葡萄胎

额外的父系单倍体染色体组，是大多数部分性葡萄胎病例的发生基础，即三倍体,是69,XXX或69,XXY(很少是69,XYY)。这可能是正常卵细胞与2个精子(双受精)或二倍体精子受精的结果,尽管可能还有其他更复杂的情况(部分性葡萄胎有正常的二倍体核型，有双亲遗传。非常罕见是与大体积的常染色体三体有关联,如几乎所有部分性葡萄胎有4号染色体的三体)。部分性葡萄胎常表现为先兆流产、不完全流产或稽留流产，在妊娠前3个月晚期或妊娠4~6月早期，平均12周。部分绒毛有水泡样改变,胎盘异常增大。该病在700例妊娠中有1例发生。极少数研究对胎儿发育进行了评估，发现部分性葡萄胎以相对正常的生长模式为特征。69,XXX和69,XXY的胎儿发育，在临床上似乎没有什么区别;罕见的69,XYY核型有早期致死性。如果三倍体局限于胎盘，且胎儿核型正常,则妊娠可持续到妊娠4~6月晚期，或妊娠7~9月早期、中期,但婴儿的前景是可悲的。有报道该病可以复发，解释的理由可能是卵子透明带基因决定的弱点,它应该起作用（“透明带反应”）防止第二个精子进入。父源双倍（双雄受精）称I型三倍体。一些复发病例可能反映了NLRP7和KHDC3L基因的母体纯合性或杂合性的影响。在某些情况下，复发性葡萄胎可以是部分性或完全性的。早期有丝分裂二倍体可能是导致这2种类型的机制（可能是母源倾向）。胎盘间质发育不良 是一个临床是容易混淆的概念，是胎盘间充质发育不良，因为它与部分性葡萄胎很相似，但明显有正常（或接近正常）胎儿形态发生。这是嵌合体的一种形式。胎盘部分正常，该部分有双亲（二倍体）基因型；发育异常的部分也是二倍体，但起源于父系单亲。胎儿生长可能受到影响;部分与Beckwith-Wiedemann综合征相关。在大多数情况下，致病过程发生在合子第1次有丝分裂开始，并在母系染色体补体复制失败，而父系补体复制正常。然后，一个父系补体与母体补体结合形成一个双亲细胞；另一个父系补体进行内重叠，产生一个单亲（雄性）细胞。这2个细胞随后产生2个谱系的嵌合体，双亲谱系实质上继续形成胎儿，雄核生殖谱系负责胎盘的发育异常成分；宫内或新生儿死亡是常见的结局。   根据《染色体异常与遗传咨询》内容编辑

如果有残留“病灶”的患者全部去做手术把病灶切除，那么将有至少90%的人“白挨一刀”！考虑到手术的创伤、风险及其对肺功能的影响等因素，这样的手术，谁愿意做呢？特别提醒：1.本文所说的GTN不包括胎盘部位滋养细胞肿瘤（PSTT）和上皮样滋养细胞肿瘤（ETT）。2.本文的结论适用于绝大多数初始治疗GTN患者。对于病情特殊的患者，由于证据不足，医生的个体化治疗意见可能与本文结论有出入，此时不可盲目套用本文结论，而建议与主治医师充分沟通，探讨利弊。肺转移在妊娠滋养细胞肿瘤（GTN）中十分常见。不少患者在化疗后复查肺CT的时候都会发现肺部的病灶并未完全消失，而此时医生却不建议进行进一步的治疗，这是为什么呢？今天我们就来讨论一下这个问题。肺转移是肿瘤细胞通过血液循环到达肺部的结果，这种转移途径医学上称之为“血行转移”。GTN几乎是妇科肿瘤中最容易发生血行转移的肿瘤。而这种特点是由胎盘滋养细胞的生物学行为决定的。GTN起源于胎盘的滋养细胞。众所周知，胎盘是胎儿从母亲血液中获取营养、交换代谢产物的器官。而胎盘的这种功能主要是由滋养细胞实现的。在妊娠后，滋养细胞侵蚀子宫的蜕膜、肌层和动脉，进而建立胎盘和母体营养及代谢产物交换的渠道。这一生物学行为使得滋养细胞十分容易进入母体的血液循环。事实上，在正常孕妇的外周血中，也可以检测到滋养细胞的成分。只不过在生理性妊娠中，滋养细胞的生物学行为是受到精密调控的，因此这些细胞即便进入母体血液循环中，也不会“惹是生非”。而在GTN中，这些细胞“摇身一变”成为肿瘤细胞，拥有了更强大的侵蚀和存活能力，因而在子宫以外的部位“定居”并进一步“繁衍生息”，此即GTN的转移。肺是GTN最容易发生转移的部位。肺转移可发生在约50～70％的GTN病例中，甚至在一些患者中，肺转移灶是唯一的病灶（即包括子宫在内，其他部位均无病灶）。在化疗结束后，多达30-40％的GTN肺转移患者仍可在胸部CT扫描中看到肺部的残留“病灶”。许多医生和患者都会担心残留“病灶”会增加疾病复发的风险。但是，多项研究均一致地表明，这种肺部残留“病灶”并不会增加GTN复发的风险。例如，英国CharingCross滋养细胞疾病中心回顾分析了99例III期（即有肺转移而无其他部位转移）GTN患者，其中40.4%的患者在化疗结束6周后的影像学检查中发现肺部有残留“病灶”。在治疗结束5年后的随访中，绝大多数患者都未出现疾病复发，且有残留“病灶”和没有残留“病灶”的患者的复发率无明显差异（5年无复发生存率：有残留“病灶”者为91.2%，无残留“病灶”者为94.9%）。这里再为大家提供一个数字：98%的GTN复发发生在治疗结束后的5年内，因此如果治疗结束后5年内未出现疾病复发，在接下来的时间中复发的几率更是微乎其微。如果说上面的内容专业术语较多、难以理解，那么接下来我用更加通俗的语言“翻译”一下：GTN患者治疗后，不管肺部有没有残留“病灶”，复发率都没有显著差别。即便肺部有残留“病灶”，复发率也不超过10%。那么在这样的前提下，我们做一个极端的假设：假如手术切除残留“病灶”能够达到预防复发的目的，那么从手术中获益的患者比例是多少呢？最多10%！也就是说，如果有残留“病灶”的患者全部去做手术把病灶切除，那么将有至少90%的人“白挨一刀”！考虑到手术的创伤、风险及其对肺功能的影响等因素，这样的手术，谁愿意做呢？接下来，我们进一步来探讨下一个问题：对于肺部有残留“病灶”、并且复发的患者而言，手术切除残留“病灶”能有效预防复发吗？答案是不能！有研究提示，部分患者在治疗后手术切除了残留“病灶”，仅有少数患者的病理证实“病灶”中仍有活性肿瘤细胞。而术后，不论病理检查是否发现了活性肿瘤细胞，都有一定比例的患者复发。因此，从预防复发的角度讲，目前没有确切的证据支持手术切除残留“病灶”能够降低GTN的复发风险。那么，我们应该如何对待肺部的残留“病灶”呢？答案是随访。随访的内容主要有两方面。其一是血hCG的监测，因为hCG升高是诊断GTN复发的必要条件（注：PSTT和ETT除外）。其二是定期复查影像学检查。在化疗后的随访中，大多数患者的肺部残留“病灶”会逐渐缩小（图1），部分患者的残留“病灶”大小无明显变化。然而，不论何种情况，病灶增大是很罕见的。如果一位患者的肺部残留“病灶”增大而血hCG正常，我们就要警惕这个病灶是否是其他疾病（如感染或肺原发肿瘤）导致的。此时我们可能需要进一步检查加以鉴别。写在最后的碎碎念：前面论述的是大多数GTN患者治疗结束后，如血hCG水平正常，无需对肺残留“病灶”做进一步治疗。但对于特殊患者而言（如复发风险较高的患者），目前尚无充分的证据指导治疗，因此这些患者可能更加需要个体化的治疗。这种情况下，应该具体问题具体分析，万不可盲目套用本文的结论。此外，我在临床上也遇到过个别GTN合并肺癌的患者。尽管十分罕见，但如果临床医生怀疑肺部结节的性质，必要的时候还是应该进一步诊治的。参考文献：1.PowlesT,SavageP,ShortD,YoungA,PappinC,SecklMJ.Residuallunglesionsaftercompletionofchemotherapyforgestationaltrophoblasticneoplasia:shouldweoperate?BrJCancer.2006Jan16;94(1):51-4.doi:10.1038/sj.bjc.6602899.PMID:16404359;PMCID:PMC2361065.2.Bouchard-FortierG,GhoraniE,ShortD,AguiarX,HarveyR,UnsworthN,KaurB,SarwarN,SecklMJ.Followingchemotherapyforgestationaltrophoblasticneoplasia,doresiduallunglesionsincreasetheriskofrelapse?GynecolOncol.2020Sep;158(3):698-701.doi:10.1016/j.ygyno.2020.06.483.Epub2020Jul9.PMID:32654764.3.LiX,YangB,ChenJ,ZhangY,SunQ,AiJ,LiK.DotheResidualLungLesionsThreatenGestationalTrophoblasticNeoplasiaPatients?IntJGynecolCancer.2018Sep;28(7):1410-1417.doi:10.1097/IGC.0000000000001311.PMID:30142125.4.WangW,KongY,LiY,WanX,FengF,RenT,ZhaoJ,XiangY,YangJ.Pulmonaryresectionofresiduallesionsofpulmonarymetastasisfromgestationaltrophoblasticneoplasia.IntJGynecolCancer.2023Sep4;33(9):1376-1382.doi:10.1136/ijgc-2023-004375.PMID:37524495;PMCID:PMC10511965.

一、定义妊娠滋养细胞疾病（gestationaltrophoblasticdisease，GTD）是一组来源于胎盘滋养细胞的疾病，包括良性的葡萄胎及恶性滋养细胞疾病等。葡萄胎是以胚胎发育异常、胎盘绒毛水肿增大伴滋养细胞增生为特征的异常妊娠,形如葡萄，亦称水泡状胎块（HM），是GTD中最常见的类型[1]。葡萄胎包括完全性葡萄胎（completehydatidiformmole，CHM）、部分性葡萄胎（partialhydatidiformmole，PHM）和侵蚀性葡萄胎/转移性葡萄胎。临床上仍将侵蚀性葡萄胎归类于恶性肿瘤，与绒癌，胎盘部位滋养细胞肿瘤（placentalsitetrophoblastictumor,PSTT），上皮样滋养细胞肿瘤（epithelioidtrophoblastictumor，ETT）合称为妊娠滋养细胞肿瘤（GTN）。EOTTD和NCCN在2020年的指南中首次提出将部分性葡萄胎、完全性葡萄胎列为癌前病变[1][2]。葡萄胎在我国及亚洲一些地区较常见，发病率高达2/1000次妊娠，欧洲和北美发病率通常小于1/1000次妊娠。表1完全性葡萄胎与部分性葡萄胎的区别二、临床表现最常见的表现是阴道不规则流血，约占临床表现的60%。少见的表现包括妊娠剧吐、子宫过度增大、甲亢、早发型子痫前期和因卵巢黄素化囊肿引起的腹胀，极少数可出现因肺部或脑部转移病灶引起的咯血或癫痫发作[3]。三、诊断标准根据停经后不规则阴道出血、子宫异常增大变软等临床表现及辅助检查可基本确诊葡萄胎。组织学诊断是葡萄胎最重要和最终的诊断依据。1.辅助检查：①.血清hCG测定葡萄胎因滋养细胞增生，血清中hCG浓度大大高于正常妊娠时相应月份值，在停经8-10周以后继续持续上升，约45%的完全性葡萄胎患者的血清hCG水平大于10万U/L，最高可达240万U/L。如果hCG升高而影像学未发现疾病证据，考虑可能存在LH交叉反应、垂体分泌的hCG或幻影hCG。此时需要采用连续稀释法或比较血清和尿液hCG，以鉴别幻影hCG[2]。②超声检查推荐经阴道彩色多普勒超声检查，有助于鉴别葡萄胎、多胎妊娠或胎儿畸形[4]。完全性葡萄胎表现为子宫大于相应孕周，无妊娠囊或胎心搏动，宫腔内充满“落雪状”或“蜂窝状”图像。部分性葡萄胎可在胎盘局部出现异常征象，有时还可见胎儿或羊膜囊，但通常畸形。此外，还可测到双侧或一侧卵巢囊肿。③其他检查当超声检查无法确诊时，可行MRI及CT等影像学检查排除转移，同时为随访奠定基础。X线主要用于肺部检查，是发现葡萄胎肺转移首选的检查方法。2.组织学诊断葡萄胎每次清宫的刮出物必须全部送组织学检查。一方面有助于证实良性、非侵蚀性葡萄胎的诊断；另一方面可分流出进展为葡萄胎后GTN的低危患者，使其避免接受不必要的预防性化疗[2]。染色体核型检查和免疫组织化学P57Kip2有助于完全性和部分性葡萄胎的鉴别诊断。完全性葡萄胎的染色体核型为二倍体，P57Kip2核染色阴性；部分性葡萄胎通常为三倍体，P57Kip2核染色阳性；3.鉴别诊断：应与流产、双胎妊娠、羊水过多、子宫肌瘤合并妊娠相鉴别。由于在自然流产时难以识别是否为GTD，推荐：①自然流产者通过药物或手术处理得到的所有组织均应送病理检查。②如组织物未送病理检查，则应在自然流产后3周行妊娠试验。如妊娠试验仍阳性，则应随访血hCG水平以确保其处于下降趋势。如血hCG未下降，则应行超声检查以便进一步发现妊娠组织，此时获得的所有组织物均应送病理检查。在清宫前未能发现的GTD发生率约2.7%[3]。四、治疗方法治疗原则：葡萄胎的诊断一经确定后，应即刻予以清除。大多数葡萄胎可经清宫治愈。清除葡萄胎时应注意预防出血过多、子宫穿孔及感染，并应尽可能减少以后恶变的机会。治疗方案：治疗前可根据患者有无生育需求选择：（1）负压吸宫和刮宫术（2）全子宫双侧输卵管切除术1.B超引导下清宫术对于有生育要求的患者优先推荐清宫术，不推荐药物流产。由于葡萄胎子宫大而软，易发生子宫穿孔，故采用吸宫术而不用刮宫术。吸宫术的优点是操作快，出血少。如无吸宫条件时，仍可行刮宫术。对于完全性葡萄胎而言，要避免使用任何药物行清宫术，使用药物清宫会增加清宫后GTN的风险。对于部分性葡萄胎，当胎儿过大影响吸刮术的使用时，可以选择药物引产。2.子宫切除术对于年龄超过40岁、无生育要求、有恶变倾向、hCG效价异常增高，可手术切除子宫，保留两侧卵巢。有研究显示，子宫切除术后仍有13%的患者可进展为GTN[5]。因此，全子宫切除术并不作为葡萄胎患者常规选择，且术后仍需要进行规范地监测[6]。3.手术注意事项：术前做好充分准备。①充分扩张宫颈，术前用物理方法或前列腺素促进宫颈成熟不会增加进展为GTN的风险[7]。②尽量选用大号吸管，以免葡萄胎组织堵塞吸管而影响操作，如遇葡萄胎组织堵塞吸头，可迅速用卵圆钳钳夹，基本吸净后再用刮匙沿宫壁轻刮2~3周。③在清宫结束前不推荐使用缩宫素输注。如果术中出血多，可给予缩宫素10U静脉滴注。缩宫素应在宫口已扩大、开始吸宫后使用，避免因宫口未开时子宫收缩，滋养细胞经挤压后由静脉系统扩散。④对于Rh阴性血型患者，在清宫术后可预防性应用抗D免疫球蛋白。4.二次清宫：目前主张对子宫大小＜妊娠12周者，争取1次清净。若高度怀疑葡萄胎组织残留则必须再次清宫。当清宫后临床疑似GTN时，也可进行再次清宫。一项前瞻性Ⅱ期临床试验结果显示[8]，这类患者行2次清宫术后有40%可以避免化疗，且手术并发症发生率低。5.并发症处理：①黄素化囊肿：葡萄胎清除后大多数黄素化囊肿能自然消退，无需处理。若发生囊肿扭转，需及时手术探查。黄素囊肿可贮藏大量hCG，故血和尿hCG消失比一般患者慢。②子宫穿孔：若吸宫开始不久发现子宫穿孔，立即停止操作，同时行腹腔镜或开腹探查。若在葡萄胎已基本吸净后发生子宫穿孔，停止操作后严密观察。③葡萄胎合并妊高征：积极对症治疗，待病情平稳后予以清宫。但也不宜多等，因不清除葡萄胎，妊高征也难以控制。6.预防性化疗对高危患者可行预防性化疗，高危因素有：①年龄>40岁；②hCG＞10万U/L；③子宫体积明显大于停经月份；④黄素化囊肿直径大于6cm；⑤重复性葡萄胎者；⑥无条件随访者。预防性化疗以单药方案为宜，可选用甲氨蝶呤MTX、放射菌素-D，用量应同治疗滋养细胞肿瘤的用药量，不可减量。化疗尽可能在清宫前3天开始，用1～2个疗程，β-hCG恢复正常后不再需要巩固化疗。化疗后1年内应避免过度紫外线暴露，以预防化疗后紫外线引起的皮肤毒性[9]。五、随访大多数葡萄胎可经清宫治愈，完全性葡萄胎后进展为需要化疗的GTN的总体风险为13%～16%，部分性葡萄胎为0.5%～1.0%。发生妊娠滋养细胞肿瘤的标志是hCG不降低或进一步升高。随访：随访极为重要，规律的随访能早期发现GTN，及时采用化疗。正常情况下，葡萄胎排空后，血清hCG稳定下降。若葡萄胎排空后hCG持续异常要考虑妊娠滋养细胞肿瘤。不同指南推荐复查hCG时间略有不同。①我国2021年指南：葡萄胎排出后，应每周检测血hCG或β-hCG，滴度应呈对数下降，一般在8~12周恢复正常。正常后继续随访血β-hCG3~4次，之后每个月监测血β-hCG1次，至少持续6个月[10]②NCCN2022年第1版指南：治疗后每1～2周行hCG检测直到正常，连续3次正常后，每3个月1次，共6个月[2]。③RCOG2020年指南：对于完全性葡萄胎患者，若hCG在妊娠事件后56d内恢复正常，则从清宫后开始随访6个月；若hCG在妊娠事件后56d仍未恢复正常，则从hCG恢复正常的时间开始随访6个月。对于部分性葡萄胎患者，若hCG2次测定均正常，且至少间隔4周，则结束随访[3]。随诊应特别注意血尿hCG变化，如果hCG水平处于平台或上升，则按持续性葡萄胎后GTN处理。同时还应行妇科检查了解子宫复旧情况，注意有无阴道异常流血、咯血及其他转移灶症状。并行盆腔B超、胸部X线片或CT检查。避孕与妊娠：葡萄胎患者在随访期间应进行可靠避孕，一般为6个月；化疗结束后避孕1年。NCCN建议采用全身激素避孕（首选口服避孕药），可以抑制内源性LH和FSH。不建议选用宫内节育器[11]，以免穿孔或混淆子宫出血的原因。随访不足6个月发生意外怀孕者，只要孕前β-hCG已恢复正常，也无需终止妊娠。但是要在妊娠早期应定期到医院进行B超检查和hCG测定，了解妊娠是否正常，产后也需要hCG随访至正常。对于未接受化疗的葡萄胎患者，在随后的妊娠事件后无需随访hCG。一旦患者hCG水平恢复正常，外源性雌激素和其他生育药物可能可以应用。六、特殊情况1.双胎之一合并葡萄胎：完全性葡萄胎与正常胎儿共存（completehydatidiformmolewithco-existingfetus，CHMCF)是一种罕见情况，发生率为1/100000~1/22000次妊娠，细胞遗传学分析对于诊断CHMCF至关重要。当无法鉴别CHMCF或单胎部分性葡萄胎时，应考虑行侵入性产前诊断检查胎儿染色体核型。CHMCF患者是否继续妊娠应强调遵循个体化处理的原则。对于有强烈继续妊娠的患者,应充分告知其风险。妊娠期间应加强子痫前期和母胎的健康监测。如患者要求终止妊娠，或者共存的胎儿死亡，这种情况下胎儿部分的大小决定了行吸刮术还是行药物清宫。终止妊娠时，建议对胎盘行组织学检查，终止妊娠后还应密切随访血β-hCG水平。2.异位葡萄胎妊娠：较罕见，症状和体征与其他类型的异位妊娠相同，处理与异位妊娠相同。早期完全性异位葡萄胎妊娠的组织病理学特征与绒毛膜癌极其相似，容易混淆。参考文献：[1]LokC，TrommelNV，MassugeL，etal.PracticalclinicalguidelinesoftheEOTTDfortreatmentandreferralofgestationaltrophoblasticdisease［J］．EuropJCancer，2020，130:228-240．[2]王丽娟,林海雪,林仲秋.《2022NCCN妊娠滋养细胞肿瘤临床实践指南（第1版）》解读[J].中国实用妇科与产科杂志,2022,38(01):78-84.[3]王丽娟,林海雪,林仲秋.《2020年RCOG妊娠滋养细胞疾病管理指南》解读[J].中国实用妇科与产科杂志,2021,37(02):198-204.[4]妊娠滋养细胞疾病诊断与治疗指南[J].中国癌症杂志,2021,31(06):520-532[5]］ZhaoP，LuYC，HuangW，etal．Totalhysterectomyversusuterineevacuationforpreventingpost-molargestationaltrophoblasticneoplasiainpatientswhoareatleast40yearsold:asystematicreviewandmeta-analysis［J］．BMCCancer，2019，19(1):13－21[6]王丽娟,林仲秋.妊娠滋养细胞疾病FIGO肿瘤报告(2018年)更新与NCCN(2019)指南的异同与分析[J].实用妇产科杂志,2019,35(06):424-428.[7]FLAMF,LUNDSTRÖMV,PETTERSSONF.Medicalinductionpriortosurgicalevacuationofhydatidiformmole:isthereagreaterriskofpersistenttrophoblasticdisease?［J］.EurJObstetGynecolReprodBiol,1991,42(1):57-60.[8]OSBORNERJ,FILIACIVL,SCHINKJC,etal.Secondcurettageforlow-risknonmetastaticgestationaltrophoblasticneoplasia［J］.ObstetGynecol,2016,128(3):535-542.[9]李娟清,杨建华,石一复.近年GTD/GTN诊治在EOTTD、NCCN和FIGO指南中的异同[J].中国计划生育和妇产科,2021,13(01):24-27.[10]SEBIRENJ,FOSKETTM,SHORTD,etal.Shorteneddurationofhumanchorionicgonadotrophinsurveillancefollowingcompleteorpartialhydatidiformmole:evidenceforrevisedprotocolofaUKregionaltrophoblasticdiseaseunit［J］.BJOG,2007,114(6):760-762.[11]SHENYM,WANXY,XIEX.Ametastaticinvasivemolearisingfromiatrogenicuterusperforation［J］.BMCCancer,2017,17(1):876.

前几天门诊发现一例葡萄胎清宫术后的病人，现术后2个多月，因阴道不规则流血就诊，追述病史：葡萄胎清宫术后已做了6次血HCG的随访，第六次血HCG正常了，就不随访查HCG了，也拒绝本次就诊的血HCG检查，心中感痛惜和无奈，写下此科普。患者清宫术后必须严格随访，以便尽早发现滋养细胞肿瘤，并得到及时的处理。 故葡萄胎术后的随访是非常重要的。随访应包括以下内容:1.定期 hCG 测定,葡萄胎清宫后每周一次,直至连续3 次阴性。2.连续3次阴性以后每个月一次，共6个月。3.然后再每2个月一次共6个月，自第一次阴性后共计一年。 4．葡萄胎患者随访期间应可靠避孕，推荐避孕套避孕。一般不选择宫内节育器。每次随访时除必须做HCG定量测定外，应注意月经是否规律，有无异常阴道流血、有无咳嗽、咯血及其转移症状，并做妇科检查，必要时做B超检查，胸部X线摄像或CT检查等。