妊娠合并肝炎

保胎门诊工作中，时常有患者很紧张地问：“医生，我‘爆肝’了，严重吗？”医生：“这个分两种情况：1.若肝病毒正常，肝酶一般在100以内，不需要处理，≥100，则需要口服护肝药物，一般1周内恢复正常。若≥200，需用护肝输液，以求保胎药物的持续应用。同时如果可能，更换对肝功损伤相对小的保胎药。2.若肝病毒异常，即有病毒性肝炎者，要立即查看病毒载量是否有升高趋势，同时看肝功中的胆红素，如果胆红素不高，则一般不是病毒所致，正常护肝就可以；若病毒载量有升高趋势，则需要抗病毒治疗的同时进行常规护肝。”肝脏是人体的重要组织器官，参与机体的代谢、解毒、排泄、凝血等多种生理功能。转氨酶是临床上检测肝功能的常用指标。转氨酶的种类有很多，其中以天门冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）最为重要。天门冬氨酸氨基转移酶（AST）在人体内分布较广，按照其浓度多少，依次为肝、心肌、骨骼肌、肾、脑等，因此天门冬氨酸氨基转移酶不能特异性反映肝损伤。丙氨酸氨基转移酶（ALT）主要存在于肝细胞内，主要分布于肝细胞的胞浆中，而天门冬氨酸氨基转移酶（AST）主要分布于线粒体中，临床上各种疾病累及肝脏时均可使转氨酶不同程度升高，因此可用于疾病的诊断及病情的评估。（图片来源：摄图网）转氨酶升高的常见原因有以下几个方面：病毒性肝炎、肝硬化、酒精性与非酒精性肝病、药物性肝损伤、自身免疫性肝炎（AIH）、感染性疾病、消化系统疾病也可引起转氨酶升高。其他如高热状态、结缔组织病、糖尿病、妊娠毒血症、甲状腺机能亢进、广泛挤压伤及网状细胞肉瘤等，肝功能受影响转氨酶会有升高；普通感冒，肝功能也会受影响，转氨酶也会升高；那么非病理性因素比如健康的人，劳累过度，熬夜，营养不良，转氨酶也会增高。药物性肝损伤是临床中常见原因：可能引起转氨酶升高的常见药物包括抗生素、抗癫痫药、非甾体抗炎药、他汀类药物、抗结核药、用于HIV的抗逆转录病毒药物、生物制剂以及部分中草药等。根据药物性肝损伤患者转氨酶水平升高特点，主要以3种类型为主，分别是肝细胞损伤、胆汁淤积型肝损伤、混合型肝损伤，由于这类患者临床分型和检查存在困难，因此需要结合病史、用药史详加辨别，避免误诊和漏诊。那么我们现在来分析下面几个病例：1.保胎患者伍女士，27岁，2022年1月11日看诊，谷丙转氨酶195.90U/L↑,谷草转氨酶77.90U/L,空腹血糖5.18mmol/L。诊断：孕15+6W，淋巴细胞功能紊乱，不良妊娠史3次。现病史：孕15+6W，早上空腹抽血时晕厥，心慌出汗，后缓解，自诉昨日来院睡眠差，精神紧张，烦躁。肝功:AST：195.90U/；ALT：77.90U/L。她自妊娠开始每日皮下注射磺达肝癸钠1支，共计42天，期间每隔半个月复查肝功能均在正常范围，现突然出现转氨酶升高是何原因？是否用护肝药物？美国食品和药品管理局（FDA）妊娠期药物安全性分级磺达肝癸钠注射液是B级，磺达肝癸钠注射液不经肝脏代谢，不影响肝功能，皮下给药后，完全快速的被吸收，绝对生物利用度为100%，磺达肝癸钠64-77%被肾脏以原形药物排泄。告知她最近劳累睡眠差，心情紧张，烦躁，是影响肝功能，造成转氨酶一过性的升高病因，经过解释完她便安心，原药物治疗的同时，给予易善复（多烯磷脂酰胆碱胶囊）每次228mg，一日二次口服，加强营养，注意休息，一周天复查肝功能恢复正常。2.闫女士，31岁，复发性流产，于2019年7月8日孕29天就诊。LMP：2019-06-10，于2019-06-26种植冻胚2枚。诊断：早孕（双胎），RSA，ICP(肝内胆汁淤积症)；PTS，DYSIMMUNITY，HHCY，APS（Atypical），HT。患者在保胎期间总胆汁酸增高，如下表：孕期针对总胆汁酸高用药：丁二磺酸腺苷蛋氨酸，熊去氧胆酸，阿拓莫兰针，门冬氨酸钾等。妊娠结局：患者于2020年01月26日，孕33W行剖宫产：大宝3.5斤，二宝3.8斤，评分9分，已经一岁，均身体健康，可爱。小结：妊娠期肝内胆汁淤积症是妊娠中晚期特有疾病，此患者早孕期就出现胆汁酸异常，因此，早发现，早诊断，积极治疗妊娠期胆汁淤积症，对改善妊娠结局具有重要意义，另外在妊娠期间，需加强产前监护，并适时终止妊娠，在最大程度上改善妊娠结局。3.保胎患者李女士，复发性流产4次，现孕85天，（自2021年11月15日来院，停经31天）。诊断：早孕，复发性流产。给予贝米肝素钠注射液3500IU皮下注射1支qd，至12月7日肝功能轻微升高，谷丙转氨酶：63.4 U/L,谷草转氨酶：35.1U/L,转氨酶轻微升高，受情绪影响、焦虑、睡眠差肝功能都会有轻微改变，无需药物护肝，注意休息，保持心情愉悦，加强营养，隔一周复查肝功能恢复正常范围。从中医角度讲，肝主疏泄，而大怒会影响肝的运行，造成淤积，进而对肝脏造成损害。在中医看来，“怒伤肝”，肝性喜顺畅豁达，生气导致肝气不畅，肝胆不和，两肋疼痛和肝区疼痛。常见的现象有长色斑，脑细胞衰老加速以及胃溃疡。建议有意识地调整自己的情绪，并学会接受现实，以宽容，平静的心态面对每一天。综上所述，当各种疾病累及肝脏时均可以导致转氨酶升高，要分清主次，是ALT升高为主，还是AST升高为主，以ALT升高为主时多提示肝源性，治疗是以保肝降酶的药物为主；以AST为主时需注意有无其他致病因素，需结合其他临床表现及化验检查，进一步明确诊断，保持乐观心态，积极配合保肝护肝治疗，按时复查肝功能，可以促进身体恢复。  参考文献：1.医会宝肝脏视界2022-01-072.郭静，孙梅.儿童血清转氨酶升高的相关疾病诊断与鉴别诊断[J].临床肝胆病杂志，2015,31（8）:1230-1234.3.YANG YT ,YAN LT,CHEN H, et al. ANexcerpt of ACG clinical guideline: evaluation4.王贞彪，首都医科大学附属北京佑安医院2019-07-31《39问医生》

孕妇体内乙肝病毒复制状态可能和围产期传播有关。孕妇乙肝病毒复制水平越高，在围产期感染孩子的风险可能越高。理论上服用抑制乙肝病毒复制的药物有可能降低围产期传播的风险。但临床研究结论和这种理论上的推测不完全相符。部分研究显示孕妇服用替诺福韦可以降低新生儿围生期被乙肝病毒感染的风险。但也有研究显示没有作用。今年3月份发表在顶级临床医学期刊《新英格兰医学杂志》的一篇随机双盲对照试验显示孕期服用替诺福韦并不能显著减少乙肝病毒围生期传播的风险。尽管如此，出于对孕妇本人健康的考虑，仍有必要坚持服用替诺福韦。

（1）适用人群：HBV DNA 水平＞2×105 IU/ml 或HBeAg阳性。 （2）药物选择：替诺福韦酯、替比夫定和拉米夫定中，任选一种即可，无需联合用药，首选替诺福韦酯。孕妇有肾功能损害或骨质疏松时，可选用后2种。 （3）开始用药时机：妊娠28~32周。 （4）停药时机：分娩当日。产后每2~3个月复查1次肝功能，至产后6个月。 （5）对子代的安全性：尚需研究。用药期间，密切观察母婴情况及随访结局。 （6）停药后肝功能异常的处理：多数保守治疗可恢复。抗病毒治疗需掌握适应证。

感染HBV孕妇的筛查 我国是乙肝的中高流行区，一般人群中乙肝表面抗原（HBsAg）阳性率约为6.1%，孕产妇中HBsAg阳性率约为6.3%。在孕妇中普遍筛查HBV感染的血清标志物是实施HBV母婴阻断的第一个环节。我国预防艾滋病、梅毒和乙肝母婴传播项目要求所有孕早期孕妇，均应筛查艾滋病、梅毒和乙肝。 HBV感染的病情评估及治疗 HBsAg阳性的孕妇需检测乙肝e抗原（HBeAg）、乙肝e抗体（抗-HBe）、HBV DNA水平、肝功能生化指标和上腹部超声，以判断其是否出现肝炎活动及纤维化分期，需特别关注是否存在肝硬化。 （1）若HBV DNA阳性，出现丙氨酸转移酶（ALT）显著异常，≥5×正常值上限（ULN），排除导致ALT升高的其他相关因素（如药物和脂肪肝等），或诊断为肝硬化者，经感染病或肝病专科医生评估及患者知情同意后，建议给予替诺福韦酯（TDF）抗病毒治疗。 （2）若HBV DNA阳性，1×ULN≤ALT＜5×ULN，且总胆红素（TBil）＜2×ULN时可继续观察，如果观察期间ALT≥5×ULN，或TBil≥2×ULN，则按2（1）处理；如果ALT＜1×ULN，则按2（3）处理；如果随访至妊娠24周ALT仍为1×ULN≤ALT＜5×ULN，经患者知情同意后，给予TDF 进行抗病毒治疗。 （3）若HBV DNA阳性，ALT正常、无肝硬化表现，可以暂不治疗，继续观察肝功能情况。在随访期间，如果出现ALT持续升高（ALT≥1×ULN），则根据ALT水平按2（1）或2（2）处理，注意TBil和凝血酶原活动度（PTA）的检查结果，用于判断肝损伤的严重程度。 （4）若HBV DNA低于检测下限，表明患者可能处于非活动期，建议于妊娠24周复查HBV DNA，若仍低于检测下限，则无需干预。 （5）对于出现乙肝活动而需要进行抗病毒治疗的孕妇，治疗药物首选TDF，如果患者存在骨质疏松、肾损伤或肾损伤的危险因素，可选用富马酸丙酚替诺福韦（TAF）治疗。 HBV感染母婴传播的阻断 对高HBV载量的孕妇在妊娠晚期进行抗病毒，结合新生儿乙肝疫苗和乙肝免疫球蛋白（HBIG）的接种，能够进一步降低HBV母婴传播发生率，并且不增加胎儿的不良妊娠结局。 经病情评估后肝功能正常的未服用抗病毒药物的孕妇，在妊娠中期（12~24周）检测HBV DNA水平（推荐用高灵敏试剂检测），根据HBV DNA水平，决定是否需要进行抗病毒治疗阻断HBV母婴传播。如果无条件检测HBV DNA定量，可用HBeAg作为其替代指标，HBeAg阳性者给予抗病毒治疗。 （1）若孕妇HBV DNA≥2×105 IU/ml，经知情同意后，可于妊娠28周给予替诺福韦（TDF）进行抗病毒治疗。如果孕妇存在骨质疏松、肾损伤或导致肾损伤的高危因素，或消化道症状严重，可以选择丙酚替诺福韦（TAF）或替比夫定（LdT）。分娩前应复查HBV DNA，以了解抗病毒治疗效果及HBV母婴传播的风险。 （2）若孕妇HBV DNA＜2×105 IU/ml，发生HBV母婴传播的风险低，一般对其新生儿乙肝疫苗+HBIG 免疫即可预防，孕期不需要抗病毒干预。 （3）超过妊娠28周首次就诊的孕妇，若HBV DNA≥2×105 IU/ml，仍建议尽早给予抗病毒干预。 分娩及新生儿护理 1 分娩方式的选择 分娩方式与HBV母婴传播风险没有确切关系，剖宫产并不能降低HBV母婴传播的发生率，故不建议根据HBV DNA水平或HBeAg状态选择分娩方式，应根据产科指征决定分娩方式。 2 新生儿护理 新生儿出生后立即移至复苏台，离开母血污染的环境；彻底清除体表的血液、黏液和羊水；处理脐带前，需再次清理、擦净脐带表面血液等污染物，按操作规程安全断脐。 3 停药时机 妊娠期服用抗病毒药物的母亲的停药时机取决于妊娠期抗病毒治疗的目的： （1）以阻断HBV母婴传播为目的而服用抗病毒药物的孕妇，分娩后检测HBsAg和HBeAg定量，如果HBsAg和/或HBeAg水平显著下降，提示抗病毒治疗效果良好，可继续抗病毒治疗。如果HBsAg和/或HBeAg水平下降不明显，产后立即停药。 （2）以治疗乙肝为目的而服用抗病毒药物的孕妇，产后不能停药，应长期抗病毒治疗。 4 婴儿免疫 新生儿免疫接种是阻断HBV母婴传播的最重要的措施，对母亲HBsAg阳性孕妇的新生儿，首剂乙肝疫苗和HBIG的接种时机非常关键。新生儿出生后12小时内应尽快完成乙肝疫苗和HBIG的联合免疫；HBsAg阴性母亲的新生儿应于产后12小时内尽快完成首剂乙肝疫苗接种。 （1）正常产新生儿的免疫接种 ① HBsAg阳性母亲的新生儿：于出生12小时内接种重组酵母乙肝疫苗10 μg/0.5 ml + HBIG 100 IU，并于1和6月龄各注射1针重组酵母乙肝疫苗10 μg/0.5 ml； ② HBsAg不详母亲的新生儿：则按母亲HBsAg阳性处理，即于出生12小时内接种重组酵母乙肝疫苗10 μg/0.5 ml + HBIG 100 IU，同时尽快检测母亲HBsAg，明确母亲是否为HBsAg阳性后，按规范及时为婴儿接种乙肝疫苗； ③ HBsAg阴性母亲的新生儿：于出生12小时内接种重组酵母乙肝疫苗10 μg/0.5 ml，并于1和6月龄各注射1针重组酵母乙肝疫苗10 μg/0.5 ml。 （2）低体质量儿（＜2000 g）或早产儿（＜妊娠37周）的免疫接种 ① HBsAg阳性母亲的低体质量儿或早产儿：于出生12小时内尽快完成联合免疫，即接种重组酵母乙肝疫苗10 μg/0.5 ml+HBIG 100 IU，并于1、2和7月龄各注射1针重组酵母乙肝疫苗10 μg/0.5 ml； ② HBsAg不详母亲的低体质量儿或早产儿：于出生12小时内尽快完成联合免疫，即接种重组酵母乙肝疫苗10 μg/0.5 ml+HBIG 100 IU，同时尽快检测母亲HBsAg，明确母亲是否为HBsAg阳性后，按规范及时为婴儿接种乙肝疫苗； ③ HBsAg阴性母亲的低体质量儿或早产儿：最好于出生12小时内接种首针重组酵母乙肝疫苗10 μg/0.5 ml，并于1、2和7月龄各注射1针重组酵母乙肝疫苗10 μg/0.5 ml；也可在出院时或1月龄时接种重组酵母乙肝疫苗10 μg/0.5 ml，并在2和7月龄各接种1针乙肝疫苗10 μg/0.5 ml。 （3）危重症新生儿的免疫接种 如极低出生体质量儿（出生体质量＜1500 g）、严重出生缺陷、重度窒息、呼吸窘迫综合征等，应在生命体征平稳后尽早接种［参照低体质量儿（＜2000 g）或早产儿（＜妊娠37周）的免疫接种］。 （4）疫苗延迟接种的处理 为保证婴儿乙肝免疫接种的效果，建议严格按0-1-6免疫程序接种，特别是HBsAg阳性母亲的新生儿，尽量不延期接种。如婴儿有特殊情况，不能如期接种第2针乙肝疫苗，可延迟接种，但最长不能超过3个月，第3针疫苗仍可在6月龄时注射。 母乳喂养 母乳喂养并未增加婴儿的HBV感染率，感染HBV母亲分娩后可以哺乳。没有必要检测乳汁中的HBsAg和/或HBV DNA。 （1）母亲未服用抗病毒药物者，新生儿接受规范的联合免疫之后，可以进行母乳喂养，母乳喂养并未增加HBV母婴传播的发生率。如母乳喂养期间母亲出现乙肝活动，可参照《慢性乙型肝炎防治指南（2019更新版）》中慢性乙肝患者的治疗原则给予抗病毒治疗，如果接受TDF治疗，可以母乳喂养。 （2）以阻断HBV母婴传播为目的而服用抗病毒药物的孕妇，分娩后停药，婴儿接受联合免疫之后，可以母乳喂养。 （3）以治疗乙肝为目的而服用抗病毒药物的孕妇，分娩后应继续用药，如果服用TDF治疗，因TDF在乳汁中药物含量很少，婴儿可以接受母乳喂养。 母亲产后随访 HBV感染母亲产后可能出现ALT升高。研究表明，产后24周内，约有28%的HBV感染母亲出现肝功异常，孕妇HBV DNA高载量是产后肝功能异常的危险因素。 （1）产后继续服用抗病毒药物者，按慢性乙肝患者的随访方案进行随访，分娩后1年内每3个月复查肝功能、HBV DNA；每6个月复查乙肝血清标志物、甲胎蛋白、上腹部超声和肝脏瞬时弹性成像检查。 （2）产后停药者及未服用抗病毒药物者，产后6~8周复查肝功能生化学指标和HBV DNA。如果肝功能正常，分娩后每3个月复查肝功能、HBV DNA。如果肝功能异常且符合抗病毒治疗指征，应启动抗病毒治疗。 婴儿免疫接种后的血清学检测 对HBsAg阳性母亲的婴儿，于完成乙肝全程免疫接种1~2个月后，需抽静脉血检测HBV血清学标志物，至少包括HBsAg和抗-HBs，建议采用定量检测方法。如HBsAg阳性，还需进一步检测HBV DNA水平和肝功能生化学指标，以后每6个月随访1次，复查肝功能生化学指标和病毒学指标。 婴儿乙肝免疫接种效果评价 1 免疫接种成功 婴儿完成乙肝全程免疫接种1个月后随访，如果HBsAg阴性，但抗-HBs阳性（抗-HBs≥10 mIU/ml），表明免疫接种成功，无需特殊处理。如果抗-HBs＜100 mIU/ml，为低应答；如果抗-HBs≥100 mIU/ml，为中强应答。无论低应答还是中强应答，均无必要再次接种乙肝疫苗。 2 免疫接种无应答 婴儿完成乙肝全程免疫接种后血清学检测结果显示，HBsAg阴性和抗-HBs＜10 mIU/ml，无论抗-HBe及抗-HBc阳性与否，需按0-1-6程序重复免疫接种，仍使用重组酵母乙肝疫苗10 μg/0.5 ml。完成重复接种后1个月，再次检测HBsAg和抗-HBs，了解免疫应答和HBV感染情况。 3 免疫接种失败，发生HBV母婴传播 婴儿完成乙肝疫苗全程免疫接种1个月后随访，HBsAg阳性，伴或不伴HBeAg阳性。发生HBV母婴传播的婴儿，还需检测HBV DNA和肝功能，并按慢性HBV感染者进行随访。如果出现肝炎活动，应及时进行抗病毒治疗，可以选择干扰素α、恩替卡韦或TDF治疗儿童乙肝患者。 本文引用：阻断乙型肝炎病毒母婴传播临床管理流程(2021年)[J].临床肝胆病杂 ,2021, 37(03):527-531.

对于每个可爱的姐姐来说，当得知自己要成为母亲的那一刻是什么样的感受呢？欣喜，幸福，激动还是不知所措？ 但是对于乙肝妈妈来说，怀孕的喜悦夹杂了乙肝病毒的裹挟，总会有一丝丝忧虑，这种忧虑随着孕期的进展可能变成不安和担忧，甚至持续到孩子出生以后。因为乙肝病毒(HBV)母婴传播的梦魇阻碍了许多乙肝母亲对下一代健康成长的期许。 母婴传播是HBV感染最主要的传播途径。若未进行有效的干预措施，40%左右的婴儿可能感染乙肝病毒，并且其中绝大部分会发展为慢性感染，相伴终身。 母婴传播的风险在整个孕期一直存在，一般分为三种模式：即宫内传播，产时传播，产后传播，可谓一波三折。 关口一：宫内传播 从孕期开始到产前，乙肝妈妈要面对的第一道波折。 虽然理论上孕早期HBV都可通过感染胎盘细胞或者胎盘收缩渗漏等方式进入胎儿血液循环，但以上推论暂时没有任何证据支持。 而一项针对乙肝母亲孕中期流产的研究发现胎儿的外周循环及血细胞中均检测出HBVDNA，证明宫内感染在孕中期即可发生，并且孕晚期这种概率显著增加。 而孕妇HBVDNA水平是影响母婴传播的最主要的因素，病毒载量与母婴传播风险呈正相关，国内外指南均以HBVDNA≥2×10?IU/mL为推荐的干预阈值。 因此阻断宫内传播，我们需要正确的时候做正确的事。 一方面，需要考虑孕期的药物使用安全性，另一方面需要尽早尽快降低孕妇体内HBVDNA载量。 建议HBVDNA≥2×10?IU/mL的孕妇，在妊娠24-28周期间开始服用抗病毒药物以阻断母婴传播。推荐使用的抗病毒药富马酸替诺福韦二吡呋酯(tenofovir disoproxil fumarate，TDF)或替比夫定阻断母婴传播。 至此，通过中晚期的抗乙肝病毒治疗，降低病毒负荷，使宫内传播的风险降到最低。 关口二：产时传播 分娩之时，不仅要经历巨大的痛楚，同时仍需面对母婴传播的第二道波折。 子宫收缩时，母体血液可进入胎儿血液，以及羊膜破裂后胎儿黏膜直接接触阴道分泌物及血液，均造成了胎儿的乙肝病毒暴露，生产方式并不能影响这种风险。 虽然，对孕期高危患者的抗病毒阻断，产时暴露的乙肝病毒载量较低，感染风险下降，但仍需进行暴露后预防。 因此，在这个时期联合免疫是阻断产时传播的重要措施，没有必要主动改变生产方式来达到降低产时传播的风险。 具体建议：在婴儿出生 12 h 内尽早完成乙型肝炎疫苗和 100 IU HBIG 的联合免疫，并在1月龄和6月龄分别接种第2针和第3针疫苗。 经过联合免疫的阻断方案，一方面是被动免疫提高暴露后预防的直接作用，另一方面，积极的主动免疫让婴儿逐步获得保护性抗体，最终达到阻断目的。 关口三：产后传播 产后，母亲与孩子终于可以亲密接触了，但仍不可放松这最后一道波折。 产后传播最主要的危险因素就是母乳喂养，乳汁中的HBV病毒载量与母亲血液中呈正相关，但是接受联合免疫的新生儿可以接受乙肝母亲的母乳喂养，并未增加感染风险。 值得注意是，新生儿几乎无法从肠道吸收乳汁中微量的替诺福韦成分，因此接受TDF治疗的乙肝母亲可以继续母乳喂养。 经过抗病毒阻断和联合免疫，产后传播的风险极低，科学用药，放心喂养，乙肝母亲与宝贝亲密无间。 回首这段乘风破浪的旅程，在感染科乙肝孕期全病程管理中，孕早期随访，有利于筛查发现高病毒载量（HBVDNA≥2×10? IU/mL）的高危母亲；中晚期干预（妊娠24-28周期间）：安全有效的抗病毒阻断，降低宫内感染的风险，为进一步阻断建立基础；妊娠至产后过程：联合免疫的暴露后预防，一方面除恶务尽，将感染风险进一步降低，不仅使孩子获得持久免疫，母乳喂养也不再成为禁忌。母婴传播的孕期风浪在感染科全病程管理下再也起不了波澜。

2016年5月世界卫生大会通过了《全球卫生部门病毒性肝炎战略》（2016—2021），这一战略提出到2030年消除病毒性肝炎公共卫生威胁的目标（包括到2030年在2015年数据的基础上将新发病毒性肝炎感染率降低90%, 并将病毒性肝炎引起的死亡率减少65%）［1］。其中，消除乙型肝炎（乙肝）对公共卫生威胁需要将5岁儿童的乙肝病毒（HBV）感染率降至0.1%。母婴传播是HBV的重要传播途径，阻断HBV母婴传播是消除乙肝的关键，加强慢性HBV感染的孕妇及其所分娩婴儿的规范化管理是切断HBV母婴传播的有效措施。近年来，国内外实施的消除病毒性肝炎策略，为消除HBV母婴传播提供了有利时机。为进一步规范我国HBV母婴传播阻断的临床管理，中国肝炎防治基金会于2017年组织专家编写并发表了《乙型肝炎母婴阻断临床管理流程》［2-3］（以下简称“流程”）。该流程已在阻断HBV母婴传播的临床实践中得到了广泛的应用，对于预防HBV母婴传播工作起到了积极的促进作用。近年来，阻断HBV母婴传播成为公共卫生领域的热点，围绕这一热点的相关研究取得了令人瞩目的进展。我们参照近期国内外发表的预防乙肝母婴传播指南或共识［4-8］和最新研究成果［9-15］对第一版《乙型肝炎母婴阻断临床管理流程》进行更新，以期为临床医生更新观念，并为阻断HBV母婴传播提供规范的临床管理。 1感染HBV孕妇的筛查 我国是乙肝的中高流行区，一般人群中乙肝表面抗原（HBsAg）阳性率约为6.1%［16］，孕产妇中HBsAg阳性率约为6.3%［17］。在孕妇中普遍筛查HBV感染的血清标志物是实施HBV母婴阻断的第一个环节。我国预防艾滋病、梅毒和乙肝母婴传播项目要求所有孕早期孕妇，均应筛查艾滋病、梅毒和乙肝［18］。筛查HBV血清标志物应包括HBsAg和乙肝表面抗体（抗-HBs）。若HBsAg阴性，通常表明无HBV感染，给予提供常规孕期保健服务，并了解其丈夫有无HBV感染；若孕妇HBsAg阳性，表明存在HBV感染，需详细询问病史及家族史并按管理流程评估乙肝感染相关情况。由于乙肝存在家庭聚集性，建议其家庭成员筛查乙肝。 2HBV感染的病情评估及治疗 HBsAg阳性的孕妇需检测乙肝e抗原（HBeAg）、乙肝e抗体（抗-HBe）、HBV DNA水平、肝功能生化指标和上腹部超声，以判断其是否出现肝炎活动及纤维化分期，需特别关注是否存在肝硬化。 （1）若HBV DNA阳性，出现丙氨酸转移酶（ALT）显著异常，≥5×正常值上限（ULN），排除导致ALT升高的其他相关因素（如药物和脂肪肝等），或诊断为肝硬化者，经感染病或肝病专科医生评估及患者知情同意后，建议给予替诺福韦酯（TDF）抗病毒治疗。 （2）若HBV DNA阳性，1×ULN≤ALT＜5×ULN，且总胆红素（TBil）＜2×ULN时可继续观察，如果观察期间ALT≥5×ULN，或TBil≥2×ULN，则按2（1）处理；如果ALT＜1×ULN，则按2（3）处理；如果随访至妊娠24周ALT仍为1×ULN≤ALT＜5×ULN，经患者知情同意后，给予TDF 进行抗病毒治疗。 （3）若HBV DNA阳性，ALT正常、无肝硬化表现，可以暂不治疗，继续观察肝功能情况。在随访期间，如果出现ALT持续升高（ALT≥1×ULN），则根据ALT水平按2（1）或2（2）处理，注意TBil和凝血酶原活动度（PTA）的检查结果，用于判断肝损伤的严重程度。 （4）若HBV DNA低于检测下限，表明患者可能处于非活动期，建议于妊娠24周复查HBV DNA，若仍低于检测下限，则无需干预。 对于出现乙肝活动而需要进行抗病毒治疗的孕妇，治疗药物首选TDF，如果患者存在骨质疏松、肾损伤或肾损伤的危险因素，可选用富马酸丙酚替诺福韦（TAF）治疗。 3阻断HBV母婴传播的抗病毒治疗 对高HBV载量的孕妇在妊娠晚期进行抗病毒，结合新生儿乙肝疫苗和乙肝免疫球蛋白（HBIG）的接种，能够进一步降低HBV母婴传播发生率，并且未增加胎儿的不良妊娠结局［9-11］。因此，妊娠期抗病毒治疗阻断HBV母婴传播已被广泛接受并应用于临床实践中，对于消除HBV母婴传播起到了积极的作用［15］。 经病情评估后肝功能正常的未服用抗病毒药物的孕妇，在妊娠中期（12~24周）检测HBV DNA水平（推荐用高灵敏试剂检测），根据HBV DNA水平，决定是否需要进行抗病毒治疗阻断HBV母婴传播。如果无条件检测HBV DNA定量，可用HBeAg作为其替代指标，HBeAg阳性者给予抗病毒治疗［6］。 （1）若孕妇HBV DNA≥2×105 IU/ml，经知情同意后，可于妊娠28周给予TDF进行抗病毒治疗。如果孕妇存在骨质疏松、肾损伤或导致肾损伤的高危因素，或消化道症状严重，可以选择TAF或替比夫定（LdT）。分娩前应复查HBV DNA，以了解抗病毒治疗效果及HBV母婴传播的风险。 TAF在我国批准上市后，在母婴阻断的临床研究和临床实践中得到了初步的应用，现有的数据［13-14］表明，TAF用于妊娠期HBV母婴阻断的效果和安全性良好。TAF有望成为妊娠期抗病毒阻断HBV母婴传播的新选择。 （2）若孕妇HBV DNA＜2×105 IU/ml，发生HBV母婴传播的风险低，一般对其新生儿乙肝疫苗+HBIG 免疫即可预防，不需要抗病毒干预。 （3）超过妊娠28周首次就诊的孕妇，若HBV DNA≥2×105 木IU/ml，仍建议尽早给予抗病毒干预。 4分娩及新生儿护理 （1）分娩方式：关于分娩方式与HBV母婴传播的关系，现有的研究结果不一致。虽然有研究［19-20］显示，剖宫产可以减少高病毒载量孕妇所生婴儿的HBV感染，然而荟萃分析［21］的结果表明，分娩方式与HBV母婴传播风险没有确切关系，剖宫产并未降低HBV母婴传播的发生率，故不建议根据HBV DNA水平或HBeAg状态选择分娩方式，应根据产科指征决定分娩方式。 （2）新生儿护理：新生儿出生后立即移至复苏台，离开母血污染的环境；彻底清除体表的血液、黏液和羊水；处理脐带前，需再次清理、擦净脐带表面血液等污染物，按操作规程安全断脐。 5停药时机 妊娠期服用抗病毒药物的母亲的停药时机取决于妊娠期抗病毒治疗的目的：（1）以阻断HBV母婴传播为目的而服用抗病毒药物的孕妇，分娩后检测HBsAg和HBeAg定量，如果HBsAg和/或HBeAg水平显著下降，提示抗病毒治疗效果良好，可继续抗病毒治疗。如果HBsAg和/或HBeAg水平下降不明显，产后立即停药。（2）以治疗乙肝为目的而服用抗病毒药物的孕妇，产后不能停药，应长期抗病毒治疗 6婴儿免疫 新生儿免疫接种是阻断HBV母婴传播的最重要的措施，对母亲HBsAg阳性孕妇的新生儿，首剂乙肝疫苗和HBIG的接种时机非常关键。新生儿出生后12小时内应尽快完成乙肝疫苗和HBIG的联合免疫［2,22］；HBsAg阴性母亲的新生儿应于产后12小时内尽快完成首剂乙肝疫苗接种。 （1）常规疫苗接种：在新生儿大腿前部外侧肌肉或上臂三角肌内接种重组酵母乙肝疫苗10 μg/0.5 ml，同时在对侧相应部位注射HBIG 100 IU，在其1月龄和6月龄时分别接种相同剂量的第2和第3针乙肝疫苗。 （2）正常产新生儿的免疫接种： ① HBsAg阳性母亲的新生儿：于出生12小时内接种重组酵母乙肝疫苗10 μg/0.5 ml + HBIG 100 IU，并于1和6月龄各注射1针重组酵母乙肝疫苗10 μg/0.5 ml； ② HBsAg不详母亲的新生儿：则按母亲HBsAg阳性处理，即于出生12小时内接种重组酵母乙肝疫苗10 μg/0.5 ml + HBIG 100 IU，同时尽快检测母亲HBsAg，明确母亲是否为HBsAg阳性后，按规范及时为婴儿接种乙肝疫苗； ③ HBsAg阴性母亲的新生儿：于出生12小时内接种重组酵母乙肝疫苗10 μg/0.5 ml，并于1和6月龄各注射1针重组酵母乙肝疫苗10 μg/0.5 ml。 （3）低体质量儿（＜2000 μg）或早产儿（＜妊娠37周）的免疫接种： ① HBsAg阳性母亲的低体质量儿或早产儿：于出生12小时内尽快完成联合免疫，即接种重组酵母乙肝疫苗10 μg/0.5 ml+HBIG 100 IU，并于1、2和7月龄各注射1针重组酵母乙肝疫苗10 μg/0.5 ml； ② HBsAg不详母亲的低体质量儿或早产儿：于出生12小时内尽快完成联合免疫，即接种重组酵母乙肝疫苗10 μg/0.5 ml+HBIG 100 IU，同时尽快检测母亲HBsAg，明确母亲是否为HBsAg阳性后，按规范及时为婴儿接种乙肝疫苗； ③ HBsAg阴性母亲的低体质量儿或早产儿：最好于出生12小时内接种首针重组酵母乙肝疫苗10 μg/0.5 ml，并于1、2和7月龄各注射1针重组酵母乙肝疫苗10 μg/0.5 ml；也可在出院时或1月龄时接种重组酵母乙肝疫苗10 μg/0.5 ml，并在2和7月龄各接种1针乙肝疫苗10 μg/0.5 ml。 （4）危重症新生儿的免疫接种：如极低出生体质量儿（出生体质量＜1500 g）、严重出生缺陷、重度窒息、呼吸窘迫综合征等，应在生命体征平稳后尽早接种［参照低体质量儿（＜2000 g）或早产儿（＜妊娠37周）的免疫接种］。 （5）疫苗延迟接种的处理：为保证婴儿乙肝免疫接种的效果，建议严格按0-1-6免疫程序接种，特别是HBsAg阳性母亲的新生儿，尽量不延期接种。如婴儿有特殊情况，不能如期接种第2针乙肝疫苗，可延迟接种，但最长不能超过3个月，第3针疫苗仍可在6月龄时注射。 7母乳喂养 母乳喂养并未增加婴儿的HBV感染率［23-24］，感染HBV母亲分娩后可以哺乳。没有必要检测乳汁中的HBsAg和/或HBV DNA。 （1）母亲未服用抗病毒药物者，新生儿接受规范的联合免疫之后，可以进行母乳喂养［2-8］，母乳喂养并未增加HBV母婴传播的发生率。如母乳喂养期间母亲出现乙肝活动，可参照《慢性乙型肝炎防治指南（2019更新版）》［4］中慢性乙肝患者的治疗原则给予抗病毒治疗，如果接受TDF治疗，可以母乳喂养。 （2）以阻断HBV母婴传播为目的而服用抗病毒药物的孕妇，分娩后停药，婴儿接受联合免疫之后，可以母乳喂养。 （3）以治疗乙肝为目的而服用抗病毒药物的孕妇，分娩后应继续用药，如果服用TDF治疗，TDF在乳汁中药物含量很少［25］，母乳喂养并非禁忌。 8母亲产后随访 HBV感染母亲产后可能出现ALT升高。研究［26］表明，产后24周内，约有28%的HBV感染母亲出现肝功异常，孕妇HBV DNA高载量是产后肝功能异常的危险因素。 （1）产后继续服用抗病毒药物者，按慢性乙肝患者的随访方案进行随访，分娩后1年内每3个月复查肝功能、HBV DNA；每6个月复查乙肝血清标志物、甲胎蛋白、上腹部超声和肝脏瞬时弹性成像检查。 （2）产后停药者及未服用抗病毒药物者，产后6~8周复查肝功能生化学指标和HBV DNA。如果肝功能正常，分娩后每3个月复查肝功能、HBV DNA。如果肝功能异常且符合抗病毒治疗指征，应启动抗病毒治疗。 9婴儿免疫接种后的血清学检测 对HBsAg阳性母亲的婴儿，于完成乙肝全程免疫接种1~2个月后，需抽静脉血检测HBV血清学标志物，至少包括HBsAg和抗-HBs，建议采用定量检测方法。如HBsAg阳性，还需进一步检测HBV DNA水平和肝功能生化学指标，以后每6个月随访1次，复查肝功能生化学指标和病毒学指标。 10婴儿乙肝免疫接种效果评价 （1）免疫接种成功：婴儿完成乙肝全程免疫接种1个月后随访，如果HBsAg阴性，但抗-HBs阳性（抗-HBs≥10 mIU/ml），表明免疫接种成功，无需特殊处理。如果抗-HBs＜100 mIU/ml，为低应答；如果抗-HBs≥100 mIU/ml，为中强应答。无论低应答还是中强应答，均无必要再次接种乙肝疫苗。 （2）免疫接种无应答：婴儿完成乙肝全程免疫接种后血清学检测结果显示，HBsAg阴性和抗-HBs＜10 mIU/ml，无论抗-HBe及抗-HBc阳性与否，需按0-1-6程序重复免疫接种，仍使用重组酵母乙肝疫苗10 μg/0.5 ml。完成重复接种后1个月，再次检测HBsAg和抗-HBs，了解免疫应答和HBV感染情况。 （3）免疫接种失败，发生HBV母婴传播：婴儿完成乙肝疫苗全程免疫接种1个月后随访，HBsAg阳性，伴或不伴HBeAg阳性。发生HBV母婴传播的婴儿，还需检测HBV DNA和肝功能，并按慢性HBV感染者进行随访。如果出现肝炎活动，应及时进行抗病毒治疗，可以选择干扰素α、恩替卡韦或TDF治疗儿童乙肝患者。 待解决的问题： (1)抗HBV新药- TAF是否可用于HBV母婴阻断：我国已于2018年批准TAF用于治疗慢性乙肝。作为TDF的改进版，TAF降低了肾损伤、骨密度降低等不良事件的发生率，目前已被美国肝病学会、欧洲肝病学会及中华医学会感染病学分会和肝病学分会制定的乙肝防治指南推荐为抗HBV的一线用药。 既然TAF比TDF安全，是否可以用于妊娠期阻断HBV母婴传播？国内外学者已对这一问题开展了临床研究，并且发表了初步的研究结果。根据已发表的研究［13-14］结果，TAF阻断HBV母婴传播的效果和安全性良好，有望成为阻断HBV母婴传播的新选择。未来还需要开展更严格的随机对照研究，为TAF阻断HBV母婴传播提供更高级别的循证医学证据。 (2)无HBIG的母婴阻断方案：感染HBV母亲的新生儿出生12小时内接种乙肝疫苗和HBIG是标准的阻断HBV母婴传播的方案，在国内外得到广泛的应用并取得了很好的阻断效果。然而，在欠发达的国家和地区，HBIG的可及性很低，在没有HBIG的情况下，妊娠期抗病毒干预结合婴儿乙肝疫苗接种的阻断效果如何，是一个有实际意义的新的科学问题。国内已开展多中心的临床试验对这一问题进行研究。 (3)妊娠期服用抗病毒药物的安全性：已发表的研究表明，妊娠期服用妊娠安全B类抗病毒药物对胎儿的生长发育无不良影响，未增加婴儿出生缺陷的发生率，且对婴儿出生后的骨代谢和生长发育无明显影响［11-12,27-28］。然而，由于阻断HBV母婴传播是在妊娠晚期（妊娠24~28周）启动抗病毒治疗，因此目前的安全性数据大多来源于妊娠晚期服用抗病毒药物的情况，而妊娠24周之前，特别是妊娠12周之前服药的安全性数据很少，尤其缺乏在妊娠不同阶段抗病毒治疗的安全性比较研究。 美国于1989年建立了抗逆转录病毒妊娠登记系统（APR），目的是为了发现与妊娠期抗逆转录病毒药物暴露相关的婴儿畸形。APR是一个国际性、自愿性和前瞻性的队列研究，现已有24 258名妊娠期暴露于抗病毒药物孕妇的登记数据［27］。我国孕产妇中HBV感染率约为6.3%［17］，每年约有100万例感染HBV的孕产妇，妊娠期服用抗病毒药物的孕妇数量在不断增加。因此，有必要建立我国的妊娠期抗病毒治疗孕妇的登记系统，为基于大数据的抗病毒药物妊娠安全性研究提供基础。 (4)母亲产后停药随访：已发表的相关指南/共识均推荐为阻断HBV母婴传播而服用抗病毒药物的母亲产后即可停药，但在临床实践中发现有部分妊娠晚期开始抗病毒治疗的母亲，产后复查HBV DNA低于检测下限，且HBsAg和/或HBeAg水平显著下降，提示其HBV感染阶段可能已并非处于免疫耐受状态，因此继续治疗有望取得良好效果。当前尚缺乏对感染HBV母亲分娩停药后长期随访的研究。建立母亲产后停药随访队列，观察病毒学、血清学和生化学指标的变化，可以为优化产后管理提供依据。 编写专家成员名单 主审：庄辉（北京大学医学部基础医学院病原微生物学系） 主编：侯金林（南方医科大学南方医院感染内科） 编写专家（按姓氏拼音排序）： 陈仲丹（世界卫生组织驻华代表处）、崔富强（北京大学公共卫生学院）、丁洋（中国医科大学盛京医院感染病科）、窦晓光（中国医科大学盛京医院感染病科）、高云飞（南方医科大学南方医院增城分院妇产科）、韩国荣（南京中医药大学附属南京医院，南京市第二医院妇产科）、侯金林（南方医科大学南方医院感染内科）、贾继东（首都医科大学附属北京友谊医院肝病中心）、李杰（北京大学医学部基础医学院病原微生物学系）、李增德（中国肝炎防治基金会）、刘映霞（深圳市第三人民医院感染科）、刘志华（南方医科大学南方医院感染内科）、毛青（陆军军医大学西南医院全军感染病研究所）、王爱玲（中国疾病预防控制中心妇幼保健中心）、王维（深圳市宝安区妇幼保健院预防保健科）、魏来（清华大学附属北京清华长庚医院肝胆胰病中心）、夏建红（广东省妇幼保健院保健部）、谢青（上海交通大学医学院附属瑞金医院感染科）、杨希忠（中国肝炎防治基金会）、尹雪如（南方医科大学南方医院感染内科）、张华（首都医科大学附属北京佑安医院妇产科）、张缭云（山西医科大学第一医院感染病科）、张文宏（复旦大学附属华山医院感染科）、庄辉（北京大学医学部基础医学院病原微生物学系）