据清除金属的种类对金属螯合剂进行分类。铁螯合剂有望清除体内过多的铁元素。铁螯合剂与体内铁离子结合形成大分子复合物,能有效地提高铁的排泄,降低体内铁的含量及其在各器官的病理性沉积。铁螯合剂有哪些?目前临床应用的铁鳌合剂,包括去铁胺、去铁酮和地拉罗司三种。这些药物的应用有严格的适应症和禁忌症。目前未被允许应用于帕金森病的治疗。去铁胺(DFO)、去铁酮(DFP)这两种铁螯合剂副作用较大。地拉罗司是一种新型口服铁螯合剂,但限于在输血造成的慢性铁负荷过多的患者中使用,常见不良反应为胃肠道症状及皮疹。近年研发的口服吸收好、毒副作用小的新药,如HBED、DFT、PIH类化合物有望成为具有临床价值的新铁螯合剂。清除黑质内的“铁”有哪些难题?虽然铁螯合剂在血液病等领域中有应用,但尚未能成功用于帕金森病患者。限制铁螯合剂在帕金森病患者中应用的主要问题在于:铁螯合剂吸收进入血液循环后,将与血液中的铁元素提前结合,难以保证有足够剂量的铁螯合剂进入大脑的治疗靶区血脑屏障限制铁螯合剂进入黑质等脑区起作用铁螯合剂对帕金森病患者的安全性有待研究近年科学家在研究应用纳米颗粒铁螯合剂,减少在血液中的消耗,增加通过血脑屏障的比例。有研究人员在开发多功能药物,设计了能够与铁结合的多巴胺受体激动剂。虽然应用铁螯合剂治疗帕金森病有良好的前景,但还需要深入研究。适度限制含铁饮食可能有益于PD?防治铁元素在PD脑内过度沉积,不仅可以考虑清除已经沉积在大脑组织中的铁元素,也可以考虑减少和限制含铁元素过高的食物。另一种金属元素沉积病——肝豆状核变性,治疗原则之一就是限制和减少含铜饮食。这种理念也有望借鉴用于帕金森病的治疗。虽然现有的铁螯合剂尚不能应用于帕金森病的治疗,但可以考虑适度限制和减少含铁元素的食物。这个方法也有待深入研究。2020年08月13日 2772 0 0
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李卫国主任医师 山东大学齐鲁医院 神经外科 如何用药调药无疑是帕金森病患者和家属们最关注的问题。帕金森病 是一种慢性进行性神经退行性疾病,主要表现为肢体震颤、肌肉僵硬、 动作缓慢和行走困难等症状。帕金森病的发病机制是脑部黑质细胞发 生变性凋亡减少。黑质细胞的功能主要是分泌多巴胺,细胞凋亡会导 致脑多巴胺水平降低。因此,药物治疗的途径是提高脑部多巴胺水平 或减少多巴胺的降解。常规治疗药物 (1)左旋多巴(美多芭,息宁):可直接合成多巴胺,是治疗帕金森病 最有效的药物。(2)多巴胺受体激动剂(森福罗,泰舒达):可模拟多巴胺的生物效应, 直接激动多巴胺受体。(3)司来吉兰(咪多吡,金思平):减少多巴胺降解。(4)恩他卡朋(珂丹):左旋多巴增效剂,单用无效。(5)金刚烷胺:促进多巴胺释放,可治疗异动症,该药作用比较弱。(6)苯海索(安坦):有抗震颤效果,副作用大,65 岁以上慎用。 常规的药物对早期或症状不严重的帕金森病疗效显著,但对于伴有严 重运动并发症的中晚期帕金森病患者,常规的药物治疗往往不能达到 理想的效果,部分患者需考虑 DBS 等手术治疗。药物研究新热点 (1)延缓疾病的进展:目前尚没有任何药物可以根治帕金森病,该 病随着时间的进展会进行性缓慢加重,如何延缓疾病的进展是目前药物研究的热点。在帕金森病中,大脑黑质区域的神经细胞(也称为神 经元)开始发生功能障碍或死亡,这一过程称为神经变性。如果药物 能够保护这些这些神经元,减少变性和凋亡,那么疾病的进展就可以 得以延缓。目前可能有神经保护﹑延缓疾病进展的药物有:司来吉兰 ﹑雷沙吉兰﹑多巴胺受体激动剂和辅酶 Q10 等,但神经保护作用仍有 待进一步证实。(2)控制或延缓运动并发症:帕金森病早期对左旋多巴等药物治疗 效果非常好,但存在一个“蜜月期”,通常为 3-5 年,在这几年内患 者在药物控制下可以达到比较好的状态,但“蜜月期”过后,患者会 出现运动并发症。有的患者会出现药物疗效缩短,每次服药的疗效持 续时间缩短,在一剂药的末期会出现症状加重,也称为剂末现象。部 分患者会出现药物起效后肢体扭动或舞蹈样动作,为药物所致的异动 症。剂末现象和异动症等运动并发症是影响中晚期帕金森病患者生活 质量的重要因素,有时运动并发症对患者的影响并不亚于帕金森病本 身,所以早期制定用药方案的时候,就要注意预防和延缓运动并发症 的发生。目前控制或延缓运动并发症的药物研发主要目的是能让药物 持续释放,减少症状波动,稳定控制症状,如缓释片等药物。 最新药物(1)雷沙吉兰 目前中国上市的最新一代单胺氧化酶 B 抑制剂,可用于原发性帕金森 病患者的单药治疗以及伴有剂末现象患者的联合治疗。国内外研究数 据证实,雷沙吉兰可以单药治疗可显著改善患者的运动和非运动症状;联合治疗时,可优化左旋多巴治疗效应,进一步有效控制症状, 减少症状波动。该药物除了可以控制帕金森病症状外,还可能具有神 经保护作用,是目前神经保护方面循证医学证据较多的药物,在病程 早期使用该药物,有可能延缓帕金森病症状进展。(2)左旋多巴水溶剂 该药物成分为左旋多巴,可快速溶解在液体里,饮用后起效快。适用 于患者药效消失后帕金森病症状严重,但口服其他药物存在起效延迟 的情况。该药物溶解在水里,服用后可快速到达十二指肠吸收,达到 快速起效。尤其适用于早晨睡醒后出现明显活动困难,或伴有下肢痛 性痉挛的帕金森病患者,左旋多巴水溶剂比常规的左旋多巴起效更 快,可在短时间内改善症状。(3)斯达力沃(Staleve) 也称之为恩他卡朋双多巴片,为左旋多巴+卡比多巴(息宁)和恩他 卡朋(珂丹)二合一制剂。服用该药就等于同时服用了息宁和珂丹, 减少了服药的种类,更为方便。该药含有多种成分,可通过双重抑制 外周左旋多巴代谢酶,增加进入大脑的左旋多巴含量,让大脑获得更 为持续、有效、平稳的多巴胺能刺激,更有效地改善患者的剂末现象。 (4)多巴胺受体激动剂缓释片 常用药物为普拉克索缓释片(森福罗缓释片)和罗匹尼罗缓释片(力 备)。该类药物的优点是一天只需服用一次,使用方便,同时药物浓 度平稳,症状控制稳定,适用于伴有剂末现象和异动症的患者2020年07月20日 1556 0 1
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耿鑫副主任医师 昆明医科大学第一附属医院 神经外科 陈生弟教授:帕金森病的治疗进展医纬达昨天本期导读:帕金森病( Parkinson's disease,PD)也称为震颤麻痹(paralysis agitans,shaking palsy),是一种常见的神经系统变性疾病,临床上特征性表现为静止性震颤、运动迟缓、肌强直及姿势帕歩态异常。病理特征是黑质多巴胺能神经元变性缺失和路易(Lewy)小体形成。帕金森病的治疗原则是,采取综合治疗,包括药物治疗、手术治疗、康复治疗、心理治疗等,目前应用的所有治疗手段,只能改善症状,不能阻止病情发展。其中药物治疗是首选的主要的治疗手段。一、药物治疗(一)药物治疗原则应从小剂量开始,缓慢递增,以较小剂量达到较满意的疗效。治疗应考虑个体化特点,用药选择不仅要考虑病情特点,而且要考虑患者的年龄、就业状况、经济承受能力等因素。药物治疗目标是延缓疾病进展、控制症状,并尽可能延长症状控制的年限,同时尽量减少药物不良反应和并发症。(二)保护性治疗目的是延缓疾病发展,改善患者症状。原则上,帕金森病一旦被诊断就应及早进行保护性治疗。目前临床应用的保护性治疗药物主要是单胺氧化酶B型(MAO-B)抑制剂。曾报道司来吉兰+维生素E疗法(deprenyl and tocopherolantioxidation therapy of parkinsonism,DATATOP)可推迟使用左旋多巴、延缓疾病发展约9个月,可用于早期轻症PD患者;但司来吉兰的神经保护作用仍未定论。多巴胺受体激动剂和辅酶Q10也可能有神经保护作用。(三)症状性治疗选择药物的原则是:1.老年前期(<65岁)患者,且不伴智能减退可以选择:①多巴胺受体激动剂;②MAO-B抑制剂司来吉兰,或加用维生素E;③复方左旋多巴+儿茶酚-氧位-甲基转移酶(COMT)抑制剂;④金刚烷胺和/或抗胆碱能药:震颤明显而其他抗帕金森病药物效果不佳时,可试用抗胆碱能药;⑤复方左旋多巴:一般在①、②、④方案治疗效果不佳时加用。在某些患者,如果出现认知功能减退,或因特殊工作之需,需要显著改善运动症状,复方左旋多巴也可作为首选。2.老年期(≥65岁)患者或伴智能减退首选复方左旋多巴,必要时可加用多巴胺受体激动剂、MAO-B抑制剂或COMT抑制剂。尽可能不用苯海索,尤其老年男性患者,除非有严重震颤,并明显影响患者的日常生活或工作能力时。(四)治疗药物1. 抗胆碱能药(anticholinergicagent)抑制ACh的活力,可提高脑内DA的效应和调整纹状体内的递质平衡,临床常用盐酸苯海索(安坦,artane)。对震颤和强直有效,对运动迟缓疗效较差,适于震颤明显年龄较轻的患者。常用1~2mg口服,每天3次。该药改善症状短期效果较明显,但常见口干、便秘和视物模糊等不良反应,偶可见神经精神症状。闭角型青光眼及前列腺肥大患者禁用。中国指南建议苯海索由于有较多的不良反应,尽可能不用,尤其老年男性患者。2. 金刚烷胺(amantadine)促进神经末梢DA释放,阻止再摄取,可轻度改善少动、强直和震颤等。起始剂量50mg,每天2~3次,1周后增至100mg,每天2~3次,一般不超过300mg/d,老年人不超过200mg/d。药效可维持数月至1年。不良反应较少,如不安、意识模糊、下肢网状青斑、踝部水肿和心律失常等,肾功能不全、癫痫、严重胃溃疡和肝病患者慎用,哺乳期妇女禁用。3. 左旋多巴(L-dopa)及复方左旋多巴PD患者迟早要用到L-dopa治疗。L-dopa可透过血-脑屏障,被脑DA能神经元摄取后脱羧变为DA,改善症状,对震颤、强直、运动迟缓等运动症状均有效。由于95%以上的L-dopa在外周脱羧成为DA,仅约1%通过血-脑屏障进入脑内,为减少外周不良反应,增强疗效,多用L-dopa与外周多巴脱羧酶抑制剂(DCI)按4∶1制成的复方左旋多巴制剂,用量较 L-dopa减少3/4。(1)复方左旋多巴剂型:包括标准片、控释片、水溶片等。1)标准片:多巴丝肼( Madopar)由L-dopa与苄丝肼按4∶1组成,多巴丝肼250为L-dopa200mg加苄丝肼50mg,多巴丝肼125为 L-dopa100mg加苄丝肼 25mg;国产多巴丝肼胶囊成分与多巴丝肼相同。息宁( Sinemet)250和Sinemet125是由L-dopa与卡比多巴按4∶1组成。2)控释片:有多巴丝肼液体动力平衡系统(madopar-HBs)和息宁控释片(sinemet CR)。多巴丝肼-HBS:剂量为125mg,由L-dopa100mg加苄丝肼25mg及适量特殊赋形剂组成。口服后药物在胃内停留时间较长,药物基质表面先形成水化层,通过弥散作用逐渐释放,在小肠pH较高的环境中逐渐被吸收。多种因素可影响药物的吸收,如药物溶解度、胃液与肠液的pH、胃排空时间等。本品不应与制酸药同时服用。息宁控释片(sinemet CR):L-dopa200mg加卡比多巴50mg,制剂中加用单层分子基质结构,药物不断溶释,达到缓释效果,口服后120~150分钟达到血浆峰值浓度;片中间有刻痕,可分为半片服用。3)水溶片:弥散型多巴丝肼(madopar dispersible),剂量为125mg,由L-dopa100mg加苄丝肼25mg组成。其特点是易在水中溶解,吸收迅速,很快达到治疗阈值浓度。(2)用药时机:何时开始复方左旋多巴治疗尚有争议,长期用药会产生疗效减退、症状波动及异动症等运动并发症。一般应根据患者年龄、工作性质、症状类型等决定用药。年轻患者可适当推迟使用,患者因职业要求不得不用 L-dopa时应与其他药物合用,减少复方左旋多巴剂量。年老患者可早期选用L-dopa,因发生运动并发症机会较少,对合并用药耐受性差。(3)用药方法:从小剂量开始,根据病情逐渐增量,用最低有效量维持。1)标准片:复方左旋多巴开始用62.5mg(1/4片),每天2~4次,根据需要逐渐增至125mg,每天3~4次;最大剂量一般不超过250mg,每天3~4次;空腹(餐前1小时或餐后2小时)用药疗效好。2)控释片:优点是减少服药次数,有效血药浓度稳定,作用时间长,可控制症状波动;缺点是生物利用度较低,起效缓慢,标准片转换成为控释片时每日剂量应相应增加并提前服用;适于症状波动或早期轻症患者。3)水溶片:易在水中溶解,吸收迅速,10分钟起效,作用维持时间与标准片相同,该剂型适用于有吞咽障碍或置鼻饲管、清晨运动不能、“开-关”现象和剂末肌张力障碍患者。(4)运动并发症及其他药物不良反应:主要有周围性和中枢性两类,前者为恶心、呕吐、低血压、心律失常(偶见);后者有症状波动、异动症和精神症状等。前者的不良反应可以通过小剂量开始渐增剂量、餐后服药、加用多潘立酮等可避免或减轻上述症状。后者的不良反应都在长期用药后发生,一般经过5年治疗后,约50%患者会出现症状波动或异动症等运动并发症。4. DA受体激动剂DA受体包括5种类型,D1受体和D2受体亚型与PD治疗关系密切。DA受体激动剂可:①直接刺激纹状体突触后DA受体,不依赖于多巴脱羧酶将L-dopa转化为DA发挥效应;②血浆半衰期(较复方左旋多巴)长;③推测可持续而非波动性刺激DA受体,预防或延迟运动并发症发生;PD早期单用DA受体激动剂有效,若与复方左旋多巴合用,可提高疗效,减少复方左旋多巴用量,且可减少或避免症状波动或异动症的发生。(1)适应证:PD后期患者用复方左旋多巴治疗产生症状波动或异动症,加用DA受体激动剂可减轻或消除症状,减少复方左旋多巴用量。疾病后期黑质纹状体DA能系统缺乏多巴脱羧酶,不能把外源性 L-dopa脱羧转化为DA,用复方左旋多巴无效,用DA受体激动剂可能有效。发病年龄轻的早期患者可单独应用,应从小剂量开始,渐增量至获得满意疗效。不良反应与复方左旋多巴相似,症状波动和异动症发生率低,体位性低血压和精神症状发生率较高。(2)该类药物有两种类型——麦角类和非麦角类。目前大多推荐非麦角类DA受体激动剂,尤其是年轻患者病程初期。这类长半衰期制剂能避免对纹状体突触后膜DA受体产生“脉冲”样刺激,从而预防或减少运动并发症的发生。麦角类DA受体激动剂可导致心脏瓣膜病和肺胸膜纤维化,多不主张使用。1)非麦角类:被美国神经病学学会、运动障碍学会,以及我国帕金森病治疗指南推荐为一线治疗药物。①普拉克索(Pramipexole):为新一代选择性D2、D3受体激动剂,开始0.125mg,每天3次,每周增加0.125mg,逐渐加量至0.5~1.0mg,每天3次,最大不超过4.5mg/d;服用左旋多巴的PD晚期患者加服普拉克索可改善左旋多巴不良反应,对震颤和抑郁有效。②罗匹尼罗(Ropinirole):用于早期或进展期PD,开始0.25mg,每天3次,逐渐加量至2~4mg,每天3次,症状波动和异动症发生率低,常见意识模糊、幻觉及体位性低血压。③吡贝地尔(泰舒达缓释片):为缓释型选择性D2、D3受体激动剂,对中脑-皮质和边缘叶通路D3受体有激动效应,改善震颤作用明显,对强直和少动也有作用;初始剂量50mg,每天1次,第2周增至50mg,每天2次,有效剂量150mg/d,分3次口服,最大不超过250mg/d。④罗替戈汀(Rotigotine):为一种透皮贴剂,有4.5mg/10cm2、9mg/20cm2、13.5mg/30cm2、18mg/40cm2等规格;早期使用4.5mg/10cm2,以后视病情发展及治疗反应可增大剂量,均每日1贴;治疗PD优势为可连续、持续释放药物,消除首关效应,提供稳态血药水平,避免对DA受体脉冲式刺激,减少口服药治疗突然“中断”状态,减少服左旋多巴等药物易引起运动波动、“开-关”现象等。⑤阿扑吗啡(apomorphine):为D1和D2受体激动剂,可显著减少“关期”状态,对症状波动,尤其“开-关”现象和肌张力障碍疗效明显,采取笔式注射法给药后5~15分钟起效,有效作用时间60分钟,每次给药0.5~2mg,每日可用多次,便携式微泵皮下持续灌注可使患者每日保持良好运动功能;也可经鼻腔给药。2)麦角类:①溴隐亭(bromocriptine):D2受体激动剂,开始0.625mg/d,每隔3~5日增加0.625mg,通常治疗剂量7.5~15mg/d,分3次口服;不良反应与左旋多巴类似,错觉和幻觉常见,精神病病史患者禁用,相对禁忌证包括近期心肌梗死、严重周围血管病和活动性消化性溃疡等。②α-二氢麦角隐亭(dihydro-α-ergoeryptine):2.5mg,每天2次,每隔5天增加2.5mg,有效剂量30~50mg/d,分3次口服。上述4种药物之间的参考剂量转换为吡贝地尔∶普拉克索∶溴隐亭∶α-二氢麦角隐亭=100∶1∶10∶60。③卡麦角林(cabergoline):是所有DA受体激动剂中半衰期最长(70小时),作用时间最长,适于PD后期长期应用复方左旋多巴产生症状波动和异动症患者,有效剂量2~10mg/d,平均4mg/d,只需每天1次,较方便。④利舒脲(lisuride):具有较强的选择性D2受体激动作用,对D1受体作用很弱。按作用剂量比,其作用较溴隐亭强10~20倍,但作用时间短于溴隐亭;其t1/2短(平均2.2小时),该药为水溶性,可静脉或皮下输注泵应用,主要用于因复方左旋多巴治疗出现明显的“开-关”现象者;治疗须从小剂量开始,0.05~0.1mg/d,逐渐增量,平均有效剂量为2.4~4.8mg/d。5. 单胺氧化酶B(MAO-B)抑制剂抑制神经元内DA分解,增加脑内DA含量。合用复方左旋多巴有协同作用,减少L-dopa约1/4用量,延缓“开-关”现象。MAO-B抑制剂中的司来吉兰(selegiline)即丙炔苯丙胺(deprenyl)2.5~5mg,每天2次,因可引起失眠,不宜傍晚服用。不良反应有口干、胃纳少和体位性低血压等,胃溃疡患者慎用。该药可与左旋多巴合用,亦可单独应用,可缓解PD症状,也可能有神经保护作用。第二代MAO-B抑制剂雷沙吉兰(rasagiline)已投入临床应用,其作用优于第一代司来吉兰5~10倍,对各期PD患者症状均有改善作用,也可能有神经保护作用;其代谢产物为一种无活性非苯丙胺物质Aminoindan,安全性较第一代MAO-B抑制剂好。唑尼沙胺(zonisamide)原为抗癫痫药,偶然发现应用唑尼沙胺300mg/d有效控制癫痫的同时,也显著改善PD症状,抗PD机制证实为抑制MAO-B活性。6. 儿茶酚-氧位-甲基转移酶(COMT)抑制剂COMT是由脑胶质细胞分泌参与DA分解酶之一。COMT抑制剂通过抑制脑内、脑外COMT活性,提高左旋多巴生物利用度,显著改善左旋多巴疗效。COMT抑制剂本身不会对CNS产生影响,在外周主要阻止左旋多巴被COMT催化降解成3-氧甲基多巴。须与复方左旋多巴合用,单独使用无效,用药次数一般与复方左旋多巴次数相同。主要用于中晚期PD患者的剂末现象、“开-关”现象等症状波动的治疗,可使“关”期时限缩短,“开”期时限增加,也推荐用于早期PD患者初始治疗,希望通过持续DA能刺激(CDS),以推迟出现症状波动等运动并发症,但尚有待进一步研究证实。(1)恩他卡朋(entacapone):是周围COMT抑制剂,100~200mg口服;可提高CNS对血浆左旋多巴利用,提高血药浓度,增强左旋多巴疗效,减少临床用量;该药耐受性良好,主要不良反应是胃肠道症状,尿色变浅,但无严重肝功能损害报道。(2)托卡朋(tolcapone):100~200mg口服;该药是治疗PD安全、有效的辅助药物,不良反应有腹泻、意识模糊、转氨酶升高,偶有急性重症肝炎报道,应注意肝脏不良反应,用药期间须监测肝功能。7. 腺苷A2A受体阻断剂腺苷A2A受体在基底核选择性表达,与运动行为有关。多项证据表明,阻断腺苷A2A受体能够减轻DA能神经元的退变。伊曲茶碱(istradefylline)是一种新型腺苷A2A受体阻断剂,可明显延长PD患者“开期”症状,缩短“关期”,具有良好安全性和耐受性,临床上已用于PD治疗。(五)治疗策略1. 早期帕金森病治疗(Hoehn&Yahr I~Ⅱ级)疾病早期若病情未对患者造成心理或生理影响,应鼓励患者坚持工作,参与社会活动和医学体疗(关节活动、步行、平衡及语言锻炼、面部表情肌操练、太极拳等),可暂缓用药。若疾病影响患者的日常生活和工作能力,应开始症状性治疗。2. 中期帕金森病治疗(Hoehn&YahrⅢ级)若在早期阶段首选DA受体激动剂、司来吉兰或金刚烷胺/抗胆碱能药治疗的患者,发展至中期阶段时症状改善往往已不明显,此时应添加复方左旋多巴治疗;若在早期阶段首选小剂量复方左旋多巴治疗患者,应适当增加剂量,或添加DA受体激动剂、司来吉兰或金刚烷胺,或COMT抑制剂。3. 晚期帕金森病治疗(Hoehn&YahrⅣ~Ⅴ级)晚期帕金森病临床表现极复杂,包括疾病本身进展,也有药物不良反应因素。晚期患者治疗,一方面继续力求改善运动症状,另一方面需处理伴发的运动并发症和非运动症状。(六)运动并发症治疗运动并发症如症状波动和异动症是晚期PD患者治疗中最棘手的问题,包括药物剂量、用法等治疗方案调整及手术治疗(主要是脑深部电刺激术)。1. 症状波动的治疗症状波动(motor fluctuation)有两种形式:①疗效减退(wearing-off)或剂末恶化(end of dose deterioration):指每次用药的有效作用时间缩短,症状随血液药物浓度发生规律性波动,可增加每日服药次数、增加每次服药剂量或改用缓释剂,也可加用其他辅助药物。②“开-关”现象(on-off phenomenon):指症状在突然缓解(“开期”)与加重(“关期”)之间波动,开期常伴异动症;多见于病情严重者,发生机制不详,与服药时间、血浆药物浓度无关;处理困难,可试用DA受体激动剂。③冻结现象(freezing phenomenon):患者行动踌躇,可发生于任何动作,突出表现是步态冻结(gait freezing),推测是情绪激动使细胞过度活动,增加去甲肾上腺素能介质输出所致;如冻结现象发生在复方左旋多巴剂末期,伴PD其他体征,增加复方左旋多巴单次剂量可使症状改善;如发生在“开期”,减少复方左旋多巴剂量,加用MAO-B抑制剂或DA受体激动剂或许有效,部分患者经过特殊技巧训练也可改善。2. 异动症的治疗异动症(abnormal involuntary movements,AIMs)又称为运动障碍(dyskinesia),常表现舞蹈-手足徐动症样、肌张力障碍样动作,可累及头面部、四肢及躯干。异动症常见的3种形式是:①剂峰异动症(peak-dose dyskinesia)或改善-异动症-改善(improvement-dyskinesia-improvement,I-D-I):常出现在血药浓度高峰期(用药1~2小时),与用药过量或DA受体超敏有关,减少复方左旋多巴单次剂量可减轻异动症,晚期患者治疗窗较窄,减少剂量虽有利于控制异动症,但患者往往不能进入“开期”,故减少复方左旋多巴剂量时需加用DA受体激动剂。②双相异动症(biphasic dyskinesia)或异动症-改善-异动症(dyskinesia-improvement-dyskinesia,D-I-D):剂峰和剂末均可出现,机制不清,治疗困难,可尝试增加复方左旋多巴每次剂量或服药次数,或加用DA受体激动剂。③肌张力障碍(dystonia):常表现足或小腿痛性痉挛,多发生于清晨服药前,可睡前服用复方左旋多巴控释剂或长效DA受体激动剂,或起床前服用弥散型多巴丝肼或标准片;发生于剂末或剂峰的肌张力障碍可相应增减复方左旋多巴用量。不常见的异动症也有3种形式:①反常动作(kinesiaparadoxica):可能由于情绪激动使神经细胞产生或释放DA引起少动现象短暂性消失;②少动危象(akinetic crisis):患者较长时间不能动,与情绪改变无关,是PD严重的少动类型,可能由于纹状体DA释放耗竭所致;③出没现象(yo-yoing):表现出没无常的少动,与服药时间无关。(七)非运动症状的治疗帕金森病的非运动症状主要包括精神障碍、自主神经功能紊乱、感觉障碍等。1. 精神障碍的治疗PD患者的精神症状表现形式多种多样,如生动梦境、抑郁、焦虑、错觉、幻觉、欣快、轻躁狂、精神错乱及意识模糊等。治疗原则是:首先考虑依次逐减或停用抗胆碱能药、金刚烷胺、DA受体激动剂司来吉兰等抗帕金森病药物;若采取以上措施患者仍有症状,可将复方左旋多巴逐步减量;经药物调整无效的严重幻觉、精神错乱、意识模糊可加用非经典抗精神病药如氯氮平、喹硫平;氯氮平(clozapine)被B级推荐,可减轻意识模糊和精神障碍,不阻断DA能药效,可改善异动症,但需定期监测粒细胞;喹硫平(quetiapine)被C级推荐,不影响粒细胞数;奥氮平(olanzapine)不推荐用于PD精神症状治疗(B级推荐)。抑郁、焦虑、痴呆等可为疾病本身表现,用药不当可能加重。精神症状常随运动症状波动,“关期”出现抑郁、焦虑,“开期”伴欣快、轻躁狂,改善运动症状常使这些症状缓解。较重的抑郁症、焦虑症可用5-羟色胺再摄取抑制剂。对认知障碍和痴呆可应用胆碱酯酶抑制剂,如石杉碱甲、多奈哌齐(donepezil)、利斯的明(rivastigmine)或加兰他敏(galantamine)。2. 自主神经功能障碍治疗自主神经功能障碍常见便秘、排尿障碍及体位性低血压等。便秘增加饮水量和高纤维含量食物对大部分患者有效,停用抗胆碱能药,必要时应用通便剂;排尿障碍患者需减少晚餐后摄水量,可试用奥昔布宁、莨菪碱等外周抗胆碱能药;体位性低血压患者应增加盐和水摄入量,睡眠时抬高头位,穿弹力裤,从卧位站起宜缓慢,α-肾上腺素能激动剂米多君治疗有效。3. 睡眠障碍较常见,主要为失眠和快速眼动期睡眠行为异常(RBD),可应用镇静安眠药。失眠若与夜间帕金森病运动症状相关,睡前需加用复方左旋多巴控释片。若伴不宁腿综合征(RLS),睡前加用DA受体激动剂如普拉克索或复方左旋多巴控释片。二、手术及干细胞治疗1. 中晚期PD患者常不可避免地出现药物疗效减退及严重并发症,通过系统的药物调整无法解决时,可考虑选择性手术治疗。苍白球损毁术的远期疗效不尽如人意,可能有不可预测的并发症,临床已很少施行。目前,推荐深部脑刺激疗法(deep brain stimulaion,DBS),优点是定位准确、损伤范围小、并发症少、安全性高和疗效持久等,缺点是费用昂贵。适应证为:①原发性帕金森病,病程5年以上;②服用复方左旋多巴曾有良好疗效,目前疗效明显下降或出现严重的运动波动或异动症,影响生活质量;③除外痴呆和严重的精神疾病。2. 细胞移植将自体肾上腺髓质或异体胚胎中脑黑质细胞移植到患者纹状体,纠正DA递质缺乏,改善PD运动症状,目前已很少采用。酪氨酸羟化酶(TH)、神经营养因子,如胶质细胞源性神经营养因子(GNDF)和脑源性神经营养因子(BDNF)基因治疗,以及干细胞,包括骨髓基质干细胞、神经干细胞、胚胎干细胞和诱导性潜能干细胞移植治疗在动物实验中显示出良好疗效,已进行少数临床试验也显示一定的疗效。随着基因治疗的目的基因越来越多,基因治疗与干细胞移植联合应用可能是将来发展的方向。三、中医、康复及心理治疗中药或针灸和康复治疗作为辅助手段,对改善症状也可起到一定作用。对患者进行语言、进食、走路及各种日常生活训练和指导,日常生活帮助如设在房间和卫生间的扶手、防滑橡胶桌垫、大把手餐具等,可改善生活质量。适当运动如打太极拳等,对改善运动症状和非运动症状可有一定的帮助。教育与心理疏导也是PD治疗中不容忽视的辅助措施。四、预后PD是慢性进展性疾病,目前尚无根治方法。多数患者发病数年仍能继续工作,也可能较快进展而致残。疾病晚期可因严重肌强直和全身僵硬,终至卧床不起。死因常为肺炎、骨折等并发症。2020年04月23日 6986 0 2
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耿鑫副主任医师 昆明医科大学第一附属医院 神经外科 原创 brainnews创作团队 brainnews 今天欧洲帕金森病联合会从1997年开始,将每年的4月11日被确定为“世界帕金森病日”(World Parkinson's Disease Day)。这一天是帕金森病的发现者——英国内科医生詹姆斯·帕金森博士的生日。今天,brainnews团队编译一篇帕金森病的综述,一起了解最新研究进展。在过去的30年中,深部脑刺激(Deep Brain Stimulation, DBS)已经发展为一种高效治疗晚期帕金森疾病的临床治疗标准。硬件设备的进步允许更加集中化、个性化的脑刺激,有助于获得最佳的临床效果。但是目前硬件的进步也增加了DBS软件编程的自由度,因此也更加挑战医护人员的技能。Alfons Schnitzler团队2019年发表Therapeutic Advances in Neurological Disorders杂志上的一篇综述(Hartmann, Fliegen et al. 2019),回顾了DBS的临床效果,提供了对病患、电极放置目标、设备选择的标准和结构化编程方法的策略。回顾DBS治疗帕金森疾病的历史,早在1963年,就有利用高频刺激丘脑的方式来改善帕金森病人的震颤症状。Irving Cooper最早开始使用慢性深部脑刺激控制持续震颤。最终,Benabid和其同事们为DBS在帕金森疾病临床治疗的领域铺平了道路。近年来,人们更深入的了解了基底神经节(basal ganglia)参与的的帕金森疾病的病理。目前,丘脑底核(subthalamic nucleus, STN)和内侧苍白球(globus pallidus internus, GPi)是推荐且可以成功应用的DBS刺激目标。近年来,临床上已经引入了植入式脉冲发生器(implantable pulse generators, IPG)和DBS电极等最先进的功能,这增加了自定义DBS设置的自由度,从而优化了治疗效果。现今,DBS已经成为晚期帕金森疾病最成功的治疗方案之一。近年来,随着植入式脉冲发生器(the implantable pulse generators, IPGs)和深部脑刺激电极等尖端的科技的引入,显著提升了深部脑刺激的自定义设置的自由度,从而优化了该治疗方案的疗效。这篇综述总结了用于治疗帕金森疾病的DBS的程序标准,以及如何最佳地在临床实践中应用最新的技术。在众多的DBS目标中,丘脑底核STN一直是临床标准的首选,尽管比较分析并没有发现丘脑底核STN作为首选与第二选择内侧苍白球GPI的显著优势。可是目前科研界对于DBS的研究发表论文主要集中于目标为STN的DBS,所以该综述主要针对性讨论了丘脑底核DBS的现状。仔细选择合适的患者(病患选择)是避免发生DBS手术后结果不令人满意的风险的重要标志之一。例如,患者仅患有PD,而非继发性或非典型帕金森氏综合症才是DBS手术的候选人。大部分的帕金森疾病都包含由于多基因或者环境因素造成的不定时发生或者自发的症状,单基因形式的帕金森疾病也大约占<10%的帕金森患者总数。尽管临床上有标准例如病程进展迅猛的GBA基因变异的帕金森病人应考虑DBS,该综述作者认为不应该忽略单基因形式的帕金森患者作为DBS的候选人。对于病人选择,目前德国的指导方案推荐:(a)症状波动(motor fluctuation),包括对左旋多巴敏感关闭的症状和由于治疗引起的运动障碍(b)无法用药物缓解的震颤(c)左旋多巴引起的运动症状减少比帕金森病统一评分量表多33%以上(d)排除有痴呆或者其他相关精神疾病的病人。同时还需要更慎重的考虑60岁以上和3年内未出现过症状波动的病人。当然,作者表示以上对病人选择的推荐仅仅是一个指导方案,并不能作为严格的切断指标。病人和医护人员应该根据个人情况进行讨论DBS治疗的风险率,需要保证把病人融入到做决定的过程中,毕竟他们才最知道通过DBS获得的治疗收益是否超过DBS手术的风险。关于手术时机,传统的DBS都是针对有严重药物反复性的帕金森患者。因此,在DBS应用初期,临床标准治疗的帕金森患者都有病程长的特点。一些研究表明,对晚期帕金森病患,DBS比最好的药物治疗更有优势。然而,最晚期的帕金森病患还通常伴有轴向运动症状或者非运动症状例如认知失调,这些症状都无法从DBS治疗中受益,甚至会阻碍DBS对于其他方面的治疗效果。有一个叫做EARLTSTIM的针对于帕金森疾病的DBS手术时机的研究(Schuepbach, Rau et al. 2013),该研究的结果提供了在早期运动症状波动时进行STN DBS的优势证据,从而使其获得了美国药监局(FDA)的批准。该项研究招募的患者普遍比较年轻(平均年龄52岁)且拥有较短的病程(平均大约7.3年)。该综述接下去讨论了年龄与疾病病程这两个因素对该研究的优势结果的影响。年龄似乎并不能预示运动功能的结果,年轻和年老的病患在此方面有类似程度的改善。然而年龄确是预测术后生活质量(Quality of Life, QOL)的相关因素,很多研究都表明年轻患者组(小于65岁)的QOL比年老患者组显著提高。以上种种研究都表明,只要有相关的运动症状波动和难治性震颤,DBS应该提供给更年轻的帕金森患者。在花费方面,DBS手术后第一年花销会增加大约32%,然而到了术后第二年花销会减少54%。并且从第二年后,DBS比药物治疗要更加经济实惠。疾病的病程可以认为是疾病发展到哪个阶段的指标,EARLYSTIM研究与其他研究的结果都表明,短病程病患的DBS治疗的有效性相对高并且QOL显著提高。然而,针对早期病患接受DBS治疗也同样有隐患,例如有早期运动症状波动病患被证实有更低的利益风险比:与晚期病患承担相同的风险,然而得到的运动功能改善较低。同时,例如脑出血等手术并发症会更加影响年轻病患的术后生活质量,尤其是当DBS并没有显著改善相关的难治性震颤或者运动波动。EARLYSTIM研究也受到质疑,认为该研究招募的病患都是非常期待DBS治疗的,也许“安慰剂效应”会对研究结果产生影响。目前作者的结论是对丘脑底核DBS效果最好的病人是出现症状波动早期的病人,只要是被证实病患会对DBS有反应且病患的症状对病人生活质量有很大的影响。该综述接下去讨论了DBS手术流程和术中管理。手术最好是在病人停药期进行。对每个病人,手术前都需要进行脑部MRI或者CT扫描来获得大脑解剖结构从而帮助确定电极放置轨迹和目标。在DBS手术中使用精确神经元导航的微电极记录 (microelectrode recording, MER),可以通过特定的神经元活动模式(神经元的自发背景活动,动作电位放电以及活动改变等)增加DBS电极放置的准确性。MER被证明能够很有效地帮助优化DBS电极放置的位置,但是使用MER也增加了手术成本、时长和脑出血的风险。因此,随着介入性MRI等图像技术的进步,还是否应该使用MER存在不少争议。在DBS手术中,有时也会进行低阈值的测试刺激来减缓DBS的副作用。术后,会对病患再次进行CT或者MRI扫描以确认电极的最终放置位置。目前大部分的DBS手术还是采用让病人保持清醒的模式,这样可以在术中与病人互动从而通过MER和测试刺激得到更准确的电极放置位置。关于DBS的刺激目标,对于缓解抗药物的震颤的主要目标区域是腹内侧中间丘脑核 (ventral intermedius thalamic nucleus ,VIM)。但是针对VIM的DBS对运动迟缓以及行动僵化没有效果。用STN和GPI作为目标区域的DBS主要针对改善和帕金森相关的附属症状(例如运动迟缓、运动不能,行动僵化、震颤等)。除了主要改善帕金森相关的运动症状,STN的DBS也被证实可以改善帕金森疾病的非运动症状与患者的生活质量。以GPI为目标的DBS与STN相差不多,有研究证实GPI DBS更有助于改善例如语言流利度、吞咽困难、步态干扰、精神症状等副作用, 但同时也带来了左旋多巴剂量需求的增加和电池耗电量更高等问题。目前,还有一些报道表明针对网状黑质(substantia nigra pars reticularis)的DBS可以缓解步态和姿势。关于术后管理,目前沿刺激电极纵轴的电流转向和分级电极的等技术的进步和应用可以为DBS刺激提供更准确的神经激活量(the volume of neural activation, VNA)。然而,这些技术增加了DBS复杂程序的自由度,为发现最佳刺激设置的流程在时间管理和潜在风险上带来更大的挑战,因为在病患评估中更加容易疲乏。一个对帕金森相关症状对DBS的临床反应的有效评估是必要的。如果病人在DBS术后不久就要被评估,则需要非常好的照顾,因为MER和DBS电极带来的微损伤效应以及急性异物反应可能会改变神经元活动。同时,病患的精神状态可能会改变, 导致轻躁狂,抑郁或着冷漠。在这种情况下,术后效果测评的结果并不准确。根据作者的经验,为了减轻微损伤的影响,临床测试最好是在植入电极手术一周之后进行。DBS是单极刺激,IPG的外壳是阳极,每个DBS电极环被单独选择作为阴极。作者推荐从最底端的电极开始,逐步评估特定高度的刺激。在存在分段导线的情况下,作者建议首先全方向刺激、同步激活给定高度的所有分段。然后,对所有分段的导线进行有益和副作用的单独测试。通常情况想,在确定最佳刺激结果的电极接触后,130 Hz频率和60μs的脉冲宽度的刺激会被应用于长期刺激。为了平衡临床准确性和时间消耗之间的关系,对于圆柱状的电极接触,作者建议将刺激幅度逐步增加0.5 mA;对于分段式电极,固定的电流会在电极接触处产生更高的电荷密度从而产生更大的VNA,因此作者建议将此种电极的刺激幅度逐步增加0.1-0.2 mA直至观察到显著的临床改善。理想的情况下,长期DBS可以最佳地抑制临床症状而无任何不良影响。然而事实上,这种理想状态很难企及。病患和医护人员需要对未来的治疗方案作出共同的决定。其中一个潜在的解决方案是为病患提供很多种不同的刺激程序,病患可以根据情况随时调整。DBS手术通常被认为是耐受良好的。然而,这个技术的本质也决定了它包含在手术过程中的潜在风险(并发症以及副作用)。大约1-10%的病例被报道出现颅内出血。术后相关的并发症或者相关风险包括中风(0-2%),感染(0-15%),无感染的电极腐蚀(1-2.5%),电极折断(0-15%),电极迁移(0-19%),术中或者术后癫痫(1-5%)以及死亡(0-4.4%)。同时,DBS电极放置的不准确性也会影响病患的生活质量(大约15.2-34%的病患都要接受DBS电极的修正或者移除),DBS电极植入大脑还有可能带来的微损伤效应以及异物反应,带来认知功能损伤、降低语言的流利度以及短暂性的精神疾病。目前的理论认为DBS产生的高频刺激,对STN和GPI周围的区域产生了类似于功能损害的抑制。研究表明,DBS更多的是针对轴突而非胞体的刺激,向STN、GPI输入的主要都是抑制性GABA能的神经纤维,因此DBS会对着两个区域产生抑制效果。同时,帕金森病人的感觉动作皮层、基底节、丘脑和小脑等区域都发现有病理性显著的beta段的神经震荡活动(oscillatory activity)。DBS有可能扰乱了beta段的神经震荡活动,从而阻止了自发性的同步动作电位产生。DBS最新进展首先有技术已经可以实现通过多个独立的电流控制单元实现电流导引(current steering)。其次是对于脉冲宽度的选择,目前最新的植入式脉冲发生器 (IPG)可以提供短至60微秒的刺激,被证实可以显著减少帕金森病人对DBS的副作用。同时,目前最先进的技术是使用分段式的DBS电极实现定向DBS,此技术同时可以以更小的电流实现同样体量的刺激从而减少电池的消耗。最后,作者还列举了目前在D临床上使用的不同DBS电极模型的特殊特征。未来方向该综述展望了用DBS治疗帕金森疾病的未来方向。其中首先包括适应性的神经调节,例如一些硬件相关的闭环系统,可以设置阈值让DBS适应性地抑制基底核神经振荡,或者根据震颤的周期在特定相位进行DBS,又或者通过分析多巴胺的释放来调节DBS的强度。其次作者提出了优化电极放置位置和编程的发展方向, 随着高场强MRI技术的发展,DBS目标的解剖结构会更加清晰和准确。最后,作者强调了DBS在新的治疗方案时代中的作用,虽然随着新的帕金森治疗方法(单克隆抗体、小分子、螯合剂等)的出现和成功应用,DBS手术可能会逐渐延迟和减少,但是接受DBS治疗的病人可能可以从新疗法和DBS中获得治疗效果的双重收益。参考文献:Hartmann, C. J., S. Fliegen, S. J. Groiss, L. Wojtecki and A. Schnitzler (2019). "An update on best practice of deep brain stimulation in Parkinson's disease." Therapeutic Advances in Neurological Disorders 12.Jakobs, M., A. Fomenko, A. M. Lozano and K. L. Kiening (2019). "Cellular, molecular, and clinical mechanisms of action of deep brain stimulation-a systematic review on established indications and outlook on future developments." Embo Molecular Medicine 11(4).2020年04月11日 3729 0 1
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万志荣主任医师 航天中心医院 神经内科 临床上不同的帕金森病(PD)患者疾病进展的速度各不相同,故诊断时对PD进行临床亚型区分有重要的实际意义,有助于评估患者的病程及对生存的影响。但如何根据PD诊断时的临床亚型来预测疾病进展和神经病理?近期在国际著名专业杂志JAMA Neurology上发表的一项研究回答了上述问题。试验设计和定义 2009年1月至2017年12月期间,对111例经尸检证实的PD患者(其中男性67例)进行回顾性队列研究,诊断时的平均年龄62.5±11.5岁。基于运动症状严重程度、快速眼动睡眠行为障碍(RBD)、自主神经功能异常和认知功能障碍等临床信息,将患者分为:轻度运动为主型、中间型以及弥漫恶化型三个亚型组。其中:①自主神经功能障碍:存在持续超过6个月的以下任何2种症状或体征:泌尿系统症状、便秘、上消化道功能障碍、直立性低血压、出汗异常或男性勃起功能障碍; ②认知功能障碍:根据日常生活任务的损害程度从轻度认知障碍到重度痴呆进行分级。临床评估为了评估疾病进展,记录了从诊断至死亡(存活)的时间和从诊断至特定疾病里程碑事件发生的时间,里程碑事件包括:①经常跌倒;②轮椅依赖;③痴呆(显著影响日常生活的认知障碍);④养老院安置护理(作为整体残疾的衡量指标)。结果1.轻度运动为主型:诊断时年龄明显更小,对左旋多巴反应更好,接受了更高的左旋多巴等效剂量治疗;2.弥漫恶化型:年龄较大,几乎均为男性,对左旋多巴的反应较差,生前常被误诊为非典型帕金森综合征(11例诊断为MSA、5例诊断为PSP);3.弥漫恶化型疾病里程碑事件发生较早,生存率低;4.疾病确诊时的年龄是不同亚型间唯一具有统计学意义的附加变量;5.各亚型显示不同的路易小体和AD相关的神经病理进展,疾病病理进展速度各不相同。结论和意义 1.根据患者运动症状严重程度、RBD、自主神经功能异常和认知功能障碍等临床关键信息进行PD亚型分型是可行的,可准确预测患者疾病进展及预后; 2.未来的PD亚型分类系统应当还包括患者确诊时的年龄; 3.不同病理改变是临床亚型的重要决定因素,参与了临床异质性发生。研究的优势和局限性1.有长期纵向定期的随访记录和详细的神经病理学结果;2. 为了限制潜在的各种偏倚,该研究使用了严格的排除标准,仅选择具有来自医院PD专家的详细且定期随访更新的临床信息的最新病例;3.有一些症状表现,尤其是对临床实践无显著影响的轻度非运动症状,可能被忽略。结合本研究,谈谈个人临床体会:基于运动症状和非运动症状的亚型分型,对临床帕金森病患者和从事运动障碍的医生,还是有非常重要的意义。该新亚型包括起病时的年龄、运动症状和主要的非运动(RBD、自主神经功能异常和认知功能障碍)。比如,当在临床上首诊年龄大起病的患者,如果运动症状相对较重,那就提醒我们需要同时重点关注患者有没有RBD、自主神经功能异常和认知功能障碍中的一项或几项,并应该尽可能评测其严重程度,如果占的项目越多,每一项的评分越高,那就提示该患者病情可能进展会相对更快,药效可能也会相对较差一些,从而做到心中有数,区别对待,实现真正的个体化治疗,尽可能改善患者生活质量。反之,遇见年轻起病,而运动症状也较轻的患者,如果上述的非运动症状项目占比少,每一项评分低,我们就应该采用“最小剂量维持尚佳状态”和“细水长流”原则,尽可能延迟运动并发症的发生,从而让患者更久获益。2020年03月10日 1869 4 6
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冼文彪主治医师 中山一院 神经科 乒乓球有望成为治疗帕金森病的一种可能的物理疗法。帕金森患者每周至少参与一次乒乓球运动项目,坚持6个月可以显示改善帕金森病症状,最新公布的一项初步研究,将会在2020年4月25到5月1日第72届美国神经病学学会会议公布。帕金森病是一种运动障碍,在这种疾病中,大脑中一种叫做多巴胺的化学物质逐渐减少。这一过程导致缓慢恶化的症状,包括震颤、四肢僵硬、行动迟缓、姿势不稳、行走困难、平衡能力差和语言变化。日本福冈市福冈大学的研究作者井上健一医学博士说:“乒乓球,是一种有氧运动,已经在普通人群中被证明可以改善手眼协调能力,提高反射能力,刺激大脑。”“我们想研究帕金森病患者是否也能得到类似的益处,从而减轻他们的一些症状。”这项研究涉及12名平均年龄为73岁的轻度至中度帕金森病患者。这些人被诊断为帕金森病的平均时间为7年。研究开始时,研究人员对这些人进行了测试,看看他们有哪些症状,症状有多严重。然后,参与者在六个月内每周打一次乒乓球。在每周5小时的训练中,他们先进行伸展运动,然后在一名有经验的乒乓球运动员的指导下进行乒乓球运动。该项目是由福冈大学运动科学系的资深乒乓球运动员专门为帕金森氏症患者开发的。3个月后和6个月研究结束时,对帕金森病症状再次进行评估。研究发现,在3个月和6个月的时间里,帕金森病患者在说话、写字、穿衣、起床和走路方面都有显著的进步。例如,在研究开始时,参与者从床上爬起来的动作需要平均尝试两次以上的,而在研究结束时,参与者平均只有一次尝试就可以从床上爬起。研究参与者在面部表情、姿势、僵硬、动作缓慢和手部颤抖方面也有显著改善。例如,对于颈部肌肉强直,研究人员评估了症状,并对每个参与者进行了0到4分的评分,其中1分表示轻度强直,2分表示轻度强直,3分表示中度强直,4分表示重度强直。所有参与者在研究开始时的平均分数是3分,而在研究结束时的平均分数可以减轻到2分。井上说:“虽然这项研究规模不大,但结果令人鼓舞,因为它表明,乒乓球这种相对便宜的治疗方式可能会改善帕金森病的一些症状。”“一项规模更大的研究正在计划中,以证实这些发现。”2020年03月10日 3008 2 3
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耿鑫副主任医师 昆明医科大学第一附属医院 神经外科 神经综述:帕金森病姿势异常诊疗进展中国神经免疫学神经病学俱乐部昨天帕金森病(Parkinson disease,PD)是一种以运动迟缓、震颤、肌强直、姿势步态异常等运动症状为主要表现的神经退行性疾病。姿势异常是病程较长PD患者较常出现的症状之一,容易增加跌倒风险,并继发肌肉疼痛、吞咽困难、呼吸困难和视野缺损等,严重影响患者生活质量。常见的姿势异常包括躯干前屈(camptocormia,CC)和躯干偏斜(Pisa syndrome,PS),因目前尚缺乏国际公认的诊断标准,各研究所报道姿势异常在PD患者中的发生率存在差异,CC约为4.1%-17.7%,PS约为1.9%-12.2%。目前针对上述姿势异常的治疗仍以多巴胺替代药物治疗为主,脑深部电刺激(deep brain stimulation,DBS)对部分患者疗效显著,肉毒毒素注射及康复治疗多作为辅助方法,但这些治疗方法疗效欠佳。现就PD患者常见的姿势异常CC和PS的研究进展进行回顾和总结。01病理机制PD姿势异常的发生机制尚未完全阐明,目前认为由中枢神经系统因素和外周系统因素均参与其中。1.1 中枢神经系统因素 主要有以下假说:(1)相关递质不平衡及基底节损害学说:黑质纹状体系统受累不平衡可导致对侧肌张力增高,身体偏向对侧;另外,协同肌和拮抗肌失调导致难以控制的姿势偏斜。抗PD药物引起姿势异常的报道支持多巴胺相关神经递质失衡学说。伴CC的PD患者全脑体积、脑桥矢状面面积与CC严重程度呈明显负相关的研究结果则提示基底节受损。另有研究认为,来自基底节区、基底节区-皮层通路的不对称中枢性病变可引起双侧腹外斜肌的不对称活跃,导致PS。(2)本体感觉异常学说:本体感觉异常可影响垂直感、水平感的传入,导致感觉运动整合出错,最终影响姿势。(3)前庭功能失衡学说:当前庭功能失去对躯体平衡的动态维持能力时,姿势异常可能成为一种代偿机制。1.2 外周系统因素 主要归咎于肌肉功能障碍:(1)有研究对PS患者进行脊旁肌肌电图与MRI结合分析表明,偏斜对侧的肌肉活跃是PS诱发的代偿机制,对侧肌肉萎缩是代偿过度拉伸所致,而同侧肌肉萎缩则为肌肉废用所致。(2)另研究发现肌肉群肿胀、脂肪变性的出现和程度与CC病程明显相关,急性期以水肿、肿胀表现为主且CC病程多为1.5年以内,慢性期以脂肪变性为主而CC病程多为1.5-3.0年。(3)还有研究发现CC患者躯干屈肌较健康人过度收缩,患者存在腰背部的肌肉疼痛,长期慢性疼痛所导致的代偿性姿势异常也是可能原因。综上所述,中枢神经系统因素可能作为始发因素开启姿势异常的进程,并与外周系统因素相互作用导致姿势异常发生。02诊断及鉴别诊断在依据世界运动障碍学会新版PD诊断指南标准明确原发性PD诊断之后,需对姿势异常进行进一步鉴别。CC系躯干不自主向前屈曲,目前国际上尚无明确定义,大部分研究以屈曲超过30或45度为准。PS系躯干不自主向偏侧倾斜,在尚无国际标准的情况下大部分研究者采用偏斜角度超过10度为界。两者均在平卧位或被动作用下可完全改善至正常,在坐立位或行走时出现无法持久自主矫正的躯干屈曲或偏斜。部分患者可两者同时存在,甚至合并其他类型的躯干姿势异常。由于引起姿势异常的神经肌肉疾病非常多,正确进行鉴别诊断对于后续治疗有重要指导作用。当怀疑原发性PD患者可能合并其他能够引起姿势异常的因素时,需要进行鉴别诊断。(1)全身性疾病:如电解质紊乱、代谢异常引起的姿势异常,在纠正内环境之后姿势异常即消失。(2)骨骼异常:骨骼异常引起的站立状态下的姿势异常并不会在平卧时完全改善,平卧时的脊柱平片可以提供证据。(3)药物因素:常见为治疗PD或精神类疾病的药物,药物因素引起的姿势异常在临床表现上较难鉴别,可通过结合药物使用时间、药物减量甚至撤药之后姿势异常自行缓解的特点来与之鉴别。(4)周围病变:如重症肌无力、肌肉损害、严重肌炎疼痛等引起的姿势异常,除疼痛病史有所提示外,肌电图对肌源性损害可提供客观的鉴别证据。(5)颅内病变:如颅内肿瘤、颅内感染、脑血管事件等引起者较易鉴别,当结合原发疾病特有体征和影像学表现明确诊断后,对原发性疾病的治疗往往是首要关注点,而姿势异常则成为次要关注点。(6)多系统萎缩(multiple system atrophy,MSA):与PD容易混淆且同样易引起姿势异常的疾病主要是MSA。由于合并两种神经退行性疾病的情况极少,因此对原发疾病诊断很重要。两者发病均以老年人常见,亦多以运动障碍为主要症状,但PD首发静止性震颤的概率较MSA明显增多,首发自主神经功能异常或共济失调的概率较MSA明显少,对左旋多巴类药物的敏感性较MSA佳,病程发展较MSA慢,预后亦较MSA好。由于姿势异常在MSA中的发生率约16%-42%,较PD高,所以针对诊断尚未完全明确的患者出现姿势异常时,往往提示MSA的可能性更大,临床医生需提高警惕并全面综合考虑进行判断。03治疗3.1 抗PD药物 随病情进展,PD患者往往需要增加PD药物的种类,但在改善运动症状的同时也可能引起或加重姿势异常。左旋多巴在改善PD运动症状时可能引起CC,尤其是左旋多巴使用剂量较大和/或使用时间较长者。其中部分研究认为此情况下的姿势异常是由脑内多巴胺含量不稳定引起,有学者认为此时应该减药撤药,而有些学者则认为通过使用静脉、皮下、十二指肠输注左旋多巴、多巴胺受体激动剂可使药效得到缓慢释放,进而可能会改善姿势异常。另外,曾有报道显示雷沙吉兰曾可引起医源性PS,罗匹尼罗可引起医源性PS合并CC,启用该药至出现姿势异常的时间长短不一,撤药约3个月后症状可明显改善。虽然相关报道较少,但报道中的撤药者姿势异常症状改善明显。上述通过减药(撤药)以及改变用药方式均具有调节脑内多巴胺浓度的作用,这可能是PD患者改善姿势异常的原因。因此,仔细询问患者的用药史和姿势异常出现的时间后,可首先进行药物调整来观察姿势异常的改善情况。3.2 肉毒毒素/利多卡因注射结合康复训练 躯干伸肌的代偿性强烈收缩或许可间接客观反映患者CC的严重程度,这对以此为治疗切入点的肉毒毒素或利多卡因注射治疗提供了疗效及转归的评估途径。持续利多卡因注射腹外斜肌结合康复训练的策略被证实能够减少大部分患者的CC角度且能维持至少90d。但规范的肉毒毒素治疗方案和康复训练的指南及疗效评估方法需要更多临床试验支持。一项针对PS的研究认为,除了通过视觉提示、跑步机训练等方式来改善步态周期、步速外,亦可通过加强髋关节的训练来间接改善患者的整体步态。另有研究发现肉毒毒素注射治疗和早期康复锻炼可阻止PS患者因体感反馈异常导致的PS恶化:肉毒毒素注射以弱化较强一侧的腹外斜肌为主,康复锻炼则以强化较弱一侧的腹外斜肌为首(推荐仰泳)。亦有研究发现利多卡因注射与康复训练联合治疗PS可显示持续疗效,且利多卡因相比肉毒毒素更加经济和安全,也是值得进一步验证和推广的干预方法。另外,虚拟现实技术的应用可使康复训练在保证相同疗效的同时提高患者坚持率,增加内容多样性,减少某些实地训练的不安全性。3.3 DBS手术 自第一例使用丘脑底核DBS(subthalamic nuclei-DBS,STN-DBS)改善CC的病例报道之后,使用DBS对CC进行治疗的研究明显增多。但并非所有CC患者均能从DBS中获益,目前CC不是进行DBS手术的指征之一。在手术前评估患者的预期和获益程度对于是否采用手术治疗尤为重要。以CC角度减少至少50%为标准,研究发现STN-DBS对姿势异常急性发生的患者疗效较佳,姿势异常超过40个月的患者几乎无效。另有研究通过手术前后脊旁肌MRI结果对CC病程进行分期发现,不同分期患者的STN-DBS预后不同,认为本体感觉保留的CC患者治疗效果较好。对于PS,已有回顾性研究证实STN-DBS对PS有明显疗效,虽然对影响或预测疗效的变量因素尚需要更多更大样本量的研究证明,但仍建议对PS患者在可逆早期进行手术干预。3.4 脊髓刺激针对脊髓刺激的相关研究较少,部分研究认为经脊髓重复磁刺激可短暂改善CC的角度,提示其可能是值得尝试的一种非创伤性治疗方法。另有报道发现脊髓电刺激可改善DBS术后出现并伴有腰部疼痛PS患者的脊旁肌肌力与姿势异常,但尚需更大样本量的临床研究验证。综上所述,临床医生应密切关注PD伴发的CC和PS,尽早发现和早期干预。明确诊断后,目前有关的治疗方法包括调整抗PD药物方案、肉毒毒素/利多卡因注射结合康复训练、DBS手术、脊髓刺激等。病程早期疗效较佳,其中,肌电图可协助提示肉毒毒素/利多卡因注射结合康复训练的治疗侧重点,腰椎肌肉MRI可通过提示病程分期以协助评估DBS手术预后。但目前有关PD伴发CC和(或)PS的确切治疗方法仍需要多中心、大样本临床研究验证。中国神经免疫学和神经病学杂志 2019年1月第26卷第1期作者:姚梦莎(上海交通大学医学院)谭玉燕 刘军(上海交通大学医学院附属瑞金医院神经内科)2020年02月06日 1398 0 0
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