葡萄胎

妊娠滋养细胞肿瘤（gestationaltrophoblasticneoplasia，GTN）是一组与妊娠相关的恶性肿瘤，包括侵袭性葡萄胎（又称为恶性葡萄胎，invasivemole，IM）、绒毛膜癌（简称绒癌，choriocarcinoma，CC）、胎盘部位滋养细胞肿瘤（placentalsitetrophoblastictumor，PSTT）和上皮样滋养细胞肿瘤（epithelioidtrophoblastictumor，ETT）。GTN根据国际妇产科联盟（FIGO）预后评分采用分级及个体化的治疗原则。GTN（本共识指侵袭性葡萄胎和绒癌，不包括PSTT和ETT）目前采用的是FIGO2000临床分期和预后评分系统，该评分系统在2002年正式颁布并沿用至今。根据该评分系统，预后评分≤6分者归为低危妊娠滋养细胞肿瘤（low-riskGTN，LR-GTN）。随着有效化疗药物的发展，滋养细胞肿瘤的治疗效果有了显著改善，LR-GTN患者的治愈率接近100%。虽然LR-GTN在临床上预后较好，但其诊断与治疗仍需依赖规范、科学、系统的方法，以确保患者获得最佳的治疗效果，并减少不必要的并发症的发生。本共识的制定基于最新的研究进展和临床经验，旨在临床实践中提供针对LR-GTN的规范化、标准化诊治方案，帮助临床医生作出更为准确的诊断和治疗决策。1低危妊娠滋养细胞肿瘤的定义及范围LR-GTN包含的病理类型主要是侵袭性葡萄胎和绒癌。侵袭性葡萄胎是指葡萄胎病变侵入肌层或达子宫外，水泡状胎块可累及到阴道、外阴、阔韧带或盆腔甚至发生远处转移。绒癌是一种高度恶性的滋养细胞肿瘤，其特点是滋养细胞失去了原来的绒毛或葡萄胎结构，浸润入子宫肌层，造成局部严重破坏，并可转移至全身其他任何部位。侵袭性葡萄胎和绒癌的诊断包括临床诊断及病理诊断。GTN（不包括PSTT和ETT）是目前FIGO和国际妇癌协会（ISGC）认可的惟一没有组织病理学证据就可以进行临床诊断的一类妇科肿瘤；但是如果可以获得病理诊断，病理诊断是金标准。1.1葡萄胎后的GTN诊断标准（1）血β人绒毛膜促性腺激素（β-hCG）水平呈平台（±10%）达4次（第1、7、14、21天），持续3周或更长。（2）血β-hCG水平连续上升（＞10%）达3次（第1、7、14天），持续2周或更长。（3）组织学诊断为侵袭性葡萄胎或者绒癌。1.2非葡萄胎后的GTN诊断标准（1）流产、足月产、异位妊娠终止后4周以上，血β-hCG水平持续在高水平，或曾经一度下降后又上升，已排除妊娠物残留或排除再次妊娠。（2）组织学诊断为绒癌。诊断时需注意排除妊娠物残留和再次妊娠。必要时可考虑宫腔镜或腹腔镜检查，以获取组织病理学诊断。1.3LR-GTN的诊断标准目前，我国及国际上应用的是FIGO2000临床分期及预后评分系统。临床分期Ⅰ~Ⅲ期且预后评分≤6分的患者归为低危患者。同时，在2015年FIGO指南更新中也指出，各国家诊治中心可根据自身的诊疗经验来调整低危患者的纳入标准。推荐意见：LR-GTN的诊断和分层应基于FIGO2000临床分期及预后评分系统。临床诊断可依据葡萄胎清宫后血清β-hCG水平变化来进行诊断；对于非葡萄胎后的GTN患者，需排除妊娠物残留或再次妊娠。2低危妊娠滋养细胞肿瘤的化疗2.1常用化疗方案选择LR-GTN的单药化疗药物主要包括甲氨蝶呤（MTX）和放线菌素D（Act-D）。具体的药物化疗方案在剂量、频率和给药方式上存在多种选择。文献中，MTX的常用化疗方案为：（1）MTX-亚叶酸（FA）（8d）方案（MTX50mg肌注D1，D3，D5，D7；亚叶酸15mg于MTX24h后肌注或口服，D2，D4，D6，D8，每2周重复）。（2）MTX5d方案［MTX0.4mg/kg（最大量25mg）静脉输注或肌注×5d；每2周1次］。（3）MTX周疗（MTX30~50mg/m2肌注，每周1次）。（4）MTX大剂量单次疗法（MTX100mg/m2静滴，200mg/m2静脉输注12h，每2周1次）。Act-D常用的方案包括Act-D5d方案（0.5mg静脉输注，连续5d，每2周1次）和双周单剂量用药方案（1.25mg/m2静脉输注，每2周1次）两种。初治LR-GTN的完全缓解（CR）率为69%~90%，不同方案的有效率差别较大。MTX-FA8d方案自1979年引入，经过对化疗剂量的探索，发现单次MTX剂量的增加不影响化疗效果，当使用50mg/d和1mg/（kg·d）时，CR需要的疗程数［（5.7±2.6）个vs.（6.3±2.3）个，P=0.106］和MTX耐药的发生率相当（28.3%vs.22.1%，P=0.387），复发率没有显著差异（3%vs.6.5%，P=0.300）；对不同体重的亚组分析显示上述结果没有改变。对于MTX周疗方案，荟萃分析及对照研究均显示其有效率（60%）显著差于8d方案（83%）。因此，目前欧洲广泛使用每次50mg肌注的8d方案。Act-D方案中，目前报道Act-D双周单剂量治疗方案的CR率为69%~90%，在临床应用较为广泛。一项前瞻性研究比较了MTX多日（5d或8d）方案与Act-D双周单剂量方案的疗效，两者的CR率分别为79%（22/28例）和88%（23/26例）；MTX的不良反应更多见，但差异无统计学意义。然而，该研究的样本量未达到研究初期的设计量，故未能显示哪种方案更好。Lawrie等在2016年纳入7项随机对照试验（RCT）研究（包含667例患者）进行荟萃分析，认为对于LR-GTN，Act-D比MTX的初治缓解率可能更高（建议级别为中等），治疗失败率更低（RR=0.65，95%CI0.57~0.75）；而两者的药物副反应几乎没有差别。2018年，Li等对于同样的临床试验，加入了4篇回顾性分析，共计987例患者，通过网状荟萃分析显示，Act-D单药优于MTX，其中Act-D5d方案可能是最佳方案，其次是Act-D双周单剂量治疗方案和MTX5d静脉方案。既往曾有文献报道，依托泊苷（VP-16）和氟尿嘧啶/氟尿苷（5-FU/FUDR）单药化疗用于LR-GTN，但由于化疗副反应较重，且不利于管理，目前已经不再推荐这两种单药治疗。推荐意见：LR-GTN的单药化疗推荐使用Act-D（双周单剂量治疗方案和5d方案）和MTX（MTX-FA8d方案或者MTX5d方案）。2.2单药化疗耐药的定义和耐药后的处理目前文献报道，LR-GTN患者单药治疗后约20%~30%出现耐药，需要接受补救化疗和（或）手术治疗。单药化疗耐药的定义为：原发耐药指在开始应用单药化疗的前2个疗程即出现β-hCG升高或平台（下降＜10%）；继发耐药指开始化疗时有效，随后β-hCG在2个疗程中呈现平台或升高。当对第1种单药化疗有反应，但因毒性反应无法耐受时，可更换另一种单药。如果出现单药耐药，β-hCG呈现平台且＜300U/L，可以改为另一种单药化疗。如果β-hCG呈现平台且＞300U/L，或β-hCG升高，或出现新病灶，或者对两种单药化疗均反应不佳时，建议改为联合化疗。推荐意见：β-hCG在2个疗程中呈现平台或升高称为单药化疗耐药。当一种单药有效而因毒副反应无法耐受，或单药耐药时β-hCG呈现平台且＜300U/L，可以更改为另一种单药，其他情况建议更改为联合化疗。2.3单药化疗耐药的危险因素及低危患者化疗的再分层处理已有前瞻性及回顾性研究分析单药化疗耐药相关因素。前瞻性研究包括2项，Osborne等的前瞻性Ⅲ期临床试验中，观察到每2周单次静脉输注Act-D（1.25mg/m2）与每周肌注MTX（30mg/m2）方案的缓解率与预后评分负相关，在FIGO预后评分0~1分时分别为80.4%和70.4%；FIGO预后评分2~4分时分别为63.3%和40%；FIGO预后评分5~6分时，下降到44.4%和12.5%。如果结合前次妊娠性质和病理类型进行分析，FIGO预后评分0~4分并且前次妊娠为葡萄胎时，Act-D和MTX治疗后的缓解率分别为58.3%和73.2%；FIGO预后评分5~6分或病理诊断为绒癌的患者，缓解率只有41.7%和9.1%。Hasanzadeh等的前瞻性临床研究中，MTX（50~75mg/m2）周疗方案总体缓解率为74.3%，但预后评分5分和6分时的缓解率下降到61.5%和12.5%。英国Charingcross医院在2000—2009年诊治的618例LR-GTN患者中发现［15］，MTX单药治疗的成功率在FIGO预后评分0~4分时77%~45%，5分时下降到35%，6分时仅为31%。美国西北大学滋养细胞疾病中心的678例LR-GTN患者中，当FIGO预后评分3~4分时，单药化疗耐药风险是0~2分的2.02倍（P=0.027），5~6分时增加为5.56倍（P＜0.001）；病理诊断绒癌后的患者耐药风险是非绒癌的2.67倍（P=0.007），治疗前β-hCG≥10000U/L者耐药风险是＜10000U/L者的2.62倍（P=0.002）。北京协和医院的数据显示，葡萄胎后LR-GTN应用单药Act-D治疗的135例患者中，单药耐药的高危因素包括：FIGO预后评分≥5分（OR=15.2，P=0.022）、化疗前血β-hCG≥4000U/L（OR=3.1，P=0.021）以及患者存在子宫体侵袭性病灶（OR=7.5，P＜0.001）。英国的Sheffield滋养细胞疾病中心的报道显示，FIGO预后评分＜6分和6分者的耐药率分别为34%和81%，β-hCG值＞1×105U/L和≤1×105U/L时，耐药率分别为84%和34%。综上可见，单药方案在下列患者中成功率更高：预后评分0~4分、末次妊娠为葡萄胎、病理诊断为非绒癌的患者。目前FIGO关于GTN的更新指南提出：对于FIGO预后评分为0~4分、末次妊娠为葡萄胎、病理诊断为非绒癌的患者，建议首选单药（如Act-D、MTX）化疗；对于FIGO预后评分5~6分或病理诊断为绒癌的患者，一线采用单药化疗的失败风险明显增高，可以直接考虑按照高危患者的治疗方案选择联合化疗。对于单药化疗患者，β-hCG水平正常后需巩固化疗2~3个疗程。有研究显示，巩固化疗3个疗程较2个疗程的复发率显著降低（4.0%vs.8.3%，P=0.006）。对于β-hCG已降至正常而影像学异常的患者，应以β-hCG作为疗效判断的可靠指标，不以影像学完全吸收作为治愈的标准。推荐意见：LR-GTN单药化疗的CR率与预后评分呈负相关。对于FIGO预后评分为0~4分、末次妊娠为葡萄胎、病理诊断为非绒癌的患者，建议首选单药（Act-D或MTX）化疗；对于FIGO预后评分5~6分或病理诊断为绒癌的患者，可以直接考虑按照高危患者的治疗方案选择联合化疗。β-hCG水平正常后需巩固化疗2~3个疗程。3低危妊娠滋养细胞肿瘤的其他治疗方式3.1手术治疗目前，手术在LR-GTN治疗中是主要的替代治疗方式，以及用于某些急诊情况的处理。常见手术方式包括二次清宫和子宫切除术。3.1.1二次清宫对于二次清宫在病灶局限于宫腔的LRGTN治疗中的作用，已有几项回顾性和前瞻性研究。支持二次清宫的观点认为，二次清宫可以降低化疗的使用率和疗程数。Pezeshki等的研究指出，二次清宫可以使60%（171/282）的β-hCG低水平持续性GTD患者免于化疗，同时，如果清宫后病理诊断为GTN，也为后续化疗提供了合理的依据。Yarandi（2014）和Vandewal（2021）的回顾性研究表明，在二次清宫后，分别有83%和45%的患者免于化疗而直接获得CR。其余患者经过单药化疗也获得CR。在一项前瞻性Ⅱ期临床研究中，对于没有子宫外转移的FIGO预后评分0~6分GTN患者，40%（24例）通过二次清宫治愈，未接受化疗［22］。然而，研究者并未找到有效预测单纯二次清宫就可得到CR的因素，但可以观察到年龄≤19岁或≥40岁和预后评分5~6分者均需要接受化疗，由于样本量有限，结论仍需进一步验证。反对的观点认为，二次清宫未能降低葡萄胎恶变的风险或者化疗疗程数，且存在发生手术并发症的风险。日本的一项回顾性研究显示，无论是常规行二次清宫还是仅在有残留时行清宫术，葡萄胎后发生GTN的风险差异无统计学意义（15.2%vs.20.6%，P=0.364）。此外，是否二次清宫对于从首次清宫到β-hCG恢复正常的时间或化疗疗程数无影响。对于二次清宫与化疗疗程的关系，来自荷兰的回顾性研究显示，二次清宫组患者（85例）比未行二次清宫者（209例）的中位化疗疗程减少（5个vs.6个，P=0.036）。然而，前瞻性的Ⅲ期临床试验并未证实这一结果，达到CR的化疗疗程数在对照组与诊刮组分别是（4.4±2.2）个和（3.8±2.3）个，差异无统计学意义（P=0.14）。总体而言，二次清宫在LR-GTN治疗中的作用仍需进一步探索。尽管二次清宫在特定情况下有其应用价值（如在阴道流血或影像学提示高度怀疑葡萄胎残留时），但常规的二次刮宫不作为推荐。在某些病灶局限于子宫的患者中，二次清宫可能降低化疗的概率，但目前尚不清楚哪些患者可以从二次清宫中获益。因此，对于LR-GTN患者的二次清宫，应综合考虑个体情况和临床指征，以确保治疗的有效性和安全性。推荐意见：二次清宫不作为常规治疗，但在以下特定情况下建议考虑：（1）出现阴道流血且影像学检查显示葡萄胎残留时，推荐进行二次清宫以清除残留组织并降低恶变风险。（2）对于病灶局限于宫腔的患者，二次清宫可以减少化疗的必要性和疗程数。但二次清宫存在手术并发症风险，如出血和感染，手术前需充分评估患者情况。3.1.2子宫切除由于化疗的有效性和患者大多较年轻，子宫切除术在GTN治疗中的作用有限。然而，在某些情况下，子宫切除术仍是治疗的重要组成部分。对于LRGTN，子宫切除术通常适用于以下情况：子宫急诊出血需要紧急处理时，存在子宫内耐药病灶，以及在某些情况下作为一线治疗（primarydefinitivetreatment）的选择。子宫急诊出血是子宫切除术的一个重要指征。回顾性研究显示，在接受子宫切除的患者中，7%~21.1%是由于急诊出血。如果病变局限于子宫，80%的患者可以通过手术治愈；然而，如果已经存在其他部位的转移，仅有25%的患者可以通过单纯手术治愈，其余患者均需要术后补充化疗等治疗。如果考虑存在子宫耐药病灶，子宫病灶切除或者子宫切除术也是化疗以外有效的治疗措施。对于以上两种情况，如果没有其他部位的转移，子宫切除可以减小化疗药物的累计剂量。部分研究推荐将子宫切除术作为LR-GTN的一线治疗选择，这源于对化疗副反应、早绝经或第二肿瘤风险的顾虑。来自法国的一项回顾性研究纳入了72例病灶局限于子宫的患者，结果显示82.4%的患者术后不需要后续化疗（61/72）。需要补充化疗的危险因素包括FIGO预后评分5~6分（exactOR=8.961，95%CI1.60~64.96），病理诊断为绒癌（exactOR=14.295，95%CI1.78~138.13）。荷兰的回顾性研究表明，当病症局限于子宫时，子宫切除作为一线治疗可以使47.8%（11/23）的患者CR。进一步的研究应致力于明确哪些患者能从子宫切除术中获益，来优化LR-GTN的治疗策略。与此同时，所有接受子宫切除术的患者在术后仍需密切监测血清β-hCG水平，以确保早期发现和处理可能的复发。推荐意见：对于LR-GTN患者，子宫切除术在特定情况下推荐使用。主要手术指征包括子宫急诊出血和存在子宫耐药病灶。作为一线治疗时，子宫切除术在无其他部位转移的患者中可减小化疗需求。存在其他部位转移的LR-GTN患者，不推荐子宫切除术作为一线治疗方式。3.2LR-GTN的免疫治疗在GTN中，免疫治疗或免疫治疗联合化疗主要用于高危、复发耐药患者。对于LR-GTN患者，目前仅在TROPHIMMUNPhaseⅡ期临床研究的队列A中报道了免疫治疗的应用。该研究中，15例MTX治疗耐药的LR-GTN患者接受了Avelumab治疗，结果显示53.3%（8/15）的患者在平均9个疗程用药后达到β-hCG正常。对于Avelumab无效的患者，42.3%的患者给予Act-D，57.1%给予联合化疗后β-hCG降至正常。总体而言，Avelumab作为二线治疗的有效率低于Act-D（72%）的疗效。推荐意见：对于LR-GTN患者，目前尚不推荐免疫检查点抑制剂作为单药化疗失败后的二线治疗。4低危妊娠妊娠滋养细胞肿瘤化疗后的随访GTN患者在接受化疗后，随访是确保治疗效果和早期发现复发的重要步骤。LR-GTN患者化疗后的随访方案应包括以下几个方面。4.1血清β-hCG水平监测化疗结束后，患者需要每周监测血清β-hCG水平直至其恢复正常，通常需要连续监测3次以上以确认CR。在此之后，建议每个月监测1次，持续至1年，随后每3~6个月监测1次，至3年；每6个月1次，至5年。4.2临床检查化疗结束后，应进行全面的临床检查，包括盆腔检查、超声检查以及其他影像学检查（如胸部X线或CT扫描），以评估疾病的缓解情况。4.3生活方式和健康管理鼓励患者养成健康的生活方式，包括均衡饮食、适度锻炼和避免吸烟等。对于有生育需求者，需提供专业的生育咨询，评估其生育能力和计划。4.4复发处理在随访过程中，如果发现血清β-hCG水平升高或出现复发迹象，需除外再次妊娠后，及时进行影像学检查评估，确定是否为复发；再根据复发的具体情况，制定相应的治疗方案，包括化疗、手术治疗或免疫治疗等。推荐意见：LR-GTN患者在化疗后的随访是确保治疗成功和早期发现复发的关键步骤。应定期监测血清β-hCG水平、进行临床检查、提供健康教育和心理支持、指导生活方式以及早期干预复发。5生育力保护及再次妊娠化疗药物的生殖系统毒性多样，取决于化疗药物的种类和患者的年龄。对于低危患者而言，单药化疗对卵巢功能的影响多数是短暂的。Act-D是一种抗生素，回顾性研究观察到，患者在Act-D用药期间出现暂时性抗米勒管激素（AMH）水平的降低，停化疗1~3个月后可以部分恢复。AMH恢复的影响因素主要是年龄，与化疗疗程数无关。Act-D导致闭经的风险极低。MTX是一种叶酸拮抗剂，美国临床肿瘤学会指南将MTX归类为极低（＜20%）或无风险诱导女性永久性闭经。MTX对卵巢储备功能也没有影响，治疗后生殖结局与健康女性相似。尽管GTN继发于妊娠，但不是所有的患者都有再次妊娠的意愿，因而对于再次妊娠率的报道数据差距较大，取决于不同研究的基数。有研究显示，57.1%~86%的患者可再次妊娠。对于妊娠时机的回顾性研究显示，治疗后6个月内妊娠的自然流产率比6个月以后再妊娠增加11倍，比1年后妊娠高23倍。围产结局（如早产、死产、胎儿畸形等）与正常人群相比没有差异。因此，对于LR-GTN患者，建议化疗结束后避孕1年。推荐意见：化疗结束后，建议定期监测血清β-hCG水平，β-hCG持续正常12个月后可考虑再次妊娠。在计划再次妊娠前，应进行详细的孕前咨询，包括病史、复发风险评估和遗传咨询等。在再次妊娠期间，需密切监测血清β-hCG水平和胎儿发育情况。6结语本共识的制定旨在为临床医生提供LR-GTN诊治临床研究依据和规范建议。在诊断方面，通过FIGO/世界卫生组织（WHO）预后评分系统，可以有效识别和分层LR-GTN患者。在治疗方面，推荐使用Act-D和MTX作为主要的单药化疗药物。对于预后评分5~6分或病理诊断绒癌的患者，可直接选择联合化疗。对于单药化疗耐药的患者，可根据其β-hCG水平和病理类型选择合适的联合化疗方案。手术治疗在特定情况下（如急诊子宫出血、存在子宫耐药病灶和作为病变局限于子宫患者的一线治疗选择）仍然是重要的治疗手段。二次清宫在阴道流血或影像学高度怀疑葡萄胎残留时有其应用价值。对于化疗后的随访，定期监测血清β-hCG水平、进行临床检查以及提供健康教育和心理支持是确保治疗效果和早期发现复发的关键。生育力保护和再次妊娠是LR-GTN患者治疗后的重要考量。建议在化疗结束后，血清β-hCG水平恢复正常并持续稳定12个月后再考虑妊娠。

额外的父系单倍体染色体组，是大多数部分性葡萄胎病例的发生基础，即三倍体,是69,XXX或69,XXY(很少是69,XYY)。这可能是正常卵细胞与2个精子(双受精)或二倍体精子受精的结果,尽管可能还有其他更复杂的情况(部分性葡萄胎有正常的二倍体核型，有双亲遗传。非常罕见是与大体积的常染色体三体有关联,如几乎所有部分性葡萄胎有4号染色体的三体)。部分性葡萄胎常表现为先兆流产、不完全流产或稽留流产，在妊娠前3个月晚期或妊娠4~6月早期，平均12周。部分绒毛有水泡样改变,胎盘异常增大。该病在700例妊娠中有1例发生。极少数研究对胎儿发育进行了评估，发现部分性葡萄胎以相对正常的生长模式为特征。69,XXX和69,XXY的胎儿发育，在临床上似乎没有什么区别;罕见的69,XYY核型有早期致死性。如果三倍体局限于胎盘，且胎儿核型正常,则妊娠可持续到妊娠4~6月晚期，或妊娠7~9月早期、中期,但婴儿的前景是可悲的。有报道该病可以复发，解释的理由可能是卵子透明带基因决定的弱点,它应该起作用（“透明带反应”）防止第二个精子进入。父源双倍（双雄受精）称I型三倍体。一些复发病例可能反映了NLRP7和KHDC3L基因的母体纯合性或杂合性的影响。在某些情况下，复发性葡萄胎可以是部分性或完全性的。早期有丝分裂二倍体可能是导致这2种类型的机制（可能是母源倾向）。胎盘间质发育不良 是一个临床是容易混淆的概念，是胎盘间充质发育不良，因为它与部分性葡萄胎很相似，但明显有正常（或接近正常）胎儿形态发生。这是嵌合体的一种形式。胎盘部分正常，该部分有双亲（二倍体）基因型；发育异常的部分也是二倍体，但起源于父系单亲。胎儿生长可能受到影响;部分与Beckwith-Wiedemann综合征相关。在大多数情况下，致病过程发生在合子第1次有丝分裂开始，并在母系染色体补体复制失败，而父系补体复制正常。然后，一个父系补体与母体补体结合形成一个双亲细胞；另一个父系补体进行内重叠，产生一个单亲（雄性）细胞。这2个细胞随后产生2个谱系的嵌合体，双亲谱系实质上继续形成胎儿，雄核生殖谱系负责胎盘的发育异常成分；宫内或新生儿死亡是常见的结局。   根据《染色体异常与遗传咨询》内容编辑

如果有残留“病灶”的患者全部去做手术把病灶切除，那么将有至少90%的人“白挨一刀”！考虑到手术的创伤、风险及其对肺功能的影响等因素，这样的手术，谁愿意做呢？特别提醒：1.本文所说的GTN不包括胎盘部位滋养细胞肿瘤（PSTT）和上皮样滋养细胞肿瘤（ETT）。2.本文的结论适用于绝大多数初始治疗GTN患者。对于病情特殊的患者，由于证据不足，医生的个体化治疗意见可能与本文结论有出入，此时不可盲目套用本文结论，而建议与主治医师充分沟通，探讨利弊。肺转移在妊娠滋养细胞肿瘤（GTN）中十分常见。不少患者在化疗后复查肺CT的时候都会发现肺部的病灶并未完全消失，而此时医生却不建议进行进一步的治疗，这是为什么呢？今天我们就来讨论一下这个问题。肺转移是肿瘤细胞通过血液循环到达肺部的结果，这种转移途径医学上称之为“血行转移”。GTN几乎是妇科肿瘤中最容易发生血行转移的肿瘤。而这种特点是由胎盘滋养细胞的生物学行为决定的。GTN起源于胎盘的滋养细胞。众所周知，胎盘是胎儿从母亲血液中获取营养、交换代谢产物的器官。而胎盘的这种功能主要是由滋养细胞实现的。在妊娠后，滋养细胞侵蚀子宫的蜕膜、肌层和动脉，进而建立胎盘和母体营养及代谢产物交换的渠道。这一生物学行为使得滋养细胞十分容易进入母体的血液循环。事实上，在正常孕妇的外周血中，也可以检测到滋养细胞的成分。只不过在生理性妊娠中，滋养细胞的生物学行为是受到精密调控的，因此这些细胞即便进入母体血液循环中，也不会“惹是生非”。而在GTN中，这些细胞“摇身一变”成为肿瘤细胞，拥有了更强大的侵蚀和存活能力，因而在子宫以外的部位“定居”并进一步“繁衍生息”，此即GTN的转移。肺是GTN最容易发生转移的部位。肺转移可发生在约50～70％的GTN病例中，甚至在一些患者中，肺转移灶是唯一的病灶（即包括子宫在内，其他部位均无病灶）。在化疗结束后，多达30-40％的GTN肺转移患者仍可在胸部CT扫描中看到肺部的残留“病灶”。许多医生和患者都会担心残留“病灶”会增加疾病复发的风险。但是，多项研究均一致地表明，这种肺部残留“病灶”并不会增加GTN复发的风险。例如，英国CharingCross滋养细胞疾病中心回顾分析了99例III期（即有肺转移而无其他部位转移）GTN患者，其中40.4%的患者在化疗结束6周后的影像学检查中发现肺部有残留“病灶”。在治疗结束5年后的随访中，绝大多数患者都未出现疾病复发，且有残留“病灶”和没有残留“病灶”的患者的复发率无明显差异（5年无复发生存率：有残留“病灶”者为91.2%，无残留“病灶”者为94.9%）。这里再为大家提供一个数字：98%的GTN复发发生在治疗结束后的5年内，因此如果治疗结束后5年内未出现疾病复发，在接下来的时间中复发的几率更是微乎其微。如果说上面的内容专业术语较多、难以理解，那么接下来我用更加通俗的语言“翻译”一下：GTN患者治疗后，不管肺部有没有残留“病灶”，复发率都没有显著差别。即便肺部有残留“病灶”，复发率也不超过10%。那么在这样的前提下，我们做一个极端的假设：假如手术切除残留“病灶”能够达到预防复发的目的，那么从手术中获益的患者比例是多少呢？最多10%！也就是说，如果有残留“病灶”的患者全部去做手术把病灶切除，那么将有至少90%的人“白挨一刀”！考虑到手术的创伤、风险及其对肺功能的影响等因素，这样的手术，谁愿意做呢？接下来，我们进一步来探讨下一个问题：对于肺部有残留“病灶”、并且复发的患者而言，手术切除残留“病灶”能有效预防复发吗？答案是不能！有研究提示，部分患者在治疗后手术切除了残留“病灶”，仅有少数患者的病理证实“病灶”中仍有活性肿瘤细胞。而术后，不论病理检查是否发现了活性肿瘤细胞，都有一定比例的患者复发。因此，从预防复发的角度讲，目前没有确切的证据支持手术切除残留“病灶”能够降低GTN的复发风险。那么，我们应该如何对待肺部的残留“病灶”呢？答案是随访。随访的内容主要有两方面。其一是血hCG的监测，因为hCG升高是诊断GTN复发的必要条件（注：PSTT和ETT除外）。其二是定期复查影像学检查。在化疗后的随访中，大多数患者的肺部残留“病灶”会逐渐缩小（图1），部分患者的残留“病灶”大小无明显变化。然而，不论何种情况，病灶增大是很罕见的。如果一位患者的肺部残留“病灶”增大而血hCG正常，我们就要警惕这个病灶是否是其他疾病（如感染或肺原发肿瘤）导致的。此时我们可能需要进一步检查加以鉴别。写在最后的碎碎念：前面论述的是大多数GTN患者治疗结束后，如血hCG水平正常，无需对肺残留“病灶”做进一步治疗。但对于特殊患者而言（如复发风险较高的患者），目前尚无充分的证据指导治疗，因此这些患者可能更加需要个体化的治疗。这种情况下，应该具体问题具体分析，万不可盲目套用本文的结论。此外，我在临床上也遇到过个别GTN合并肺癌的患者。尽管十分罕见，但如果临床医生怀疑肺部结节的性质，必要的时候还是应该进一步诊治的。参考文献：1.PowlesT,SavageP,ShortD,YoungA,PappinC,SecklMJ.Residuallunglesionsaftercompletionofchemotherapyforgestationaltrophoblasticneoplasia:shouldweoperate?BrJCancer.2006Jan16;94(1):51-4.doi:10.1038/sj.bjc.6602899.PMID:16404359;PMCID:PMC2361065.2.Bouchard-FortierG,GhoraniE,ShortD,AguiarX,HarveyR,UnsworthN,KaurB,SarwarN,SecklMJ.Followingchemotherapyforgestationaltrophoblasticneoplasia,doresiduallunglesionsincreasetheriskofrelapse?GynecolOncol.2020Sep;158(3):698-701.doi:10.1016/j.ygyno.2020.06.483.Epub2020Jul9.PMID:32654764.3.LiX,YangB,ChenJ,ZhangY,SunQ,AiJ,LiK.DotheResidualLungLesionsThreatenGestationalTrophoblasticNeoplasiaPatients?IntJGynecolCancer.2018Sep;28(7):1410-1417.doi:10.1097/IGC.0000000000001311.PMID:30142125.4.WangW,KongY,LiY,WanX,FengF,RenT,ZhaoJ,XiangY,YangJ.Pulmonaryresectionofresiduallesionsofpulmonarymetastasisfromgestationaltrophoblasticneoplasia.IntJGynecolCancer.2023Sep4;33(9):1376-1382.doi:10.1136/ijgc-2023-004375.PMID:37524495;PMCID:PMC10511965.

一、定义妊娠滋养细胞疾病（gestationaltrophoblasticdisease，GTD）是一组来源于胎盘滋养细胞的疾病，包括良性的葡萄胎及恶性滋养细胞疾病等。葡萄胎是以胚胎发育异常、胎盘绒毛水肿增大伴滋养细胞增生为特征的异常妊娠,形如葡萄，亦称水泡状胎块（HM），是GTD中最常见的类型[1]。葡萄胎包括完全性葡萄胎（completehydatidiformmole，CHM）、部分性葡萄胎（partialhydatidiformmole，PHM）和侵蚀性葡萄胎/转移性葡萄胎。临床上仍将侵蚀性葡萄胎归类于恶性肿瘤，与绒癌，胎盘部位滋养细胞肿瘤（placentalsitetrophoblastictumor,PSTT），上皮样滋养细胞肿瘤（epithelioidtrophoblastictumor，ETT）合称为妊娠滋养细胞肿瘤（GTN）。EOTTD和NCCN在2020年的指南中首次提出将部分性葡萄胎、完全性葡萄胎列为癌前病变[1][2]。葡萄胎在我国及亚洲一些地区较常见，发病率高达2/1000次妊娠，欧洲和北美发病率通常小于1/1000次妊娠。表1完全性葡萄胎与部分性葡萄胎的区别二、临床表现最常见的表现是阴道不规则流血，约占临床表现的60%。少见的表现包括妊娠剧吐、子宫过度增大、甲亢、早发型子痫前期和因卵巢黄素化囊肿引起的腹胀，极少数可出现因肺部或脑部转移病灶引起的咯血或癫痫发作[3]。三、诊断标准根据停经后不规则阴道出血、子宫异常增大变软等临床表现及辅助检查可基本确诊葡萄胎。组织学诊断是葡萄胎最重要和最终的诊断依据。1.辅助检查：①.血清hCG测定葡萄胎因滋养细胞增生，血清中hCG浓度大大高于正常妊娠时相应月份值，在停经8-10周以后继续持续上升，约45%的完全性葡萄胎患者的血清hCG水平大于10万U/L，最高可达240万U/L。如果hCG升高而影像学未发现疾病证据，考虑可能存在LH交叉反应、垂体分泌的hCG或幻影hCG。此时需要采用连续稀释法或比较血清和尿液hCG，以鉴别幻影hCG[2]。②超声检查推荐经阴道彩色多普勒超声检查，有助于鉴别葡萄胎、多胎妊娠或胎儿畸形[4]。完全性葡萄胎表现为子宫大于相应孕周，无妊娠囊或胎心搏动，宫腔内充满“落雪状”或“蜂窝状”图像。部分性葡萄胎可在胎盘局部出现异常征象，有时还可见胎儿或羊膜囊，但通常畸形。此外，还可测到双侧或一侧卵巢囊肿。③其他检查当超声检查无法确诊时，可行MRI及CT等影像学检查排除转移，同时为随访奠定基础。X线主要用于肺部检查，是发现葡萄胎肺转移首选的检查方法。2.组织学诊断葡萄胎每次清宫的刮出物必须全部送组织学检查。一方面有助于证实良性、非侵蚀性葡萄胎的诊断；另一方面可分流出进展为葡萄胎后GTN的低危患者，使其避免接受不必要的预防性化疗[2]。染色体核型检查和免疫组织化学P57Kip2有助于完全性和部分性葡萄胎的鉴别诊断。完全性葡萄胎的染色体核型为二倍体，P57Kip2核染色阴性；部分性葡萄胎通常为三倍体，P57Kip2核染色阳性；3.鉴别诊断：应与流产、双胎妊娠、羊水过多、子宫肌瘤合并妊娠相鉴别。由于在自然流产时难以识别是否为GTD，推荐：①自然流产者通过药物或手术处理得到的所有组织均应送病理检查。②如组织物未送病理检查，则应在自然流产后3周行妊娠试验。如妊娠试验仍阳性，则应随访血hCG水平以确保其处于下降趋势。如血hCG未下降，则应行超声检查以便进一步发现妊娠组织，此时获得的所有组织物均应送病理检查。在清宫前未能发现的GTD发生率约2.7%[3]。四、治疗方法治疗原则：葡萄胎的诊断一经确定后，应即刻予以清除。大多数葡萄胎可经清宫治愈。清除葡萄胎时应注意预防出血过多、子宫穿孔及感染，并应尽可能减少以后恶变的机会。治疗方案：治疗前可根据患者有无生育需求选择：（1）负压吸宫和刮宫术（2）全子宫双侧输卵管切除术1.B超引导下清宫术对于有生育要求的患者优先推荐清宫术，不推荐药物流产。由于葡萄胎子宫大而软，易发生子宫穿孔，故采用吸宫术而不用刮宫术。吸宫术的优点是操作快，出血少。如无吸宫条件时，仍可行刮宫术。对于完全性葡萄胎而言，要避免使用任何药物行清宫术，使用药物清宫会增加清宫后GTN的风险。对于部分性葡萄胎，当胎儿过大影响吸刮术的使用时，可以选择药物引产。2.子宫切除术对于年龄超过40岁、无生育要求、有恶变倾向、hCG效价异常增高，可手术切除子宫，保留两侧卵巢。有研究显示，子宫切除术后仍有13%的患者可进展为GTN[5]。因此，全子宫切除术并不作为葡萄胎患者常规选择，且术后仍需要进行规范地监测[6]。3.手术注意事项：术前做好充分准备。①充分扩张宫颈，术前用物理方法或前列腺素促进宫颈成熟不会增加进展为GTN的风险[7]。②尽量选用大号吸管，以免葡萄胎组织堵塞吸管而影响操作，如遇葡萄胎组织堵塞吸头，可迅速用卵圆钳钳夹，基本吸净后再用刮匙沿宫壁轻刮2~3周。③在清宫结束前不推荐使用缩宫素输注。如果术中出血多，可给予缩宫素10U静脉滴注。缩宫素应在宫口已扩大、开始吸宫后使用，避免因宫口未开时子宫收缩，滋养细胞经挤压后由静脉系统扩散。④对于Rh阴性血型患者，在清宫术后可预防性应用抗D免疫球蛋白。4.二次清宫：目前主张对子宫大小＜妊娠12周者，争取1次清净。若高度怀疑葡萄胎组织残留则必须再次清宫。当清宫后临床疑似GTN时，也可进行再次清宫。一项前瞻性Ⅱ期临床试验结果显示[8]，这类患者行2次清宫术后有40%可以避免化疗，且手术并发症发生率低。5.并发症处理：①黄素化囊肿：葡萄胎清除后大多数黄素化囊肿能自然消退，无需处理。若发生囊肿扭转，需及时手术探查。黄素囊肿可贮藏大量hCG，故血和尿hCG消失比一般患者慢。②子宫穿孔：若吸宫开始不久发现子宫穿孔，立即停止操作，同时行腹腔镜或开腹探查。若在葡萄胎已基本吸净后发生子宫穿孔，停止操作后严密观察。③葡萄胎合并妊高征：积极对症治疗，待病情平稳后予以清宫。但也不宜多等，因不清除葡萄胎，妊高征也难以控制。6.预防性化疗对高危患者可行预防性化疗，高危因素有：①年龄>40岁；②hCG＞10万U/L；③子宫体积明显大于停经月份；④黄素化囊肿直径大于6cm；⑤重复性葡萄胎者；⑥无条件随访者。预防性化疗以单药方案为宜，可选用甲氨蝶呤MTX、放射菌素-D，用量应同治疗滋养细胞肿瘤的用药量，不可减量。化疗尽可能在清宫前3天开始，用1～2个疗程，β-hCG恢复正常后不再需要巩固化疗。化疗后1年内应避免过度紫外线暴露，以预防化疗后紫外线引起的皮肤毒性[9]。五、随访大多数葡萄胎可经清宫治愈，完全性葡萄胎后进展为需要化疗的GTN的总体风险为13%～16%，部分性葡萄胎为0.5%～1.0%。发生妊娠滋养细胞肿瘤的标志是hCG不降低或进一步升高。随访：随访极为重要，规律的随访能早期发现GTN，及时采用化疗。正常情况下，葡萄胎排空后，血清hCG稳定下降。若葡萄胎排空后hCG持续异常要考虑妊娠滋养细胞肿瘤。不同指南推荐复查hCG时间略有不同。①我国2021年指南：葡萄胎排出后，应每周检测血hCG或β-hCG，滴度应呈对数下降，一般在8~12周恢复正常。正常后继续随访血β-hCG3~4次，之后每个月监测血β-hCG1次，至少持续6个月[10]②NCCN2022年第1版指南：治疗后每1～2周行hCG检测直到正常，连续3次正常后，每3个月1次，共6个月[2]。③RCOG2020年指南：对于完全性葡萄胎患者，若hCG在妊娠事件后56d内恢复正常，则从清宫后开始随访6个月；若hCG在妊娠事件后56d仍未恢复正常，则从hCG恢复正常的时间开始随访6个月。对于部分性葡萄胎患者，若hCG2次测定均正常，且至少间隔4周，则结束随访[3]。随诊应特别注意血尿hCG变化，如果hCG水平处于平台或上升，则按持续性葡萄胎后GTN处理。同时还应行妇科检查了解子宫复旧情况，注意有无阴道异常流血、咯血及其他转移灶症状。并行盆腔B超、胸部X线片或CT检查。避孕与妊娠：葡萄胎患者在随访期间应进行可靠避孕，一般为6个月；化疗结束后避孕1年。NCCN建议采用全身激素避孕（首选口服避孕药），可以抑制内源性LH和FSH。不建议选用宫内节育器[11]，以免穿孔或混淆子宫出血的原因。随访不足6个月发生意外怀孕者，只要孕前β-hCG已恢复正常，也无需终止妊娠。但是要在妊娠早期应定期到医院进行B超检查和hCG测定，了解妊娠是否正常，产后也需要hCG随访至正常。对于未接受化疗的葡萄胎患者，在随后的妊娠事件后无需随访hCG。一旦患者hCG水平恢复正常，外源性雌激素和其他生育药物可能可以应用。六、特殊情况1.双胎之一合并葡萄胎：完全性葡萄胎与正常胎儿共存（completehydatidiformmolewithco-existingfetus，CHMCF)是一种罕见情况，发生率为1/100000~1/22000次妊娠，细胞遗传学分析对于诊断CHMCF至关重要。当无法鉴别CHMCF或单胎部分性葡萄胎时，应考虑行侵入性产前诊断检查胎儿染色体核型。CHMCF患者是否继续妊娠应强调遵循个体化处理的原则。对于有强烈继续妊娠的患者,应充分告知其风险。妊娠期间应加强子痫前期和母胎的健康监测。如患者要求终止妊娠，或者共存的胎儿死亡，这种情况下胎儿部分的大小决定了行吸刮术还是行药物清宫。终止妊娠时，建议对胎盘行组织学检查，终止妊娠后还应密切随访血β-hCG水平。2.异位葡萄胎妊娠：较罕见，症状和体征与其他类型的异位妊娠相同，处理与异位妊娠相同。早期完全性异位葡萄胎妊娠的组织病理学特征与绒毛膜癌极其相似，容易混淆。参考文献：[1]LokC，TrommelNV，MassugeL，etal.PracticalclinicalguidelinesoftheEOTTDfortreatmentandreferralofgestationaltrophoblasticdisease［J］．EuropJCancer，2020，130:228-240．[2]王丽娟,林海雪,林仲秋.《2022NCCN妊娠滋养细胞肿瘤临床实践指南（第1版）》解读[J].中国实用妇科与产科杂志,2022,38(01):78-84.[3]王丽娟,林海雪,林仲秋.《2020年RCOG妊娠滋养细胞疾病管理指南》解读[J].中国实用妇科与产科杂志,2021,37(02):198-204.[4]妊娠滋养细胞疾病诊断与治疗指南[J].中国癌症杂志,2021,31(06):520-532[5]］ZhaoP，LuYC，HuangW，etal．Totalhysterectomyversusuterineevacuationforpreventingpost-molargestationaltrophoblasticneoplasiainpatientswhoareatleast40yearsold:asystematicreviewandmeta-analysis［J］．BMCCancer，2019，19(1):13－21[6]王丽娟,林仲秋.妊娠滋养细胞疾病FIGO肿瘤报告(2018年)更新与NCCN(2019)指南的异同与分析[J].实用妇产科杂志,2019,35(06):424-428.[7]FLAMF,LUNDSTRÖMV,PETTERSSONF.Medicalinductionpriortosurgicalevacuationofhydatidiformmole:isthereagreaterriskofpersistenttrophoblasticdisease?［J］.EurJObstetGynecolReprodBiol,1991,42(1):57-60.[8]OSBORNERJ,FILIACIVL,SCHINKJC,etal.Secondcurettageforlow-risknonmetastaticgestationaltrophoblasticneoplasia［J］.ObstetGynecol,2016,128(3):535-542.[9]李娟清,杨建华,石一复.近年GTD/GTN诊治在EOTTD、NCCN和FIGO指南中的异同[J].中国计划生育和妇产科,2021,13(01):24-27.[10]SEBIRENJ,FOSKETTM,SHORTD,etal.Shorteneddurationofhumanchorionicgonadotrophinsurveillancefollowingcompleteorpartialhydatidiformmole:evidenceforrevisedprotocolofaUKregionaltrophoblasticdiseaseunit［J］.BJOG,2007,114(6):760-762.[11]SHENYM,WANXY,XIEX.Ametastaticinvasivemolearisingfromiatrogenicuterusperforation［J］.BMCCancer,2017,17(1):876.

前几天门诊发现一例葡萄胎清宫术后的病人，现术后2个多月，因阴道不规则流血就诊，追述病史：葡萄胎清宫术后已做了6次血HCG的随访，第六次血HCG正常了，就不随访查HCG了，也拒绝本次就诊的血HCG检查，心中感痛惜和无奈，写下此科普。患者清宫术后必须严格随访，以便尽早发现滋养细胞肿瘤，并得到及时的处理。 故葡萄胎术后的随访是非常重要的。随访应包括以下内容:1.定期 hCG 测定,葡萄胎清宫后每周一次,直至连续3 次阴性。2.连续3次阴性以后每个月一次，共6个月。3.然后再每2个月一次共6个月，自第一次阴性后共计一年。 4．葡萄胎患者随访期间应可靠避孕，推荐避孕套避孕。一般不选择宫内节育器。每次随访时除必须做HCG定量测定外，应注意月经是否规律，有无异常阴道流血、有无咳嗽、咯血及其转移症状，并做妇科检查，必要时做B超检查，胸部X线摄像或CT检查等。