-
刘运江主任医师 河北医科大学第四医院 乳腺中心 这这有个问题叫CDK2或者是CD246抑制剂，估计什么时候能用上，可以有效防止。 CDK46的耐药星吗？ 其实呢，是CDK46抑制剂，刚上市也没几年啊，大部分人呢，还在用CDK46，目前呢，我们国内给国外呢，基本上都差不多，呃，国外有三种是这个，呃，阿贝西利，帕伯西利，瑞波西利，那么国内呢，我们是有这个帕伯西利啊，有阿贝西利，也有我们国产原研的达尔西利，现在呢正在。 做三期临床的还有很多，所以预计不久的将来呢，我们国内的这个CD4维抑制剂呢，会非常丰富。 那么针对CDK46在进展以后的治疗，有人在研制啊CDK2的CDK two的这个抑制剂。 你看这些抑制剂呢，目前呢，正在做做临床研究，正在做三期临床啊，估计这要看临床研究的疗效啊，这个从一些结束的就是展示出来的，从会议上展示出来，会议速递来看，所以DK2的这个抑制剂呢，确实是有一定的疗效，但是需要审批，尤其进入国内以后，需要国内药监局的审批，呃，目前咱们国内的这个新药的审批啊，比前些年要快得多了。 前些年我们的新药比国外要晚五到八年到十年，那么现在呢，国外有了两三年，国内也就有了，甚至有时候是同步的，而且还有一个2022年12月14日
41
0
1
-
孟祥姣主任医师 山东第一医科大学附属肿瘤医院 放疗科 2022年3月24日，靶向人表皮生长因子受体2（HER2）的新一代抗体药物偶联物（ADC）药物Trastuzumabderuxtecan（德喜曲妥珠单抗，DS-8201或T-DXd）的DESTINY-Breast03研究中期分析报告全文正式发表于全球四大医学期刊之首、美国麻省医学会《新英格兰医学杂志》（NewEnglandJournalofMedicine，NEJM）[1]，这一突破性探索成果载入国际顶级学术史册，再次闪耀于国际舞台聚光灯下，吸引了全球学术界关注的目光。登顶学界之巅，革新全球实践 DESTINY-Breast03研究中期数据在NEJM正式全文发表， 充分印证了该研究突破性的价值和DS-8201卓越的疗效实力。研究从启动到发表。 回溯DESTINY-Breast03研究的惊艳足迹，一路走来高光不断：于2021年欧洲肿瘤内科学会年会（2021ESMO）LBA1首次重磅公布突破性阳性结果，震撼全球学术界；随后迅速改写ESMO、ABC6及美国国立综合癌症网络（NCCN）等一系列国际权威指南，成为HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗优选，改变了T-DM1长达9年的首选地位，革新了全球实践标准；2021年圣安东尼奥乳腺癌研讨会（2021SABCS）公布脑转移亚组分析数据，验证了DS-8201对于脑转移人群的确切价值；2021年12月获美国食品药品监督管理局（FDA）突破性疗法认证，2022年1月获FDA优先审评资格；2022年日本肿瘤内科学会年会(2022JSMO)公布亚洲亚组数据，证实了DS-8201组亚洲人群与整体人群一致的生存获益；在国内，2022年3月21日，国家药品监督管理局（NMPA）受理了DS-8201的上市申请，获批令人期待，中国患者即将迎来这一引领ADC新时代的“神奇”药物。 续写传奇，满足二线治疗未尽之需 乳腺癌已成为全球发病率最高的恶性肿瘤，HER2阳性占比20%左右[5]。对于HER2阳性晚期乳腺癌，曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+化疗一线标准治疗的中位PFS约为18.7个月[6]，T-DM1二线标准治疗中位PFS仅为9.6个月[7]，无论从疗效水平还是方案选择上，都存在巨大的未被满足的治疗需求。因此，DESTINY-Breast03研究的革命性成功意义重大。 自DESTINY-Breast01研究开始，DS-8201已显示了不凡的实力和巨大的潜力，对中位经治6线的HER2阳性晚期乳腺癌患者，中位PFS达19.4个月，中位总生存期（OS）达24.6个月，疾病控制率（DCR）高达97.3%，已在40多个国家被批准用于HER2阳性晚期乳腺癌三线及以上治疗。前移至二线治疗，DESTINY-Breast03研究再续传奇，DS-8201创造了整个晚期乳腺癌领域PFS新的历史纪录，为患者带来了新的生存希望。 截至中期分析时，尽管OS数据成熟度还很低，但从生存曲线可以看到，两组早期、持续分离，DS-8201组较T-DM1组显示出明显的获益趋势，12个月OS率分别为94.1%和85.9%（HR=0.55，95%CI：0.36~0.86，P=0.007）（图3）。目前仍有407例患者在随访中，OS更新数据值得期待。安全性可控可管，有力支撑临床实践 药物安全性是保障临床实践持续治疗的基本条件，也是广大临床医生尤为关切的焦点。DESTINY-Breast03研究中，DS-8201的总体安全性表现与DESTINY-Breast01研究一致，未观察到新的不良事件，也没有因药物不良反应死亡的病例；且两组任意级别不良事件、≥3级不良事件发生率均相当。DS-8201组和T-DM1组中位治疗持续时间分别为14.3个月和6.9个月，反映出DS-8201良好的耐受性和更持久的缓解。 对于备受关注的药物相关间质性肺病（ILD）或肺炎，DS-8201的表现也令人放心，主要为1~2级、大多数患者在数据截止时已恢复，未见4～5级发生。随着临床上对ILD不良事件认识的深入和管理经验的积累，较以往也能够更好地预防和处理。总体而言，从研究中看到，DS-8201的不良反应可管理、可控制，为临床应用奠定了良好基础。 结构升级 卓越的疗效和可靠的安全性离不开DS-8201作为新一代ADC药物在结构设计和药学机制方面的多重独特优势。 首先，与传统的抗HER2单抗和小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）相比，DS-8201杀伤肿瘤的机制不仅仅依赖于HER2信号通路的阻断，且抗肿瘤作用明显更强、更持久，对异质性肿瘤也更为有效。 ADC结构方面，DS-8201由曲妥珠单抗、可裂解四肽连接子和拓扑异构酶Ⅰ抑制剂（DXd）组成，其独特性主要体现在以下几点。其一，高活性载药DXd赋予了DS-8201更强效的抗肿瘤作用，可避免微管蛋白抑制剂继发性耐药。其二，高度稳定的肿瘤特异酶切四肽连接子，化学性质经过优化，实现了高达8:1的药物抗体比（DAR），大幅增强了DS-8201的肿瘤杀伤作用。其三，可裂解的四肽连接子在血液循环中结构稳定，避免了提前释放载药，药物脱落率低从而降低毒副反应。其四，DS-8201具有高效的“旁观者效应”，不仅进一步增强疗效，还使其抗肿瘤作用不局限于HER2高表达的肿瘤，对HER2低表达及HER2异质性肿瘤依旧有效。（中国医学论坛报，徐兵河）2022年04月05日5231
0
3
-
郑刚副主任医师 山东第一医科大学附属肿瘤医院 乳腺外二病区 乳腺癌激素受体（HR）阳性且人表皮生长因子受体2（HER2）阴性患者约占总体70%，内分泌治疗显著改善了这部分患者预后，但仍有约23%的患者于5年后发生远处转移，约38%的患者于25年后发生远处转移。据SEER数据库统计，乳腺癌总体5年生存率达到90.3%，但晚期乳腺癌患者5年生存率仅29.0%，晚期患者的治疗还面临巨大的挑战，内分泌耐药后仍需更多的靶向药物来满足晚期患者的治疗需求。 随着对内分泌耐药机制及雌激素信号通路进一步了解，陆续有一些靶向药物研发应用于晚期乳腺癌患者，例如CDK4/6抑制剂、PI3K-Akt-mTOR通路抑制剂、HDAC 抑制剂等。 1. CDK4/6 抑制剂 肿瘤的发生与细胞周期调控的紊乱息息相关。在G1向S期转变过程中，CyclinDCDK4/6-Rb通路调节起到了关键作用，该通路失调是内分泌耐药的机制之一。研究表明，约58%的luminal B型乳腺癌及29%的luminalA型乳腺癌存在Cyclin D1基因的扩增，导致CyclinD-CDK4/6-Rb通路的异常激活，细胞分裂增加。CDK4/6抑制剂通过抑制cyclin D-CDK4/6复合物对RB蛋白的磷酸化，从而阻断肿瘤细胞的增殖。 目前共有3种CDK4/6 抑制剂获得美国食品和药物管理局(FDA)批准应用于晚期乳腺癌患者，分别是哌柏西利（palbociclib）、瑞博西尼（ribociclib）、阿贝西利（abemaciclib），其中哌柏西利、阿贝西利已于我国大陆上市。PALOMA系列、MONALEESA系列和MONARCH 系列临床试验均证明了CDK4/6 抑制剂联合内分泌治疗的有效性和安全性。发表于JAMA 的一项荟萃分析表明，相比单独内分泌治疗，CDK4/6 抑制剂联合内分泌治疗可显著改善HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR）。由于不同类别CDK4/6 抑制剂的作用机制、用法用量、适应症及不良反应不完全一致，因此需要根据患者的具体情况合理选择CDK4/6 抑制剂及联合药物。 (1) 哌柏西利（palbociclib，爱博新） 哌柏西利由辉瑞公司研发，是第一个获FDA批准与内分泌治疗联合应用于HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的CDK4/6抑制剂，并在2018年7月31日获得中国国家药品监督管理局批准于中国大陆上市。PALOMA-1研究发现哌柏西利联合来曲唑显著改善了HR+/HER2-晚期乳腺癌患者一线治疗的PFS，该结果使得FDA加速了对哌柏西利的审批。PALOMA-2研究进一步验证了哌柏西利联合来曲唑治疗的临床有效性，研究表明哌柏西利联合治疗组较安慰剂组PFS 延长了近1 倍，与PALOMA-1研究结果一致。 PALOMA-3研究奠定了哌柏西利与氟维司群联合治疗内分泌耐药HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的基础，其联合治疗组中位PFS 较安慰剂组延长了5.4个月（9.2mVS 3.8m，HR:0.422），同时患者OS也有获益（34.9m VS 28.0m；HR:0.814）。对PALOMA-3研究临床数据进行亚组分析发现ECOG/PS评分为0分、内分泌治疗敏感、无内脏转移、未接受晚期阶段化疗的患者使用哌柏西利治疗OS获益更多。《2021CSCO乳腺癌诊疗指南》推荐未经内分泌治疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者一线治疗选择AI联合CDK4/6抑制剂，既往内分泌治疗失败的患者推荐AI 或氟维司群联合CDK4/6 抑制剂治疗。哌柏西利虽使晚期乳腺癌患者获益颇多，但仍有耐药发生。对PALOMA-3临床试验中入组患者进行基因检测后发现CCNE1基因扩增、获得性PI3KCA及ESR1 Y537S突变可能是导致耐药的原因，目前CDK4/6抑制剂耐药原因尚不明确，需进一步研究。哌柏西利耐药患者的进一步治疗仍在探索中。在哌柏西利联合氟维司群耐药后患者PDX模型提示相较卡培他滨而言，艾立布林具有更好的抗肿瘤活性。研究发现，哌柏西利耐药后应用阿贝西利仍可延长患者PFS，且既往哌柏西利临床获益持续时间与后续阿贝西利治疗持续时间无关。 哌柏西利安全性好，患者可耐受度高。最常见的不良反应为中性粒细胞减少、感染、白细胞减少及疲乏等。对于老年患者（年龄≥65岁）无需调整剂量，中、重度肝肾损伤患者应慎用哌柏西利，重度肝损伤（Child-PughC级）患者剂量应调整为75mg/天。应用哌柏西利过程中避免应用CYP3A强效抑制剂，以免发生药物相互作用。 (2) 阿贝西利（abemaciclib，唯择） 阿贝西利是礼来公司研发的新型CDK4/6抑制剂，MONARCH-2研究针对内分泌治疗进展后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，其中70%受试者为AI耐药。与安慰剂联合氟维司群组对比，阿贝西利联合氟维司群组PFS获益更多（16.4m VS 9.3m；HR：0.553）。因此既往AI耐药的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者一线用药推荐氟维司群联合阿贝西利方案。MONARCH-3进一步探索了绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者一线治疗中阿贝西利的疗效，结果表明阿贝西利联合AI使中位PFS延长了近14个月（28.18m VS 14.76m，HR=0.540），MONARCH plus临床试验在中国注册的Ⅲ期临床试验，明确了阿贝西利的在中国人群一、二线治疗中的有效性。基于该临床研究，阿贝西利在2020年12月31日于我国大陆上市。MONARCH-E旨在探索阿贝西利联合内分泌辅助治疗能否进一步改善高风险HR+/HER2-乳腺癌患者的iDFS，中期随访结果提示2年iDFS 率得到改善，目前该研究仍在随访中，期待最终结果。 阿贝西利覆盖了CDK4、CDK6、CDK2、CDK9等靶点，其作用机制及不良反应与其它CDK4/6抑制剂不全相同。阿贝西利的不良反应消化系统症状更加明显，其中腹泻发生率为82.3%。另外，中性粒细胞减少、疲乏、感染、贫血等也是其主要不良反应。 一项关于MONARCH2、MONARCH3临床数据的统计分析发现，老年患者（≥65 岁）腹泻、恶心、食欲下降及静脉血栓栓塞事件发生率更高，因此老年人应用阿贝西利时要更加注意患者不良反应，及时调整剂量。 (3) 瑞博西尼（ribociclib，Kisqali） 瑞博西尼是诺华研发，由于MONALEESA-2临床数据显著，2017年3月13日FDA批准其与AI联合应用于绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗。MONALEESA-3研究了瑞博西尼联合氟维司群治疗的有效性，结果表明未曾接受内分泌治疗的患者（HR:0.577）及既往内分泌治疗进展患者（HR:0.565）PFS均有获益。MONALEESA-7临床研究确定了绝经前晚期HR+/HER2-乳腺癌患者应用瑞博西尼联合戈舍瑞林及内分泌治疗的有效性。一项关于MONALEESA-2、MONALEESA-3、MONALEESA-7 临床试验的亚组分析表明，不论年龄、是否伴随骨、肝或肺转移，既往接受治疗方式及转移部位的数量情况，患者在瑞博西尼联合内分泌治疗组均可获益。种族亚组分析中，MONALEESA-3亚洲人群无获益，HR为1.353（95%CI：0.574-3.186），由于MONALEESA系列入组人群中亚洲人群较少，仍需大型临床试验进一步探究。目前推荐瑞博西尼联合内分泌治疗应用于HR+/HER2-晚期乳腺癌一线或二线治疗。瑞博西尼最常见的不良反应为中性粒细胞减少症、白细胞减少症及恶心，可以通过减少剂量来缓解不良反应。初始剂量推荐600mg/天，服用21天停药7天，28天为一个周期，每次剂量调整减少200mg，若低于200mg则停药。通过减少剂量对不良反应进行管理，剂量的减少不会导致疗效减弱。 遗憾的是，瑞博西利尚未在中国大陆上市。总体而言，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗显著改善了HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的预后，常见不良反应有中性粒细胞减少、白细胞减少、血小板减少、贫血、疲劳、腹泻、发热性中性粒细胞减少、恶心和丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高等。其中哌柏西利与瑞博西利临床试验患者中有60%以上发生3/4 级中性粒细胞减少症，胃肠道反应在阿贝西利联合组发生率较高，MONARCH系列腹泻发生率82.3%。瑞博西利应用时需注意其QTcF延长的副作用，定期监测心电图。 2. PI3K-Akt-mTOR 通路抑制剂 PI3K 通路是受体型酪氨酸激酶（RTK）信号转导通路中一个非常重要的通路。RTK磷酸化后激活PI3K，活化的PI3K将PIP2磷酸化为PIP3，进一步激活下游的效应分子，如Akt 等，通过Akt对多种转录因子的调控，调节细胞生长、增殖、分化、凋亡等多个过程。因此PI3K通路异常在肿瘤的发生、发展过程中发挥关键作用。已有研究证实，PI3K-Akt-mTOR通路的过度活化与乳腺癌相关，PIK3CA 突变是内分泌耐药的重要机制之一，通过靶向该通路可以改善内分泌耐药患者预后。 (1) Alpelisib（BYL719） Alpelisib 是由诺华研发的选择性PI3Kα抑制剂。SOLAR-1是一项大型的Ⅲ期临床试验，该临床试验共入组572例HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，对比Alpelisib联合氟维司群与安慰剂联合氟维司群的临床有效性。PIK3CA突变患者Alpelisib联合组较安慰剂组中位PFS显著延长（11.0m VS 5.7m，HR:0.65），治疗6个月时无疾病进展生存率为44.4%；PIK3CA 野生型患者中位PFS差异无统计学意义。SOLAR-1研究的阳性结果使美国FDA批准Alpelisib用于伴随PIK3CA突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者。Ⅱ期临床试验BYLieve入组了既往治疗进展的HR+/HER2-伴随PIK3CA 突变晚期乳腺癌患者共336名，其中224名患者既往CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗耐药。该研究根据患者既往治疗方式分为A、B、C三组，主要研究终点为用药6个月时无疾病进展生存率。目前46.1%的患者达到了主要研究终点，其中A 组（既往应用CDK4/6 抑制剂联合AI进展）6个月无疾病进展生存率为50.4%（95% CI, 41.2-59.6），中位PFS为7.3 个月；B组（既往应用CDK4/6 抑制剂联合氟维司群进展）6个月无疾病进展生存率为32.2%，中位PFS 为5.7个月。目前该研究仍在随访中，期待进一步的数据结果。 Alpelisib 最常见的 3 /4 级不良事件为高血糖、皮疹和腹泻。在Alpelisib 应用过程中需至少连续两周每周评估一次空腹血糖（FPG），之后每4周评估一次HbA1c。对既往糖耐量受损患者、糖尿病患者、肥胖患者及老年患者应用过程中注意高血糖的发生。皮疹可通过抗组胺药物的预处理减少。目前推荐HR+/HER2-且PIK3CA突变的晚期乳腺癌患者在CDK4/6抑制剂耐药后可应用Alpelisib 与来曲唑/氟维司群联合治疗，但Alpelisib尚未在中国大陆上市。 (2) Capivasertib（AZD5363） Capivasertib为口服选择性AKT抑制剂。FAKTION是一项随机对照、双盲的Ⅱ期临床试验，评估了绝经后HR+/HER2-乳腺癌患者AI耐药后氟维司群联合Capivasertib的安全性和有效性。结果表明Capivasertib联合氟维司群较安慰剂联合氟维司群PFS获益更多（10.3m VS 4.8m；HR:0.58）。Capivasertib联合组最常见的3/4 级不良事件为高血压、腹泻、皮疹、感染和疲乏，耐受尚可。该临床研究仍在随访中，OS获益待评估。尚缺乏大型Ⅲ期临床试验对Capivasertib 的临床有效性评估，AKT抑制剂可能为内分泌耐药后治疗的一个靶点。 (3) 依维莫司（everolimus） 依维莫司是由诺华研发的一种口服mTOR抑制剂。一项国际多中心、双盲、Ⅲ期临床研究BOLERO-2奠定了依维莫司联合依西美坦在阿那曲唑/来曲唑治疗耐药后的晚期HR+/HER2-乳腺癌患者中治疗的基础。BOLERO-2研究数据表明，对比安慰剂联合依西美坦，依维莫司联合依西美坦显著延长患者的中位PFS（7.8m VS 3.2m；HR:0.45）,依维莫司组临床获益率为51.3%，较安慰剂组获益更多，且有统计学意义。BOLERO-2研究未纳入应用CDK4/6抑制剂进展的患者，由于目前CDK4/6抑制剂已成为HR+晚期乳腺癌患者标准一线治疗，一项小型临床研究发现CDK4/6抑制剂耐药不会影响依维莫司后续疗效。由于其样本量较小，结果待大型临床试验进一步评估。TRINITI-1临床研究发现，CDK4/6抑制剂治疗进展后晚期乳腺癌患者在联合瑞博西尼联合依西美坦治疗的基础上，添加依维莫司可进一步改善患者的PFS 且不良反应尚可耐受。这也表明在CDK4/6抑制剂耐药后阻滞PI3K-Akt-mTOR 通路来提高患者预后的可行性。依维莫司的不良反应主要有口腔炎、皮疹、 乏力、腹泻、恶心、食欲下降及非感染性肺炎。其不良反应一般为轻度或中度，通常可以通过减少/中断剂量来控制，很少发生停药事件。 3. HDAC 抑制剂 研究发现，表观遗传调控异常可能与乳腺癌内分泌耐药相关。组蛋白去乙酰化修饰受到组蛋白乙酰化转移酶和组蛋白去乙酰化酶（HDAC）的调控。HDAC共18种亚型，其中I 类HDAC（HDAC1、2、3、8）与细胞增殖相关，Ⅱ类HDAC（HDAC4-7、9、10）参与细胞迁移、分化及血管生成。HDAC过表达影响了p53基因、myc基因、RUNX3、STAT3及ER等多种癌基因和原癌基因的表达，从而抑制了肿瘤细胞的增殖。研究表明以上HDAC 的表达水平影响乳腺癌的发生发展，可作为乳腺癌新的治疗靶点。目前HDAC抑制剂在乳腺癌，如西达本胺、MS-275、SAHA、LBH589 等。 (1) 西达本胺（Chidamide，爱谱沙） 西达本胺是由我国微芯生物自主研发的首个口服HDAC抑制剂，与内分泌治疗联合应用可有效改善内分泌耐药晚期患者的预后。ACE研究是一项多中心、双盲的Ⅲ期临床试验，其以中国人群为主要研究人群，入组了365例ER+/HER2-内分泌耐药的绝经后晚期乳腺癌患者，中位随访时间为13.9个月，西达本胺联合组较安慰剂联合依西美坦组显著改善了患者PFS（7.4m VS 3.8m；HR:0.75）。基于该结果，2019年中国国家药品监督管理局已批准西达本胺应用于HR+/HER2-晚期内分泌耐药乳腺癌患者。该药安全性好，主要不良反应为骨髓抑制，包括中性粒细胞减少症、血小板减少症和白细胞减少症，临床应用中注意监测全血细胞计数。 (2) MS-275（Entinostat，恩替特诺） 恩替特诺是一种新型口服的HDAC抑制剂，ENCORE301是一项Ⅱ期临床研究，研究表明恩替特诺联合依西美坦较安慰剂联合依西美坦可进一步改善既往NSAIs耐药晚期乳腺癌患者的PFS及OS。ENCORE301的研究结果提示恩替特诺联合依西美坦可作为HR+晚期患者NSAIs 耐药后的选择。E2112是一项Ⅲ期临床研究，进一步探索了恩替特诺对内分泌耐药患者的有效性。遗憾的是，最新公布的结果表明恩替特诺联合组PFS及OS 与安慰剂组无统计学差异，恩替特诺未能改善AI 耐药后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的生存，暂不推荐应用于临床。 4. FGFR 抑制剂 成纤维生长因子受体（FGFR）属于生长因子受体，其家族包括4个成员：FGFR1-4。FGFR 过度激活下游PI3K 及MAPK 级联信号通路，引起内分泌耐药。研究发现，约16%-27% luminal B型乳腺癌存在FGFR1基因的扩增，约10%的乳腺肿瘤发生了2-4倍FGFR4基因的扩增，在HR阳性的乳腺癌组织中该基因扩增更加频繁。沉默FGFR1的siRNA可逆转他莫昔芬耐药，提示他莫昔芬耐药可能与FGFR1扩增相关。此外，FGFR1基因扩增的患者同时伴随PR 阴性及ki-67高表达，可能与乳腺癌内分泌不良预后相关。FGFR1扩增是哌柏西利和瑞博西利的原发耐药标志物。这些结果为FGFR抑制剂对内分泌耐药后乳腺癌的治疗提供了依据，已有多种FGFR靶向药物正进行临床前研究，尚无FGFR抑制剂应用于乳腺癌临床治疗。 Dovitinib 为FGFR1-3、VEGFR1-3及其他受体酪氨酸激酶的小分子抑制剂。一项Ⅱ期临床研究评估了Dovitinib联合氟维司群在HR+/HER2-内分泌治疗进展后的晚期乳腺癌患者中的疗效，拟入组150名患者，由于FGFR基因扩增频率低于预期，入组速度过慢，仅纳入97例患者就提前关闭。该研究结果表明FGFR 基因扩增患者的中位PFS 较FGFR基因未扩增患者显著延长（10.5m VS 5.5.m；HR：0.64），达到了预定义优势。目前无大型Ⅲ期临床试验进一步证明其有效性及安全性，暂不推荐应用于临床。 5. IGF-1R 抑制剂 胰岛素样生长因子-1（IGF-1）是生长激素作用的主要介质之一。IGF与其受体及胰岛素生长因子结合蛋白结合，一方面激活下游PI3K/Akt/mTOR及ras/raf/MEK信号通路，促进细胞增殖，另一方面通过激活Bcl2拮抗剂，抑制细胞凋亡。至少50%乳腺癌中存在IGF-IR过度表达和过度磷酸化。目前抑制IGF-1R信号通路的药物可分为三类：单克隆IGF-1R抗体、小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）及IGF配体抗体。 Xentuzumab 是一种新型IGF-1单克隆抗体。在II期 XENERA-1临床试验中与依维莫司和依西美坦联合用于HR+/HER2-晚期绝经后乳腺癌患者。在总体人群中，与依维莫司联合依西美坦组相比，接受Xentuzumab联合治疗的患者的PFS 没有显着改善。进一步亚组分析发现，在无内脏转移亚组中，与依维莫司联合依西美坦组相比，Xentuzumab联合组PFS 较优。目前正在进行的 II 期临床试验 (NCT03659136) 研究了Xentuzumab联合依维莫司、依西美坦对于 HR+/HER2晚期且无内脏转移的绝经后乳腺癌患者的有效性，该临床试验仍在招募患者中。 6. 其他靶向药物研究 内分泌耐药还可能与RET激活性突变与重排、MAPK/MEK 通路过激活及雄激素受体（AR）等相关。转染重排（RET）基因编码受体酪氨酸激酶（RTK），它的激活型突变体与许多肿瘤的发生相关。RET激活型突变可导致和ERK1/2 和AKT信号转导通路异常活化，引起细胞过度增殖。研究发现，RET激活型突变和融合能与他莫昔芬耐药相关，可作为乳腺癌应用TKI治疗的预测性生物标记物。Ⅱ期临床试验FURVA研究评价了RET抑制剂Vandetanib 联合氟维司群在HR+/HER2-晚期骨转移且内分泌耐药乳腺癌患者中的疗效，总体人群PFS、OS未见明显改善，总RET蛋白高表达人群中PFS和OS获益更多。司美替尼（selumetinib）是一种靶向MEK 的TKI，通过抑制MEK1和MEK2进而抑制肿瘤增殖。司美替尼已获批应用于1型神经细胞瘤患者，在乳腺癌患者中Ⅱ期临床研究正在进行。AR在ER阳性乳腺癌中的作用存在争议，有研究认为AR 具有肿瘤抑制作用，激活AR可作为ER阳性乳腺癌患者的治疗选择。Cochrane 等研究发现AR/ERα≥2.0 的患者较AR/ERα＜2.0 的患者他莫昔芬失败了增加了4 倍。对AR作用认识的不统一限制了以AR为靶点治疗的进展。其他靶向克服内分泌耐药正在研发中，期待更多的靶向联合内分泌治疗可让更多的HR 阳性晚期乳腺癌患者获益。2022年01月01日1511
0
7
-
郑刚副主任医师 山东第一医科大学附属肿瘤医院 乳腺外二病区 近年来抗HER2靶向药物领域涌现出了众多新型药物，为HER2阳性晚期乳腺癌，尤其是HP双靶、T-DM1经治的患者提供了新的治疗策略。 1. 一二线治疗新布局 (1) 未用过曲妥珠单抗或符合再使用的患者 未用过曲妥珠单抗或符合再使用的患者，帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+化疗已成为一线治疗标准。CLEOPATRA研究是一项Ⅲ期、随机、双盲、安慰剂对照研究，入组808例HER2阳性晚期转移性乳腺癌患者，旨在比较曲妥珠单抗联合化疗基础上，增加帕妥珠单抗是否能够进一步改善HER2阳性晚期乳腺癌患者的预后，以及三药联合治疗的安全性。该研究首次证明在曲妥珠单抗联合化疗基础上增加帕妥珠单抗能够改善HER2阳性晚期乳腺癌的无进展生存和总生存，但不增加心脏毒性及其他毒性。与此同时，桥接试验PUFFIN研究也验证了HP双靶联合多西他赛对于中国HER2 阳性晚期乳腺癌一线治疗的疗效。到目前为止，国内外指南一致推荐帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗作为HER2 阳性晚期乳腺癌患者一线治疗的标准方案。 根据2021年最新中国临床肿瘤学会（CSCO）指南，HER2阳性晚期乳腺癌的解救治疗中“曲妥珠单抗联合化疗”调整为“H+化疗”。H 指“抗HER-2单抗”，包括我国已上市的曲妥珠单抗及其生物类似药，以及伊尼妥单抗。HLX02-BC01 是一项随机、双盲、国际多中心的Ⅲ期临床研究，旨在评估汉曲优和原研曲妥珠单抗在未经系统治疗的HER-2 阳性复发转移性乳腺癌患者中的疗效、安全性和免疫原性。该研究共入组了649例受试者，受试者按照1:1 的比例随机接受汉曲优联合多西他赛或欧洲市售曲妥珠单抗联合多西他赛，主要终点为24周的总缓解率（ORR24）。研究结果充分证明汉曲优与原研曲妥珠单抗在HER2 阳性复发转移性乳腺癌患者中具有相似的疗效和安全性。NCCN、ESMO等国际权威指南均对生物类似药高度认可，新版CSCO指南新增“生物类似药”的章节，标志着生物类似药正式走进了中国乳腺癌权威指南的推荐行列。 (2) 曲妥珠治疗失败的患者 近年来，吡咯替尼联合卡培他滨也已奠定中国HER2阳性晚期乳腺癌的标准二线治疗地位。吡咯替尼是中国自主研发的抗HER2靶向药物，是一种口服、不可逆的泛HER家族TKI，以I 期研究结果登顶JCO杂志，凭借II期研究数据获得NMPA的优先审批上市，III 期研究PHENIX、PHOEBE 分别于2019 年、2020年在美国临床肿瘤学会（ASCO）上进行口头发言，两项研究交相辉映，相互验证，吡咯替尼联合卡培他滨已成为中国HER2 阳性晚期乳腺癌的标准二线治疗策略。2020年7月，吡咯替尼获得中国国家药品监督管理局（NMPA）完全批准，联合卡培他滨用于治疗HER2阳性、既往未接受或接受过曲妥珠单抗的复发或转移性乳腺癌。 T-DM1在HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗中发挥不可或缺的作用。T-DM1是一种靶向HER2的抗体药物偶联物（ADC）。2017年发布在英国《柳叶刀肿瘤学杂志》上EMILIA 随机非盲Ⅲ期研究最终总生存描述性分析报告，对T-DM1与卡培他滨联合拉帕替尼用于HER2阳性晚期乳腺癌既往治疗失败患者进行了比较，结果表明即使存在交叉治疗，T-DM1仍改善了HER2阳性转移性乳腺癌既往治疗失败患者的总生存，并肯定了T-DM1治疗有限性和安全性。 2. 后线治疗新突破 目前HER2 阳性乳腺癌公认的后线可选用的标准治疗方案还是比较有限的。令人惊喜的是，近年来新型药物的出现为后线治疗提供了更多治疗选择。 (1) 来那替尼 来那替尼属不可逆泛HER家族TKI，其以ExteNET研究结果获批准用于HER2阳性早期乳腺癌患者的辅助强化治疗，是首个也是目前唯一一个获得早期HER2阳性乳腺癌辅助治疗适应症的TKI。一项全球多中心、随机开放的NALA 研究纳入了共621例既往接受过≥2种靶向治疗的转移性HER2阳性乳腺癌患者，评估来那替尼联合卡培他滨(N+C 组)对比拉帕替尼联合卡培他滨(L+C)的疗效性及安全性。该研究结果证实了在晚期HER2阳性乳腺癌中，来那替尼相较于拉帕替尼，对于曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、TDM1等经治患者具有更优的治疗效果，同时可预防和延缓脑转移的发生，为HER2阳性晚期乳腺癌提供了新的治疗方案。2021 年CSCO指南更新中，对于曲妥珠单抗失败的HER2阳性晚期乳腺癌患者，Ⅲ级推荐中新增“来那替尼+卡培他滨（2B）”方案，奠定了来那替尼在中国乳腺癌标准治疗中的地位。 (2) DS-8201a DS-8201a是近年来抗HER2靶向领域的最重磅药物，其与T-DM1同属抗体药物偶联物，由曲妥珠单抗通过肽基连接体偶联一种新型拓扑异构酶I抑制剂DXd构建而成，通过曲妥珠单抗的导向实现DXd的靶向杀伤。因其具有更高比例的药物抗体比、更强效的细胞毒药物以及更强的旁观者效应，疗效不容小觑。DESTINY-Breast01研究中，DS-8201a在既往重度抗HER2治疗（中位治疗线数6）的患者中力挽狂澜，ORR达60.9%，中位PFS为16.4个月。而在2020年圣安东尼奥乳腺癌大会（SABCS）上，DESTINYBreast01研究的更新随访结果再次惊艳亮相。最新数据显示，在经过中位20.5个月的随访后，目前仍旧有37例患者（20.1%）在接受DS-8201的治疗，ORR达61.4%，中位PFS延长到19.4个月，安全性数据与既往报道相一致。后线III期研究DESTINY-Breast02，以及二线III 期研究DESTINY-Breast03均在进行中，DS-8201a的超强疗效未来有望颠覆HER2阳性晚期乳腺癌的整个治疗格局。 (3) 伊尼妥单抗 伊尼妥单抗是三生国健公司自主研发的我国首个Fc段修饰创新抗HER-2单抗，HOPES研究对比了伊尼妥单抗+长春瑞滨与比长春瑞滨单药对HER-2阳性转移性乳腺癌的疗效，伊尼妥单抗+长春瑞滨较对照组可显著延长中位PFS（39.6wvs. 14.0w，P=0.0001），疾病进展风险降低76%。伊尼妥单抗已于2020年6月获得国家药品监督管理局（NMPA）批准联合化疗治疗HER-2阳性转移性乳腺癌。 (4) 维迪西妥单抗 维迪西妥单抗(RC48-ADC)是中国第一个可裂解连接子（Linker）的创新HER2抗体偶联药物，其Payload-MMAE 直接强效杀伤HER2 表达肿瘤细胞，同时针对异质性肿瘤细胞具有跨膜旁杀效应，在所有HER2表达晚期乳腺癌、晚期尿路上皮癌、晚期胃癌等多种实体瘤中均显示精准，强效，安全的临床优势。RC48-ADC 作为国创ADC药物代表， 在2021年ASCO大会上，C-001CANCER和C-003CANCER研究联合分析结果显示，RC48-ADC 2.0mg/Kg剂量对于HER2阳性和HER2低表达mBC后线患者显示出卓越的疗效与较好的安全性，不仅为HER2 阳性晚期乳腺癌患者提供了更精准，更强效，更安全的治疗选择，而且填补了中国HER2低表达晚期乳腺癌ADC药物治疗数据的空白。 (5) 妥卡替尼 妥卡替尼则为高选择性靶向HER2的TKI，2019年 SABCS大会上公布了HER2CLIMB的研究数据，证实妥卡替尼+曲妥珠单抗+卡培他滨可显著降低经曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DM1 治疗的HER2 阳性转移性乳腺癌患者的疾病进展或死亡风险。HER2CLIMB 的一大亮点在于研究入组了近50%的脑转移患者，包括未经治疗的、治疗后稳定和经治后进展的多种脑转移状态，更接近真实世界。脑转移亚组患者显示了与整体入组人群一致的获益。基于HER2CLIMB，美国食品药品管理局(FDA)已批准妥卡替尼用于伴或不伴脑转移的HER2阳性晚期乳腺癌患者。 (6) 吡咯替尼 在2021年ASCO大会上报道了另一项马来酸吡咯替尼片联合卡培他滨治疗HER-2阳性晚期乳腺癌脑转移的单臂、前瞻性、开放性Ⅱ期临床研究——PERMAETA 研究，纳入了来自8个中心的78例HER2阳性乳腺癌脑转移患者，结果表明吡咯替尼联合卡培他滨不仅对脑转移患者的中枢神经系统（CNS）和CNS外病灶均有效，尤其是对于既往未接受CNS局部放疗的患者，而且耐受性良好，有望成为HER2 阳性乳腺癌脑转移患者的新的治疗选择方案。 3. HR阳性HER2阳性乳腺癌治疗新策略 众多临床前及临床研究提示，ER与HER2信号通路间存在交互作用，可介导对方的耐药，导致单一信号通路的阻断疗效欠佳，“抗HER2+内分泌药物”的联合一线治疗模式成为一种值得探讨的模式。TAnDEM研究显示，“曲妥珠单抗+阿那曲唑”对比单独阿那曲唑一线治疗HR阳性HER2阳性晚期乳腺癌，客观缓解率（20% 和7% ，p=0.018）及PFS（4.8和 2.4月，p=0.0016）均显著提高，OS 并未有明显获益（28.5和 23.5月，p=0.325）。EGF30008研究显示，“拉帕替尼+来曲唑”较来曲唑单药一线治疗HR阳性HER2阳性晚期乳腺癌可显著提高患者的PFS（8.2 和3.0 月，P=0.019），OS并未有明显获益（33.3 和 32.3月，p=0.113）。另一项Ⅱ期临床研究PERTAIN显示，与“曲妥珠单抗+AI”相比，“曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+AI”一线治疗HR阳性HER2阳性晚期乳腺癌使患者疾病进展风险降低35%，“抗HER 双靶+AI”获得的PFS（18.89 个月）非常理想，甚至可以媲美CLEOPATRA中“抗HER2双靶+化疗”的联合，提示对于部分经选择的HR阳性HER2阳性晚期乳腺癌，“双靶抗HER2+内分泌药物”的联合模式可发挥强大的抗肿瘤作用，使部分患者免受化疗。2017年ASCO会议上报道了一项“抗HER2双靶+内分泌治疗”二线治疗晚期乳腺癌患者的研究ALTERNATIVE，该研究旨在（新）辅助或晚期一线“曲妥珠单抗+化疗”进展后的HR 阳性HER2 阳性晚期乳腺癌患者中，评估“曲妥珠单抗+拉帕替尼+AI”对比“曲妥珠单抗+AI”或“拉帕替尼+AI”的疗效。研究结果显示，抗HER2双靶组患者的PFS显著优于曲妥珠单抗组（11个月和 5.7个月，P=0.0064），OS的数据还未成熟。“曲妥珠单抗+拉帕替尼+AI”、“曲妥珠单抗+AI”、“拉帕替尼+AI”的ORR 分别为32%，14%，19%。双靶治疗组增加的不良事件主要为：腹泻（69%，9%，51%）、皮疹（36%，2%，28%）、恶心（22%，9%，22%）和甲沟炎（30%，0%,15%）。 4. HER2阳性新辅助治疗 目前，新辅助治疗方案已经取得了显著的进步，HER2+新辅助治疗后pCR不断提高，开启单靶时代的NOAH试验3显示传统化疗联合曲妥珠单抗的pCR 仅为38%，而最近的ADAPT研究显示单周紫杉醇联合双靶治疗的pCR 高达90.5%。越来越高的pCR也必将为后续治疗带来重大变革：新辅助治疗后获得临床完全缓解的患者，是否可以豁免乳腺手术？是否仅做腋窝淋巴结活检？这部分患者是否可以减少术后放疗的范围，降低相应并发症？这些重大的临床变革有待后续研究进一步证实。目前，对于腋窝淋巴结转移的患者或者有高危风险的HER2 阳性患者,推荐常规行新辅助化疗联合靶向治疗。而对于更早期的cT1a-1bN0M0 的患者则并不推荐常规新辅助化疗以及靶向治疗。 新辅助治疗是否可以为cT1cN0M0患者带来新的治疗变革依然存有一定争议。对于新辅助治疗后获得pCR的Ⅰ期乳腺癌患者而言，是否可以在之后的手术治疗或者系统治疗中降阶仍然是当前关注的热点。目前正在进行的临床试验作了一些尝试：I期HER2+和PAM50HER2-E/ERBB2 高表达患者的可能豁免手术。 双靶时代带来了更加强力的靶向治疗，同时也对目前的新辅助治疗策略提供了新的思路：1.化疗升阶梯是否可以带来获益？TRAIN-2 研究7显示9个疗程含蒽环药物的化疗方案联合双靶治疗和9个疗程的去蒽环方案联合双靶治疗后病理完全缓解率基本一致（67%比68%），且各个预设亚组分析显示两组的病理完全缓解率均没有统计学差异，而含蒽环方案引起了更为严重的发热性中性粒细胞降低以及严重的心脏事件。因此术前化疗继续增加蒽环药物并不是理想选择。CONPASS研究给我们提示：对于不同的患者可以给予不一样的策略。对于接受新辅助化疗联合双靶治疗后获得病理完全缓解的患者，术后可以不必继续给予辅助化疗；而对于不能获得病理完全缓解的患者，则需要术后接受1年TDM1辅助治疗或者1年其他辅助方案。NeoSphere8 以及KRISTINE 研究9提示：无论采用何种新辅助治疗方案，获得病理完全缓解的患者的预后优于不能获得病理完全缓解的患者。来自西班牙的PHERGain研究，拟通过FDG-PET/CT评估患者对治疗的反应性并筛选出免于化疗的患者。研究将356名HER2阳性患者按照1：4随机分为TCbHP 组【多西紫杉醇（T）+卡铂（Cb）+曲妥珠单抗（H）+帕妥珠单抗（P）】（A）以及双靶治疗±内分泌治疗组(B),A组不论PET/CT结果常规完成6疗程治疗，B组根据2周期后PET/CT评估结果，将肿瘤缓解的患者继续接受6周期原治疗，未缓解患者则接受6疗程TCbHP治疗。结果显示A 组的pCR显著高于B组（分别为57.7%和35.4%，p＜0.01）,而无论A组或是B 组， PET缓解的患者pCR显著高于未缓解的患者（A组：65.6%比10%；B组：37.9%比25.9%）。最终结果显示B组治疗不敏感的患者转而接受6疗程TCbHP治疗依然是疗效较差的患者，这说明PET/CT在早期评估靶向治疗敏感性上有一定价值。 综上，HER2阳性乳腺癌患者接受新辅助治疗绝不仅仅只是为了提高保乳率以及根治手术率，新辅助治疗的适应证在扩大；HER2阳性患者新辅助治疗方案的优选方案依然是6疗程TCbH 方案；治疗早期的精准疗效评估可能实现HER2阳性患者的个体化治疗。 5. HER2阳性乳腺癌的术后辅助治疗： HER2 阳性患者需要靶向治疗，但并非所有适合靶向治疗的患者都需要双靶向治疗。 APHINITY研究及其中国人群数据显示，与曲妥珠单抗相比，曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗的双靶向治疗方案能够降低患者的复发风险，其中淋巴结阳性患者获益最显著。因此，对于有高危复发风险，尤其是腋窝淋巴结阳性的患者，推荐使用双靶向治疗方案。但对于腋窝淋巴结阴性的患者，需综合其他危险因素（如肿瘤大、ER阴性、Ki-67高表达等）选择最佳的治疗方案，部分患者也可考虑曲妥珠单抗治疗后序贯奈拉替尼。2022年01月01日885
0
1
-
郑刚副主任医师 山东第一医科大学附属肿瘤医院 乳腺外二病区 三阴性乳腺癌(TNBC)患者的雌激素受体(ER)、人表皮生长因子受体2(HER2)、孕激素受体(PR)表达均呈阴性。TNBC的发生率较高，占乳腺癌全部病理学类型的10%～20%,患者以绝经前年轻女性为主，相比于其他亚型，TNBC侵袭性较强，术后2年内容易早期复发，并且相较于其他亚型乳腺癌更易发生远处转移，复发转移患者的的总体生存（OS）仅为13～18个月。近年来，随着以基因组、转录组为代表的多组学技术快速发展，研究者们发现TNBC内部同样存在异质性，可以被分为不同亚型，并基于此提出基于分子分型的精准治疗方案，同时根据TNBC的分子生物学特征开发新型靶点，在多项临床试验中取得了较好的成果。 一、 标准治疗方案 目前，化疗、手术治疗仍然是TNBC的标准治疗方案，相比于其他乳腺癌类型，TNBC生物学行为更加恶性、预后更差，但对化疗的反应性相对较好。对于局部病灶，手术是首选的治疗方案，部分患者，尤其是肿瘤负荷较大者，考虑在术前接受新辅助治疗。TNBC患者的新辅助治疗以化疗为主，主要终点为达到病理完全缓解状态（pCR），对于高风险的早期TNBC患者，pCR往往与更好的OS相关，同时研究者们也在多项临床试验中不断探索新辅助放疗的使用指征，但目前尚无可靠证据。在辅助治疗阶段，对于进行保乳手术，或伴有腋下淋巴结阳性的患者，多数都会接受辅助放疗，而化疗仍是首选的全身治疗方案。随着研究的深入，研究者们不断提出更多有效的药物组合、给药方案，并逐渐将其拓展至后线治疗阶段，即使是对无法手术的转移性TNBC(mTNBC），化疗也有独到的作用。 1. 常用化疗方案 目前TNBC患者临床上最常用的是蒽环类（A）、紫杉类（T）药物，CAGLB 9344研究发现在辅助治疗中，相比于仅使用蒽环类药物，蒽环序贯紫衫类药物可以减少约1/3的复发与转移风险，并且剂量密集方案会带来更好的预后。与外科手术从尽可能扩大范围全切到在保证安全的情况下减小手术范围、保证患者生活质量的发展历程相同，目前临床医生也尝试使用序贯给药等方式代替以往的治疗方案，BCIRG-005研究提示，辅助阶段相比于同时使用多西他赛、蒽环类药物、环磷酰胺（CTX）的TAC方案，AC-T方案对患者带来的获益相似，10年OS与无病生存（DFS)均无统计学差异，并且具有更低风险的血液学毒性，更进一步，INTENS研究提示相比于TAC方案，在新辅助治疗阶段对TNBC患者使用AC-T方案更容易达到pCR,5年DFS约增加10%，为后续临床试验指明了方向，在保证疗效的基础上使用具有更好耐受性的治疗方案。 2. 铂类化疗药物 铂类药物作为一种细胞周期非特异药物，对TNBC也有一定治疗作用，目前主要应用于TNBC的新辅助治疗。TNBC的发生与乳腺癌易感基因 (BRCA)1及BRCA2的胚系突变状态密切相关。BRCA1突变在发病年龄轻或具有乳腺癌家族史的TNBC患者中概率更高,分别为20%和34%。细胞内的DNA损伤修复通路依据DNA单链损伤或双链损伤可分为两大类。单链损伤修复主要包括核苷剪切修复、碱基剪切修复和错配修复;双链损伤修复主要包括同源重组和非同源末端连接。BRCA1/2作为肿瘤抑制因子,通过同源重组修复(homologous recombination repair,HRR)途径,参与DNA双链损伤修复通路,BRCA1/2突变导致同源重组修复缺陷(homologousrecombination deficiency,HRD)。 铂类作为DNA交联剂,进入肿瘤细胞后与DNA交叉联结,干扰肿瘤细胞DNA复制,导致肿瘤细胞DNA双链断裂。正常的BRCA1基因可通过DNA损伤修复机制修复化疗药物损伤后的DNA,导致化疗药物耐药,而BRCA1基因突变后DNA损伤修复障碍,使TNBC细胞对铂类药物敏感。因此,含铂方案在BRCA1突变乳腺癌患者治疗中的作用受到学者广泛关注。研究发现,BRCA1突变TNBC患者接受含铂新辅助化疗的病理完全缓解(pCR)率显著高于非TNBC患者。而TNBC中BRCA突变比例较其他类型乳腺癌更高,存在更高比例的DNA损伤修复缺陷和基因组不稳定性,这也可能是TNBC对铂类等DNA损伤药物更敏感的原因。据此,BRCA突变可作为TNBC新辅助化疗中铂类药物优效性的预测因子, 故在年轻的TNBC病人，尤其有BRCA突变时可考虑术前采用含铂方案。而在晚期TNBC和术后辅助化疗中BRCA突变能否作为铂类药物疗效预测因子仍不明确。 3. 口服化疗药卡培他滨 而相比于传统的静脉化疗，以卡培他滨为代表的口服化疗药物安全性较好，使用较为便捷，近期得到广泛关注，近年来在在TNBC的化疗中逐渐被广泛应用。CREATE-X临床试验发现，针对TNBC新辅助治疗患者，如未达到pCR，可通过卡培他滨强化辅助治疗改善OS、DFS，同样，在CBCSG010研究中，对于术后的早期TNBC患者，在标准方案FEC-T加用卡培他滨组方案（XEC-XT）能够明显提高5年DFS，并且耐受性良好，没有增加相关不良反应，后期也有荟萃分析提示，在原有的TNBC辅助方案中加入卡培他滨显著改善OS与DFS，提示在蒽环和紫衫类药物的基础上加用卡培他滨具有很强的应用前景，这也奠定了卡培他滨在辅助化疗中的地位。 更进一步，调整其给药方式能为患者带来更大的获益，SYSUCC-001研究发现，对于术后的早期TNBC患者，在标准辅助治疗方案上加用低剂量高频率卡培他滨的“节拍治疗”明显提高5年DFS，并且安全性良好。 但卡培他滨似乎并不适用于所有的TNBC病人，一项中位随访时间为7.3年的临床试验提示，卡培他滨在早期TNBC的辅助治疗以及新辅助治疗中的应用并不能获得更好的DFS。因此，考虑到TNBC的异质性，卡培他滨在TNBC的应用仍需进一步的临床试验来验证。 4. 化疗方案的拓新 在传统蒽环、紫杉类药物的基础上，研究者不断开拓新的研究领域，以铂类、吉西他滨、长春瑞滨、卡培他滨为代表的新型化疗药物逐渐得到重视，同时在此基础上尝试使用新的给药方式以提高患者疗效，在新辅助、辅助，及后线治疗中均取得进展。 在III期CBCSG006研究中，使用顺铂+吉西他滨（GP）相比于紫杉+吉西他滨明显延长mTNBC患者DFS，并且安全性较好，最近发布的GAP研究中，白蛋白紫杉醇+顺铂（AP）相比于GP方案的客观有效率（ORR）明显升高，PFS明显延长，但具有较强的神经毒性，经过改良后有望成为mTNBC患者的一线治疗方案。 一项Meta分析也发现，即使对于BRCA没有突变的患者，在新辅助治疗中加用铂类药物能够明显提高pCR，但同时会伴随更加明显的血液学毒性，而在辅助治疗中，PATTERN临床试验比较了单周紫杉醇+卡铂方案（PCb）与FEC-T标准方案，发现PCb方案能够明显提高5年DFS(86.5%vs.80.3%,P=0.03），而对于携带同源重组修复相关基因突变的患者，其获益更加明显（HR=0.39,P=0.04)。 5. 趋势 TNBC是一组异质性非常强的疾病，化疗的反应性在不同的TNBC患者中存在明显的异质性，在Lehmann等提出的VICC(Vanderbilt-Ingram Cancer Centre）分型中，虽然总体pCR率为44.7%,BL1型患者的pCR率可以达到65.5%，而在LAR型中则只有21.4%，提示我们除了针对总体患者改进化疗药物与用药方案，在具体方案的制定中需要依据患者的特征量体裁衣。 基于现有研究，我们不难发现传统化疗药物的使用已经进入瓶颈，未来，研究者需要基于TNBC不同于其他亚型乳腺癌的独特分子生物学特征，例如极高的基因组不稳定性、更多的PIK3CA突变等，探索更多适用于TNBC患者的新型治疗靶点，并根据其内部异质性的理论基础，对不同分子分型患者给予相应的靶向治疗方案，基于精准治疗理念设计转化性临床试验进行深入探讨。 二、 分子分型与治疗 TNBC是一类有着极强异质性的疾病类型，随着以基因组、转录组为代表的多组学技术高速发展，研究者对于TNBC的研究逐渐深入，从多维度探索其生物学本质，基于组学数据将TNBC分为不同亚型，其中影响最大的莫过于VICC分型、Baylor分型和复旦大学上海癌症中心（Fudan University Shanghai Cancer Centre,FUSCC）分型，在阐述各种亚型分子生物学特征的同时，基于亚型特点提出基于分子分型的靶向治疗方案，值得提到的是，FUSCC团队进一步提出伞型临床试验进行后续验证得到较好成果，具有潜在的临床转化价值。 1. VICC分型 2011年，来自VICC分型首次基于基因表达谱提出了TNBC的六分型，包括基底样1型（basallike 1,BL1）、BL2、免疫调节型（immunoregulatory,I M）、间质型（mesenchymal,M）、间充质样细胞型（mesenchymal stem-like,MSL）、腔面雄激素受体型（luminal androgen receptor），其中BL1、BL2两型呈现更高的细胞周期与DNA损伤相关基因表达，并且高表达Ki67，更易从基于铂类的化疗方案获益，IM亚型表达更多的免疫相关分子，可能尝试免疫治疗，M、MSL亚型富集上皮-间质转换（epithelial-mesenchymaltransition,EMT）和生长因子相关途径，可能从PI3K-mTOR抑制剂获益，而LAR亚型中高表达雄激素受体（androgen receptor,AR），抗AR治疗，例如恩杂鲁胺（enzalutamide）、比卡鲁胺（bicalutamide）等药物可能对此亚型患者有效。后续研究也发现该分型具有较强的临床应用价值，对于新辅助治疗阶段，BL1亚型pCR率最高（52%），而BL2亚型几乎没有患者达到pCR,LAR亚型同样较低，并且该分型可以作为pCR的独立预测因素。在2016年，将IM和MSL亚型融入M亚型，从而定义新的TNBC四分型，包括BL1、BL2、M、LAR，同时在临床病理学层面对4个亚型进行对比，发现在预后、确诊年龄、肿瘤分级、淋巴结阳性率、局部和远处复发转移和组织病理学方面均存在明显差异。 2. Baylor分型 在VICC分型的基础上， 2015年，来自Baylor医学院的Burstein等通过分析198例TNBC组织的DNA和RNA表达谱，将TNBC重新分为4个亚型，分别为LAR、间质型（mesenchymal,MES）、基底样免疫抑制型（basal-like immunosuppressed,BLIS）、基底样免疫激活型（basal-like immune-activated,BLIA），并使用外部队列进行验证。其中，BLIS预后最差，而BLIA预后最好，提示免疫微环境在TNBC发生发展中的重要作用，并且通过寻找每个分型的分子生物学特征，从而提出了基于分子分型的靶向治疗方案，在LAR亚型中，AR和细胞表面黏蛋白1可以作为特异性靶点，MES亚型中富集生长因子受体相关蛋白，而BLIS与BLIA则是在免疫相关分子表达存在明显特征，BLIS中高表达免疫抑制性分子VTCN1,BLIA中STAT信号转导分子和细胞因子均呈现富集状态。相比于前者，Baylor分型在深化分型体系，发现其与临床病理学指标相关的同时，基于每个分型进一步提出了相对应的治疗靶点，为TNBC基于分子分型的精准治疗提供了有力的证据。 3. FUSCC分型 基于前人的基础与该团队在2016年的发现，来自FUSCC的学者纳入465例TNBC患者，绘制了全球最大的TNBC多组学图谱，并基于转录组数据将TNBC分为4个亚型，分别为基底样免疫抑制型（BLIS）、腔面雄激素受体型（LAR）、免疫调节型（IM）、间质型（MES），并通过解析每个分型的不同分子生物学、临床病理学特征，提出了基于FUSCC分型的潜在治疗靶点。 IM亚型中存在大量淋巴细胞浸润与免疫相关通路富集，可能对免疫治疗更加敏感，而LAR亚型存在细胞周期与AR相关分子的过表达，提示CDK4/6抑制剂与AR抑制剂是可能的治疗靶点，同时存在更高频的HER-2突变，可以尝试抗HER-2靶向治疗。虽然BLIS预后较差，但研究者进一步发现，根据同源重组修复缺陷（homologousrecombination deficiency,HRD）评分，BLIS可继续细分为高HRD与低HRD亚型，其中高HRD亚型患者更有可能从铂类化疗药物中获益。而MES亚型中则相对富集肿瘤干细胞与JAK/STAT3相关通路基因，STAT3抑制剂可能用于该亚型患者的治疗。 三、 靶向精准治疗 目前，针对TNBC的内部异质性有了奠基性的多项研究，而随着对其生物学本质的了解不断深入，以及基于大队列多组学研究的持续展开，结合越加成熟的分型系统，TNBC精准靶点的开发同样呈现高速发展的趋势。针对TNBC的分子生物学特征，例如增殖指数更高、存在较高的基因组不稳定性、PIK3CA突变频率较高，同时针对TNBC各亚型的特点，例如部分TNBC具有更高的突变负荷与杀伤性T细胞浸润，或存在特征性的AR高表达，进行相应抑制剂的的开发与靶向治疗的尝试，在多项临床试验中均取得较好结果，部分已经写入临床指南，有望真正应用于临床实践。 1. PI3K/AKT/mTOR信号通路抑制剂 磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）是一种细胞内磷脂酰肌醇激酶，也是TNBC第二常见的突变基因。哺乳动物的雷帕霉素靶蛋白（mTOR）与人第10号染色体缺失的磷酸酶（PTEN）同为PI3K下游靶点，共同构成PI3K/AKT/mTOR信号通路，协同参与乳腺癌细胞的代谢、生长和凋亡。统计发现约有7%的TNBC病人存在PIK3CA基因突变，30%存在PTEN蛋白缺失，此类病人的PI3K/AKT/mTOR信号通路一旦被激活，可加速TNBC细胞的生长、增殖、迁移。因此，针对这一信号通路的靶向药物有可能使TNBC病人获益。 LOTUSⅡ期临床研究结果显示，蛋白激酶B(AKT）抑制剂（Ipatasertib）联合紫杉醇可明显延长病人的无进展生存期，其治疗效果在具有高水平的磷酸化Akt、PTEN蛋白丢失以及PTEN或PIK3CA基因突变的病人中表现更明显，但同时不良反应如腹泻、中性粒细胞减少症和肺炎等发生率也更高。另一种AKT抑制剂Capivasertib联合紫杉醇的试验也取得了良好的治疗效果。 联合用药可能为其提供更广阔的前景，在移植瘤模型中，抑制PI3K可以通过减少BRCA1/2表达，造成类似于BRCA1/2突变的效果，从而导致更高的HRD水平，提示PARP抑制剂与PI3K-Akt-mTOR制剂的可能前景，在一项Ib临床研究中，联用奥拉帕尼与阿培利司（alpelisib）安全性良好。 2. BRCA与PARP抑制剂 乳腺癌易感基因（BRCA）编码的蛋白可影响 DNA的同源重组修复（homologousrecombination repair,HRR）。10%～15%的TNBC存在BRCA1/2的缺失或突变，远远高于其他亚型乳腺癌，致使其DNA双链断裂，同源性重组失败，在FUSCC四分型中，BLIS亚型中存在一部分患者HRD评分远远高于其他亚型，可能作为该群患者的靶向治疗方案，因此TNBC的DNA损伤修复更依赖于PARP途径。 PARP是一种DNA修复酶，对于保持基因组稳定性有着重要作用，而PARP抑制剂可以通过抑制PARP的活性，抑制DNA损伤修复，通过合成致死的机制导致细胞凋亡。目前临床上常用的PARP抑制剂包括奥拉帕尼（olaparib）、维拉帕尼（veliparib）等，2009年Paczulla等在I期临床试验中将奥拉帕尼应用于胚系BRCA1/2突变的晚期肿瘤患者，总体临床获益率为63%，其中包含9例乳腺癌患者，并且相比于传统化疗方案，除了轻度的消化系统不良反应外并无其他明显的副作用。I-SPY2临床试验发现在TNBC新辅助治疗标准方案的基础上加用维拉帕尼和卡铂可以明显提高pCR率,III期临床试验OlympiA(NCT02032823）尝试评估奥拉帕尼在存在胚系BRCA1/2突变的高危患者辅助阶段的应用，相应研究仍在进行。 同样，研究者们发现联合使用其他药物，例如DNA甲基化酶抑制剂、β-拉帕醌，可以增敏PARP抑制剂，并且最新研究发现，包括RAD51D胚系突变在内的指标可以用于指导PARP抑制剂的使用。而对于不存在胚系突变的患者，只要HRD相关指标较高，奥拉帕尼同样能获得较好的疗效，但在部分研究中仍观察到存在PARP抑制剂耐药，可能是DNA通过单链退火修复等途径进行代偿修复，未来还需要对其耐药机制，以及相应的疗效预测生物标记物进行更加深入的研究。 3. 内分泌治疗 和腔面型乳腺癌高表达ER、PR相似，部分TNBC存在明显的AR表达，而以往研究发现AR高表达和患者不良预后相关，提示靶向AR可能是TNBC，尤其LAR亚型患者的潜在治疗手段。比卡鲁胺、恩杂鲁胺是目前较为常用的抗AR药物，一项II期单臂研究发现对于AR阳性、ER阴性的晚期乳腺癌患者，比卡鲁胺可以提供19%的临床获益率。在体外，LAR亚型的肿瘤细胞通常存在更加活跃的细胞周期相关基因表达，因此联用细胞周期相关药物可能具有很大的潜力，同时该亚型通常携带更多的PI3K突变，对恩杂鲁胺耐药的LAR型患者可能从PI3K-mTOR抑制剂中获益，提示其与PI3K-mTOR通路抑制剂联用可能是未来的应用方向。 在体外，同时抑制AR与PI3K-mTOR通路能够对AR阳性的TNBC细胞有明显的协同作用，在Ib/II期TBCRC 032临床研究中，蒽杂鲁胺联用PI3K抑制剂Taselisib可以明显提高AR阳性TNBC患者的临床获益率，尤其在LAR亚型患者中更加有效，同时伴随可耐受的高血糖以及皮疹；以往研究多使用AR的表达情况来定义AR抑制剂的获益人群，但TBCRC 032研究表明该指标并不能真正反映AR抑制剂的有效情况，FGFR2融合基因和AR剪接体变异可能具有更强的预测能力。虽然AR抑制剂显示了相当大的潜力，但在多线治疗失败的患者中并没有表现出很好的获益，提示我们不能片面看待AR在TNBC中发挥的作用，同时需要寻找更好的在临床上定义AR的方式，也许只有AR强阳性的患者才能从中获益，并且基于研究结果，AR可能只是TNBC恶行生物学反应的表型，而不是驱动原因，需要从更加综合的角度审视，寻找AR上下游的靶点开发新型抑制剂可能是未来的发展方向。 4. 免疫治疗 肿瘤免疫治疗是通过激发或者调动机体原有的免疫系统，强化肿瘤微环境的抗肿瘤免疫治疗方式，目前已发展成为继手术、化疗和放疗之后的第四大肿瘤治疗模式。目前免疫治疗在晚期TNBC的应用取得了可喜成效。 相比于其他类型乳腺癌，TNBC突变负荷较高、免疫原性更强，同时存在更多的免疫细胞浸润，使得TNBC成为免疫治疗的可能获益人群。IM亚型约占整体T N B C的2 4%，并且相比于其他亚型有着较好的预后，虽然在该亚型中没有突出的基因组、转录组特征，但存在明显的免疫富集，更有可能从免疫治疗中获益。近年来，免疫中和（immune normalization）的概念也不断得到深化，在不增加不良反应的同时，重塑肿瘤诱导的抑制性微环境，以此为代表的便是免疫检查点抑制剂（immune checkpoint blockade,ICB），尤其是程序性死亡受体1(PD-1）及其受体PD-L1单抗，在TNBC治疗中大放异彩，同时有研究提示传统化疗可以导致肿瘤细胞表面表达CD47、CD73、PD-L1，从而逃避肿瘤细胞杀伤能力，因此在化疗的基础上联用免疫治疗大有前景。 PD-1是主要表达于活化的T细胞表面的一种重要的免疫抑制分子，可与肿瘤细胞表面配体PD-L1或PD-L2结合，激活PD-1/PD-L1通路，诱导细胞毒性T细胞的失能、耗竭、凋亡，减少细胞因子产生，导致肿瘤细胞的免疫逃逸，抑制PD-1/PD-L1通路，即可避免此种免疫逃逸，从而增强细胞毒性T细胞的杀伤作用。 帕博利珠单克隆抗体（pembrolizumab）为首例美国食品药品监督管理局（FDA）批准的PD-1单克隆抗体，KEYNOTE-012Ⅰb期研究结果显示其治疗晚期TNBC时ORR为18.5%，约为卡培他滨的2倍，但KEYNOTE-119Ⅲ期研究结果显示，帕博利珠单克隆抗体治疗转移性TNBC的OS与常规化疗相比差异并无统计学意义，仅PD-L1阳性且联合阳性评分（combined positive score,CPS）≥20的转移性TNBC病人可能从中获益，该研究提出将肿瘤突变负荷（tumor mutational burden,TMB）作为帕博利珠单克隆抗体是否联合应用化疗的指标。对于TMB≥10的病人，帕博利珠单克隆抗体联合化疗的疗效优于单克隆抗体单药组；而对于TMB＜10的病人，帕博利珠单克隆抗体联合化疗与单纯化疗疗效差异无统计学意义。 与帕博利珠单克隆抗体相似,PD-L1抑制剂atezolizumab也能够阻断该信号同路，上调抗肿瘤免疫应答。PCD4989gaⅠ期研究显示，atezolizumab作为TNBC一线治疗的ORR为26%，大于二、三线治疗的11%。IMpassion130试验及Schmid等的二次分析结果显示，对于PD-L1阳性的TNBC病人，阿特珠单克隆抗体联合化疗的无进展生存期（7.5个月vs.5个月）和总生存期（25个月vs.15.5个月）相比单药组均取得了良好的效果，提示阿特珠单克隆抗体联合化疗的方案是可行的。KEYN0TE-52试验发现在Ⅲ期和（或）淋巴结阳性的TNBC病人中应用PD-1或PD-L1的抑制剂有显著pCR获益。同时，研究结果显示，阿特珠单克隆抗体单药的不良反应主要包括脱发、周围神经病变、乏力、中性粒细胞减少以及贫血等，其发生率与单纯化疗差异并无统计学意义，在2021年版中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会指南中，已将阿特珠单克隆抗体联合化疗作为蒽环类治疗失败的晚期TNBC解救治疗的推荐疗法。但并不推荐PD-1/PD-L1抑制剂的单药治疗，因研究发现70%的TNBC病人对PD-1/PD-L1抑制剂的单药产生耐药。因此，目前免疫治疗药物主要是与化疗联合应用。 5. 细胞周期疗法 细胞无限增殖是肿瘤细胞区别于正常细胞的重要特点，而TNBC相较于其他亚型乳腺癌存在更强的增殖、侵袭能力。周期蛋白依赖性激酶（cyclin-dependent kinase,CDK)4/6是细胞周期的关键调节因子，与细胞周期蛋白D(cyclin D）磷酸化R B蛋白，触发细胞周期从G1期进入S期，CDK4/6抑制剂，尤其是哌柏西利（palbociclib）、瑞博西林（ribociclib）相关的临床试验在E R阳性乳腺癌中取得了很好的结果,TNBC也常伴有CDK家族蛋白的过度表达，以此为靶点的CDK4/6抑制剂在TNBC治疗同样具有很好的前景。 在临床前研究中，RB基因高表达的TNBC细胞对哌柏西利更加敏感，AR/RB双阳性的细胞系，恩杂鲁胺、哌柏西利联用的效果也更加明显，而在TNBC患者中，AR与RB表达常呈现正相关，因此AR阳性的TNBC患者，尤其是LAR患者更可能从CDK4/6抑制剂中获益。同时，在LAR亚型中，不仅高表达AR，细胞周期相关通路也呈现高度激活的状态，因此以往研究多考虑联用两种药物，并且体内体外实验都发现其对于CDK4/6抑制剂敏感，值得在后期进行更加深入的探索。 除了传统的哌柏西利与瑞博西林，也有新的药物正在开发，在一项II期研究中，对于mTNBC患者，在化疗的基础上加用短效CDK4/6抑制剂trilaciclib明显延长PFS，可能与该药物保护免疫细胞免受化疗损伤有关，近期也有多项研究发现CDK4/6抑制剂可以激活免疫反应，例如增强杀伤性T细胞的功能，在小鼠体内移植瘤模型中，联用CDK4/6抑制剂和PD-L1单抗可以抑制肿瘤生长，因此，未来联用CDK4/6抑制剂和免疫检查点抑制剂可能是新的方向，相关的临床试验也正在进行。 6. 血管生成抑制药物 相比于正常组织与其他亚型乳腺癌，TNBC表现出更强的增殖活性，而肿瘤新生血管的大量形成为肿瘤生长提供大量的营养物质，参与其发生发展、侵袭转移的生物学过程，因此靶向血管生成可能是TNBC的治疗方向。 目前研究较多的抗血管药物主要包括单克隆抗体以及小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI),CALGB 40603研究发现在II～III期TNBC患者标准新辅助化疗方案中加入贝伐珠单抗（bevacizumab）可以明显提高pCR率，同样，RIBBON-1研究发现在一线治疗的标准方案中加入贝伐珠单抗可以明显延长PFS，并且没有增加毒副反应，后续临床研究也对其进行了验证，并且在二线治疗中该药物组合同样具有很好的效果,IMELDA研究的亚组分析提示，贝伐珠单抗联合卡培他滨可以带来OS、PFS的获益。并且，在GeparSixto研究中，对于存在胚系BRCA1/2突变的TNBC患者，在贝伐珠单抗的基础上加用卡铂可以提高pCR率，这也与CALGB 40603研究结果相互佐证。并且，近期有研究报道联用抗血管生成药物可以明显增强PD-1单抗的疗效，为后续药物联用提供了方向。 相比于单克隆抗体，TKI相关的研究较少，一项II期研究发现针对晚期TNBC患者，相比于单药，联用阿帕替尼（apatinib）和卡瑞利珠单抗可以明显提高ORR。虽然多项研究发现贝伐珠单抗可以明显延长PFS，但目前并没有足够强力的证据表明可以带来OS获益，并且对于早期TNBC而言，贝伐珠单抗在辅助阶段并不能在生存上带来获益，未来还需要更多的基础与研究，并且探究合理的联合用药方案，例如与化疗、免疫治疗，以取得更好的疗效。 7. 靶向特异蛋白的抗体-药物偶联物(ADC)治疗 抗体偶联细胞毒性药物旨在利用癌细胞表面过表达的特异性癌蛋白特异性将药物传递给特定目标靶细胞，通过细胞内吞作用及细胞自身内在加工机制将毒性药物释放从而达到特异杀伤肿瘤细胞作用。癌细胞表面过表达的特异性癌蛋白的鉴定是加速抗体-药物偶联物(antibody-drug conjugates,ADC)开发的基本条件。 2000年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了首个ADC药物——Gemtuzuma bozogamicin的上市，主要用于治疗急性髓性白血病患者。此后，第三代ADC药物DS-8201的问世，打开了HER2乳腺癌治疗的新格局。这主要得益于ADC药物在保留小分子细胞毒性药物肿瘤杀伤特性的同时,有效地降低了其脱靶带来的毒副作用。 目前在TNBC中最为成功的ADC是针对滋养层细胞表面抗原(trophoblast cell-surface antigen,Trop2)的抗体偶联药物(sacituzumab govitecan)。 2020年4月23日，FDA宣布加速批准戈沙妥珠单抗上市，用于治疗接受过至少两种系统治疗（其中至少一种为针对转移性疾病的治疗）的不可切除的局部晚期或者转移性三阴性乳腺癌。戈沙妥珠单抗成为全球首个且目前唯一一个获批的针对Trop-2靶点的ADC药物。最近，该创新药还获得了韩国食品医药品安全部授予的孤儿药资格认定，用于治疗至少接受过两线或以上既往治疗的局部不可切除晚期或者转移性三阴性乳腺癌（至少其中之一为转移性疾病）成年患者。 2020年10月，戈沙妥珠单抗被纳入2020版《中国晚期乳腺癌规范诊疗指南》。今年5月，戈沙妥珠单抗获得中国国家药品监督管理局上市许可申请受理并被纳入优先审评品种，用于治疗接受过至少两种系统治疗（其中至少一种为针对转移性疾病的治疗）的不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌。今年9月，该药被美国国家综合癌症网络（NCCN）乳腺癌临床实践指南更新为晚期转移性三阴性乳腺癌二线及以上治疗的首选方案之一。 Trop2分子是一类细胞跨膜糖蛋白，又称为上皮糖蛋白-1 (epithelial glycoprotein-1)、胃肠道抗原733-1(gastrointestinal antigen 733-1)、膜成分表面标记-1(membranecomponent surface marker-1)或肿瘤相关钙离子信号转导子-2(tumor-associated calcium signal transducer-2)，由TACSTD2(Trop2)基因编码。已发现约90%的TNBC过表达Trop2，提示该蛋白可能是TNBC的靶点。 Sacituzumab-govitecan (IMMU-132,SG;Trodelvy)是一种靶向TROP2抗体偶联伊立替康前体物SN-38的偶联药物，临床试验显示，在预处理的转移性TNBC患者中，IMMU-132的ORR达30%,m PFS和OS分别为6.0和16.6个月。在108例TNBC患者中，其总体ORR达33.3%,m PFS延长至5.5个月，主要不良反应为骨髓毒性反应。不仅如此，SG在难治性HR+/HER2-乳腺癌中也呈现良好的效果，且Ⅲ期临床试验(TROPi CS-02,NCT01631552)正在进行中。此外，约40%的TNBC过表达糖蛋白NMB(gp NMB)[免疫组化(immunohistochemical,IHC)≥25%的肿瘤上皮细胞]，临床试验显示，针对该分子的单抗偶联药物(CDX-011)可以达到40%的ORR。而作为锌转运蛋白LIV-1，亦发现其在68%的转移性TNBC中过表达，针对该蛋白的ADC (SGNLIV1A)在转移性TNBC患者Ⅰ期临床试验中产生25%的ORR,mPFS为11个月。因此，进一步筛选鉴定TNBC中高表达且具有生物活性的膜蛋白分子，将有助于ADC设计及可能受益人群的筛选。 8. DS-8201 DS-8201 是一种靶向HER2 的ADC，用于此前接受过两种或两种以上抗HER2 治疗的HER2 阳性转移性乳腺癌患者。DS-8201a 的I 期研究也纳入了HER2-低乳腺癌患者(定义为IHC 1+/ISH 阴性或2+/ISH 阴性)。结果显示该亚组中总共包括54 名患者，之前接受治疗的中位数为7.5 次。客观缓解率为37%，中位缓解持续时间为10.4个月，结果令人鼓舞。然而，大多数患者患有ER/PR 阳性肿瘤，其中仅包括7名TNBC 患者。而7名患者中仅有1名对DS-8201 敏感。值得注意的是，3 名患者出现可致命的药物诱导的间质性肺病。目前DS-8201 在HER2 低表达人群的Ⅲ期临床试验DESTINYBreast04研究正在开展，期待后续试验结果。 9. 放射治疗 放射治疗是经典的肿瘤治疗方式，在控制肿瘤的局部进展中有重要意义，近年来随着放疗技术的进步,TNBC术前放疗的优势得到重新审视，成为新的研究热点。张立等[53]回顾性分析50例TNBC病人的临床资料发现，采用保乳术联合放疗治疗TNBC,既能保留病人的乳房形态，又有利于防止复发和远处转移，同时缩短住院时间，降低皮瓣缺血、皮下积液、患侧上肢肿胀等手术并发症发生率。 未来需要基于高通量的方式对TNBC特异性表达的分子展开更多研究，筛选出类似HER-2的驱动分子，并针对性地开发特异性靶向药物，并尝试更多的药物联用方案，在提高疗效的同时降低患者的药物相关不良反应。2022年01月01日1345
0
2
-
刘强主任医师 中山大学孙逸仙纪念医院 乳腺肿瘤中心 https://mp.weixin.qq.com/s/C8rvGi0KYZEf8rK8bH9nIg 编者按：中国乳腺癌患者的一大特征是发病更“年轻”，此类患者的治疗、预后可能有其独特性，而且年轻患者具有更高的生育、美容等特殊需求。然而，当前以西方专家为主导的国际指南共识中，却鲜有关注年轻乳腺癌患者的诊治需求。面对许多尚待填补的“空白”，国际年轻乳腺癌共识（BCY5）专家团中国成员、中山大学孙逸仙纪念医院的刘强教授牵头发起了第一部中国年轻乳腺癌共识的讨论和编写。在共识即将面世之际，《肿瘤瞭望》特邀刘强教授解读该共识的制定历程，分享年轻乳腺癌的诊治进展。 《肿瘤瞭望》：首先我们想请您介绍一下制定“中国年轻乳腺癌专家共识”的背景和意义。 刘强教授：我们知道中国年轻乳腺癌的比例远高于西方国家，这部分人群在治疗需求上有其特殊性，包括生育、卵巢功能保护，且年轻患者预期寿命长，对生活质量要求也更高；再者像一些携带BRCA突变等具有遗传性乳腺癌风险的女性，究竟应该如何选择手术方式来降低同侧和对侧乳腺癌发生率……很多这样的问题，其实在国际指南中也是没有标准答案的，尤其是针对亚洲这样流行病学与欧美有显著差异的人群。 整体上，我们的乳腺癌发病年龄比西方国家提前十几年，绝经前患者比例达60%左右；而西方国家主要发生在绝经后人群中，中位发病年龄为60多岁，三四十岁的患者比例很小，所以在以西方专家为主导的国际指南中，很少关注到这部分人群的治疗需求，很多问题悬而不决，相关研究也不够深入。我在去年参加国际年轻乳腺癌专家共识会议投票（BCY5）的时候发现，很多我们中国或者亚洲年轻患者关心的话题，在欧美为主的专家团里面并没有得到重视，所以我决定要做一个中国版的共识，来解决中国年轻乳腺癌患者的临床困惑。 这个想法一提出来之后，就得到了全国同道的支持和欢迎。有的专家表示，对我们这个共识大会已经期待了一年多。我们开始提出一些问题和想法，希望能够在中国专家的讨论中达成共识，从而指导临床实践，避免年轻乳腺癌患者接受不规范的治疗。这是我们来做这么一个共识的主要目的。 除了得到国内同道的积极响应以外，许多欧美的专家也对我们的共识表达了关注。他们看到我们设计的题目时，表现出浓厚的兴趣，因为他们也很想知道答案，但苦于欧美相应病例数很少，很难在西方国家进行系统研究。他们希望中国的专家共识出台后，能够为国际同道带来参考答案，同时也希望与中国医生开展更多的联合研究，把数据收集起来，获得更高级别的循证医学证据，从而进一步支持和指导我们的临床实践。 《肿瘤瞭望》：正如您所说的，年轻患者的预期寿命长，生育、卵巢功能保护、保乳整形的需求更高。本共识是如何强调年轻患者特殊的治疗目标和治疗需求？ 刘强教授：年轻乳腺癌本身就有很多特点，首先年轻乳腺癌往往比年老乳腺癌更高危。我们知道大多数肿瘤的发生、发展可能需要一定的时间积累，从一个肿瘤细胞生长到临床可见、可触及或者有症状的时间大约是10~15年，所以很多肿瘤主要在中老年人中更常见，表面上看起来也是中老年人的患癌风险更高。然而，年轻人一旦罹患癌症，说明肿瘤细胞的发展速度更快，短短3~5年就可以显现出来。 再者，年轻人的免疫力比老年人更强，肿瘤能在短时间能突破年轻人的免疫防线，说明年轻乳腺癌逃脱免疫抑制的能力也很强。综合这些因素来看，年轻乳腺癌的生物学行为可能更差，恶性程度和复发风险也更高。所以在这次会议上我们也会讨论对年轻乳腺癌患者是否需要采取强化治疗，需要采取什么样的强化方案，从而保证此类患者能够获得更高的治愈率。 此外，年轻患者的预期寿命更长，比如我们国家的乳腺癌中位发病年龄是40多岁，这个年纪正是上有老、下有小的时候，她们往往是家庭的顶梁柱，背负的生活压力也很大，对治愈的渴求，以及对提高生活质量，回归家庭、工作岗位、社会的要求也更高。例如，内分泌治疗造成的骨质疏松等不良反应，年轻患者的生育需求、美容需求等都是她们关注的问题。这些特殊需求在年老患者中是不显著的，因而需要我们有别于一般人群的指南共识，尽可能为年轻患者提供科学的、个体化的治疗决策。 《肿瘤瞭望》：“年轻”在HR阳性乳腺癌诊治中尤其受到关注，应该如何考虑此型患者的治疗策略？除了HR以外，年轻患者中是否还有其他特殊靶点/标志物需要被关注？ 刘强教授：首先年轻意味着卵巢功能更强，而临床中大多数（70~80%）乳腺癌是雌激素受体阳性的。单从分型来说，年轻乳腺癌跟年老乳腺癌可能没有太明显的区别，但是由于年轻患者的卵巢功能更强，会产生更高的雌激素水平而使ER阳性乳腺癌细胞更容易生长、复发，这也是为什么“年轻”常常在ER阳性乳腺癌中被视为潜在高危因素之一。 在年轻的ER阳性乳腺癌患者中，目前越来越强调通过抑制卵巢功能来降低复发风险。例如，单独使用他莫西芬治疗的ER阳性患者的5年复发风险大约是13-15%；但如果是＜35岁的患者，其5年复发风险则高达33%，升高了一倍多。通过加用卵巢抑制（OFS+TAM）治疗，5年复发风险可以降低到21%左右，而应用OFS+AI则可以进一步降低到百分之十几的水平。 除了激素受体以外，BRCA突变在年轻患者中也非常受到关注。一方面是健康女性携带BRCA突变是否需要预防性切除；另一方面是携带gBRCA突变的乳腺癌患者可以从PARP抑制剂治疗中获益，OlympiA研究已经证实，奥拉帕利用于此类高危患者的辅助治疗可以降低复发风险；此外，对于淋巴结转移阳性等高危患者，monarchE研究表明CDK4/6抑制剂辅助靶向治疗也能够降低复发风险。这些强化治疗手段都可以作为年轻患者降低复发风险的潜在方案。所以我们不用对年轻乳腺癌感到恐惧，而是要正确面对，合理利用这些丰富的治疗手段，让年轻患者获得更合理的治疗方案，得到更满意的治疗结局。 《肿瘤瞭望》：不少年轻乳腺癌患者会有“当妈妈”的期望。本次专家共识是如何讨论年轻乳腺癌患者生育需求问题的呢？ 刘强教授：确实，临床中有不少年轻患者会来咨询生育相关的问题，尤其现在是晚婚晚育社会，三十多岁还没有要孩子的女性其实很常见。当她们罹患乳腺癌之后，可能需要通过卵巢保护、辅助生殖等措施来满足生育需求。一方面是患者担心这些措施会不会延误或影响乳腺癌的治疗效果，从目前的研究证据来看其实是没有不良影响的。另一方面是如何选择辅助生育方式，比如冻卵、冻卵巢组织、冻受精卵/胚胎等。这次专家共识会议，我们也专门邀请了妇产科、生殖科和乳腺科的医生同台讨论，一起分享和交流对这些问题的看法和经验。 《肿瘤瞭望》：中国年轻乳腺癌专家共识的制定也奠定了我们未来的探索之路，最后请您展望一下未来我们对年轻乳腺癌的研究探索。 刘强教授：其实年轻乳腺癌的很多问题还没有明确答案，主要是缘于其在总体乳腺癌患者中的比例相对较小，这方面的临床数据比较缺乏。即便像我们中国和东亚患者发病相对年轻，35岁以下的年轻患者比例也并不占大多数，在我们的数据库里大约占整体人群的8-10%。在此，我也希望通过“中国年轻乳腺癌专家共识”的制定以及共识会议的召开，能够唤起大家对年轻乳腺癌的重视。 在未来，我希望大家能够齐心协力，收集更多的患者资料，开展更多的多中心协作研究。我们国家的乳腺癌患者基数庞大，每年约有40多万的新发病例，35岁以下的年轻患者数量可以高达数万例，这也是我们相对于西方国家进行此类临床研究的优势。期待在该共识制定以后，我们能够积极开展合作研究，为年轻患者提供更多治疗决策的科学依据。2021年12月17日1286
1
5
-
王子函主任医师 北京大学人民医院 乳腺中心 1、什么是CTC？ 1869年，澳大利亚籍医生Ashworth首次提出了“循环肿瘤细胞”（Circulating Tumor Cell，CTC）的概念。CTC是指游荡在血液中的癌细胞，经过治疗的癌症病人，体内理想的CTC应该为0。如果在手术后的复查过程中检测到CTC逐渐增多，那么提示死灰即将复燃。如果我们又没能及时给予适当的药物治疗，而自身的免疫系统又没能将这些癌细胞清除，它们会在2-6个月后成功定居在肝、肺等器官，形成真正致命的转移！ 2、CTC此前用来做什么？ 早在数年前，CTC就已经进入美国医保。当时的用途是CTC升高的患者，可以预知未来复发率高于CTC始终为0的患者。 但是，仅仅知道复发率高、预后不佳并不是我们的最终目的。CTC能不能真正用于治疗、并且帮助降低患者的复发率呢？ 3、我们的最新数据！ 就在本月，北京友谊医院经统计获得了近年来在我院检测CTC患者，关于复发与生存的真实数据。结果如下： （1）有超过60%的患者出现了CTC的升高（我们常选择复发风险较高的患者检测CTC，所以这一比例较高；具体哪些患者需要检测请见下文） （2）CTC升高时单纯依靠自身免疫力，仅有约40%的患者CTC自动降为0；而经我们给予药物后，有超过90%的患者CTC降为0 （3）最重要的是：CTC升高后不予以治疗时，术后5年只有40%的患者没有复发；CTC升高后给予及时治疗的患者，术后5年有超过70%的患者没有复发！ 4、哪些患者需要检测CTC ？ （1）淋巴结转移较多（尤其是大于等于4枚）的患者；（2）ER、PR阴性的患者，尤其是三阴性乳腺癌的患者；（3）组织学分级为G3的患者。 上述患者朋友，在术后出现CTC升高时，可以在主治医生的指导下，立刻更换或加用治疗药物，从而尽可能消除CTC、减少复发的几率。 另外，在手术前进行“新辅助化疗”的患者，也可以通过CTC检测，帮助判断化疗药物的疗效，从而及时调整化疗方案。 5、国内CTC能报销吗？ 当前少数医院推出可以“报销”的CTC，多数利用的是肺癌CTC检测的“叶酸法”技术（特点是报告单中，CTC的数目不是整数，而带有小数点后几位数字）。这种方法其实并不适用于乳腺。 多数可靠的CTC检测，目前恐怕仍然需要自费。 6、多久检测一次？ 因为CTC有机会在转移前6个月提前出现，所以建议至少6个月检测一次。 希望广大乳腺癌患者朋友，可以利用CTC检测，及时去除循环肿瘤细胞、减少复发率！2021年10月18日10781
2
21
-
李进主任医师 上海市东方医院 肿瘤科 2021年9月25-29日，第二十四届全国临床肿瘤学大会暨2021年CSCO学术年会如约而至，推动我国肿瘤领域不断发展。HER2靶点在实体瘤的开发非常成熟，其精准治疗也随临床研究的进展而革故鼎新。大会首日，同济大学附属东方医院（上海市东方医院）李进教授牵头的MRG002 Ⅰ期研究引爆抗HER2诊疗热点，从HER2阳性胃癌到乳腺癌，新型ADC药物MRG002初步显示了的疗效和安全性，为患者燃起新的希望。 2021年9月25日，CSCO学术年会首日主会场中，CSCO大会主席同济大学附属东方医院（上海市东方医院）李进教授发布了题为《评价注射用重组人源化抗HER2单抗-MMAE偶联物（MRG002）在HER2阳性晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性的剂量递增及扩展入组的临床研究》的重要报告，为我国抗HER2 ADC药物的发展画出了浓墨重彩的一笔。 李进教授首先代表临床试验团队对大会将本研究选入主旨会场报告表示感谢，随后回顾了近年来 ADC药物蓬勃发展，正逐渐成为治疗HER2阳性实体瘤的新选择的研究背景。ADC药物被誉为“魔法子弹”，不断在实体瘤中开疆拓土。 MRG002作为我国自主研发的新兴ADC药物，李进教授表示“其设计非常巧妙”，从结构和机制上看，其由糖修饰曲妥珠单抗通过可酶切vc链接子与MMAE（甲基澳瑞他汀E）偶联而成，其化疗部分MMAE是目前广泛应用于ADC的微管蛋白抑制剂，可抑制微管聚合，干扰有丝分裂导致细胞死亡，“是足够强大的细胞毒药物”。李进教授重点言明 “MRG002链接子与其他ADC不同，为可裂解的vc链接子，更容易产生旁观者效应”，该链接子在血液中足够稳定，被内化进入溶酶体后会迅速裂解，快速释放MMAE分子，进而形成旁观者效应，使抗肿瘤效果更显著的体现，是当前肿瘤领域极具前景的ADC药物。 在安全性结果中，李进教授指出常见不良事件为细胞毒药物相关的白细胞降低和肝功能影响，总体安全可耐受。基于疗效与安全性，在本阶段初步得出推荐剂量为2.6mg/kg（RP2D）。 Ⅰb期剂量扩展阶段入组的51例患者以2.6mg/kg MRG002开展研究，涵盖乳腺癌、胃癌，既往中位系统治疗5线，99%患者既往接受了抗her2治疗。在43例可评估患者中,22例PR、18例SD、3例PD，ORR为51%，DCR为93%；在既往T-DM1治疗失败的6例患者中观察到2例PR；另有8例患者仍在用药中，李进教授对后续观察结果寄予厚望。 李进教授进一步分析了整个Ⅰ期研究中MRG002对HER2阳性乳腺癌和胃癌的效果。在可评估的5例既往接受2线治疗且曲妥珠耐药胃癌患者中，ORR为60%，DCR为80%。在可评估的47例RP2D以上剂量的HER2阳性乳腺癌的ORR达到53%，其中23例肝转移患者的ORR为61%，5例肝+脑转移患者ORR为60%，22例HER2和HR双阳性患者的ORR为68%。 Ⅰb期研究的安全性方面，其常见不良反应为中性粒细胞计数降低（46%）、LDH升高（43%）、多为1~2级；常见（发生率≥10%）的3级不良反应仅为中性粒细胞计数降低（17%），无危及生命不良事件。基于此，李进教授评定：“MRG002的安全性非常良好，不良反应可控且在短期内可恢复正常。” 该研究前期结果已在今年ESMO会议公布，本次报告进一步显示了MRG002在经治的HER2阳性晚期实体瘤患者人群中的抗肿瘤活性以及可控的安全性和耐受性，得到了广泛的认可。李进教授总结指出，MRG002在HER2阳性胃癌及乳腺癌方面已初步显示了后线治疗的疗效，为临床治疗提供了新的方向，但仍需要在后续的Ⅱ期、Ⅲ期研究中进一步探索有效性和安全性。 李进教授讲解完毕后，在北京大学肿瘤医院郭军教授的主持下，北京大学国际医院梁军教授与李进教授就ADC药物的安全性及耐药性进行了讨论。李进教授指出，由于ADC药物靶向化疗的特点，其较之单纯化疗安全性更佳；然而在耐药方面，当前已上市的ADC药物在一线、二线用药过程中已发现耐药的存在，对于MRG002而言，现阶段研究尚停留在中位5线的治疗线序，暂未观察到耐药存在，期待后续的线序前移研究中，能够就此开展相关探索。 本环节最后，李进教授呼吁全国的肿瘤专家携手共进，加快后续试验入组进程，尤其是胃癌、乳腺癌领域的探索，助力MRG002早日上市，为患者带来更多选择、更多获益。2021年09月26日1544
0
1
-
单成祥副主任医师 上海长征医院 甲乳疝外科 今天给大家介绍的这篇文章是2021年发表在Ann Oncology（影响因子30+）的PEARL研究。研究主角主角一是Palbociclib，这个药物我们在之前的PALLAS研究中介绍过，其是一种CDK4/6抑制剂，通用名是哌柏西利胶囊，商品名为爱博新（Ibrance）。其原研生产厂家是辉瑞（Pfizer）公司，用于治疗激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性的局部晚期或转移性乳腺癌，2018年在中国上市。主角二是卡培他滨，Capecitabine，一种5氟尿嘧啶的前体，通过抗代谢影响DNA合成，抗肿瘤。这个药物我们在之前的SYSUCC-001研究中也介绍过。药品名称是卡培他滨，商品名希罗达（Xeloda）。其原研生产商为罗氏（Roche），国内也有生产厂家，如正大天晴。主要用于治疗晚期乳腺癌、大肠癌。研究背景一直以来，Palbociclib联合内分泌治疗都被认为是激素受体阳性、HER2阴性晚期乳腺癌的标准治疗，但无研究对比这种治疗方案和化疗相比，哪种方案对晚期乳腺癌获益更大。研究目的探讨Palbociclib+内分泌与卡培他滨两种治疗手段作为HR+HER2-晚期乳腺癌的疗效。研究设计国际多中心3期临床试验，RCT。队列1实验组：口服Palbociclib+口服依西美坦（一种甾体类的芳香化酶抑制剂）对照组：口服卡培他滨（卡培他滨的用量是2500mg/m2/天）。由于这个研究是2014年开始的，而2015年12月其他研究者发现了在HR+HER2-乳腺癌病人中，可能存在雌激素1（ESR1）热点突变，发生频率有29%-37%，而这一类人群对依西美坦是耐药的，导致依西美坦失效，所以研究方案又进行了少许更改，便有了队列2。队列2实验组：口服Palbociclib+肌注氟维司群对照组：口服卡培他滨。主要观察指标一是PFS，不管病人是否存在ESR1突变；二是没有ESR1突变的病人的PFS；三是治疗安全性。结果中位随访期，13.5个月。共有601例病人入组，其中队列1包括296例（口服Palbociclib+口服依西美坦153例，口服卡培他滨143例），队列2包括305例（口服Palbociclib+肌注氟维司群149例，口服卡培他滨156例）。在这些病人中，检测的ESR1突变率为29%。PFS：在队列2的人群中，口服Palbociclib+肌注氟维司群的PFS为7.5个月（95%CI 5.7-10.9），口服卡培他滨的PFS为10.0个月（95%CI 6.3-12.9），（aHR=1.13，95%可信区间：0.85-1.50；P=0.398），差异无统计学意义。而在没有ESR1突变的人群中，口服Palbociclib+肌注氟维司群的PFS为8.0个月，口服卡培他滨的PFS为10.6个月，（aHR=1.11；95%可信区间：0.87-1.41；P=0.404），差异也没有统计学意义。PEARL研究也把队列1的人群纳入统计分析，不管是PFS还是ORR，差异也没有统计学意义。副反应：口服Palbociclib+口服依西美坦，口服Palbociclib+肌注氟维司群，口服卡培他滨这三个治疗组各有各的副反应。前两组血液系统毒性更常见，卡培他滨手足综合征更常见。研究中也对接受不同方案治疗的病人进行了生活质量的问卷调查，包括个人反应和能耐受的治疗时间，在这个方面，Palbocilib联合内分泌治疗比口服卡培他滨有优势。结论对激素受体阳性、HER2阴性晚期乳腺癌病人，Palbocilib联合内分泌治疗和单用卡培他滨治疗相比，两者效果相当。但是呢，Palbocilib联合内分泌治疗的病人耐受性会高一些，生活质量高一些。2021年08月19日1264
0
3
-
马德奎主任医师 肇庆市第一人民医院 乳腺疾病诊疗中心 2021ASCO乳腺癌新辅助治疗指南，我有话说（上）2021-02-04 17:35广东省中医院乳腺科 任黎萍译 陈前军评新辅助治疗是乳腺癌治疗非常重要的治疗策略之一，这一两年随着新辅助治疗后non-pCR信息指导术后辅助方案强化带来巨大获益数据的公布，新辅助治疗再次掀起学术讨论热潮。而前不久发布的2021美国ASCO乳腺癌新辅助治疗指南在各个学术微信群快速传播，为这一热潮起到了推波助澜的作用。此次ASCO指南中的观点与其他指南有共识之处，也有不同之处。共识的部分我想大家不会去讨论，讨论的焦点主要聚焦在“不同”。我根据本人对新辅助治疗的理解来解读这些不同之处，希望起到抛砖引玉的作用，能够在未来看到其他同道们的真知灼见。由于内容较多，评论为上下两篇，上篇主要讨论“新辅助化疗适宜人群”中的不同之处；下篇主要讨论“新辅助化疗方案设计”部分。在2021ASCO新辅助指南中，虽然专门设立了“哪些乳腺癌患者适合新辅助系统治疗？”版块进行描述，但是要掌握其“新辅助化疗适宜人群”的全貌，务必要将整个指南的推荐观点系统分析后才会得出。下面我将新版ASCO新辅助指南中涉及“新辅助化疗适宜人群”选择信息的所有推荐观点列出来：推荐1.1.新辅助化疗是以下人群的治疗选择：炎性乳腺癌、或在诊断时已处于不可手术切除/局部晚期可通过新辅助治疗实现可切除的患者。（类型：非正式共识；证据质量：低；推荐强度强）。推荐1.2.肿瘤的组织学、分级、分期以及ER、PR和HER2的表达应常规用于指导临床决策是否进行新辅助化疗。没有足够的证据支持使用其它免疫组化指标、形态学指标（如肿瘤浸润淋巴细胞）或基因检测工具来指导临床决策是否进行新辅助化疗（类型：非正式共识;证据质量：不足；推荐力度：中等）。推荐1.3.高危HER2阳性或三阴性乳腺癌（TNBC）患者应该进行新辅助系统治疗，因为这些患者新辅助系统治疗后有肿瘤残留能指导辅助治疗的有关推荐。（类型：基于证据；利大于弊；证据质量：高；推荐强度：强）。推荐1.4.新辅助系统治疗可以用于减少手术范围（保乳手术和避免腋窝淋巴结清扫术）的目的。新辅助系统治疗方案用化疗联合（如HER2+)或不联合靶向治疗（如HER2-），或内分泌治疗（如果激素受体阳性[HR阳性]）。（类型：基于证据；利大于弊；证据质量：中间；推荐力度：中等）。推荐1.5.对于需要延迟手术的患者（例如，制订手术计划需要等待基因检测结果，以便有时间考虑重建方案）或不可避免需要延迟手术的患者，可以先进行新辅助系统治疗。（类型：非正式识；利大于弊；证据质量：低；推荐力度：中等）。推荐3.2.cT1a或cT1bN0的TNBC患者不应常规进行新辅助治疗，除非临床研究。（类型：基于证据;利大于弊；证据质量：高；推荐强度：强）。推荐4.1.对于任何无需术后病理资料和/或肿瘤特异性基因检测就可以判断需要术后辅助化疗的HR+/HER2-乳腺癌患者，可以将辅助化疗提前到新辅助阶段。（类型：非正式共识；证据质量低；推荐力度：中等）。推荐5.2.T1a N0和T1b N0的HER2阳性乳腺癌患者不应常规接受新辅助化疗或抗HER2药物治疗，除非参与临床研究。（类型：非正式共识；证据质量：中间；推荐力度：中等）。有创新、新变化关于乳腺癌新辅助化疗的适宜人群一直存在争议，纵观2021ASCO指南全文，系统分析梳理整个涉及到“新辅助化疗适宜人群”信息的有关观点，其新辅助适宜人群可以归纳如下：1）炎性乳腺癌；2）局部晚期乳腺癌，尤其是不可手术的局部晚期乳腺癌；3）降期后可能保乳的乳腺癌；4）降期可能前哨淋巴结活检的淋巴结阳性乳腺癌；5）cT＞1cm的三阴、HER2+乳腺癌；6）手术前能预判术后需要化疗的HR+/HER2-乳腺癌；7）手术需要延期且需要系统治疗的乳腺癌。总体而言，2021ASCO新辅助指南的适宜人群有创新、有争议。我们先谈创新点。新版指南提出了“手术需要延期且需要系统治疗的乳腺癌”也属于新辅助化疗的适宜人群，这在众多指南中未提及，但这一观点的提出，使得新辅助治疗的价值得到进一步拓展：不再只是服务手术本身，还可以服务于手术计划的制订。对疫情还在持续的今天，很有临床指导意义。其次谈一下变化。该指南提出“新辅助系统治疗可以用于减少手术范围（保乳手术和避免腋窝淋巴结清扫术）的目的”。说明ASCO承认了淋巴结阳性经过新辅助治疗后转阴是可以进行前哨淋巴结活检的。大家要知道，ASCO以前在这一领域是比较保守的。淋巴结阳性经过新辅助治疗后转阴只要技术上进行控制，如阳性淋巴结放置标记物、双染法、前哨淋巴结检测数目≥3枚（Z1071研究），其假阴性率就可以控制在10%以下（B-32研究的标准）。许多指南，如2019 St. Gallen共识就认可Z1071这一亚组分析结论。然而，2014 ASCO前哨淋巴结活检指南认为这类人群不宜进行前哨淋巴结活检，需要ALND！而且，在2016年更新指南时仍然没有松口，其关键理由是：假阴性率虽然经过技术改进与限制可以控制在10%以下（B-32研究的标准），但是局部瘤控缺乏安全数据。言外之意就是这些研究因为研究假阴性率，都进行了腋窝廓清，没有仅做前哨不腋窝廓清的腋窝肿瘤安全性数据（B-32研究的随访95个月，仅做前哨淋巴结活检组区域淋巴结复发率0.7%）。但是，从这次指南来看，似乎ASCO在这一领域的态度开始发生了变化，认可这类人群可以进行前哨淋巴结活检。有不同，要讨论我们重点来谈一下此指南中关于新辅助适宜人群可能会引发较大争议的地方：1）T＞1cm的三阴、HER2+乳腺癌；2）术前能预判术后需要化疗的HR+/HER2-乳腺癌。三阴、HER2+乳腺癌，肿瘤多大才是新辅助的菜？指南中并未明确说“T＞1cm的三阴、HER2+乳腺癌”是乳腺癌新辅助适宜人群，但是指出“cT1a或cT1bN0 TNBC患者不应常规进行新辅助治疗，除非临床研究”。言外之意，cT1cN0（T＞1cm）三阴、HER2+乳腺癌可以进行新辅助治疗。但是在其它我们经常参考的指南，如同样来自美国的NCCN指南、来自国际的St. Gallen共识、来自中国的CSCO-BC指南均一致认为“cT＞2cm（cT2N0及以上）的三阴、HER2+乳腺癌”才是新辅助适宜人群。那么究竟哪一个“cut-off”比较合理呢？多大的三阴、HER2+乳腺癌是新辅助的菜？取决于掌勺大厨-cN0权衡患者新辅助治疗获益/伤害是贯穿整个2021ASCO新辅助指南的一个核心精神。大家都知道，在早期乳腺癌中“治疗不足或过度”都会给患者带来伤害。为了避免新辅助治疗不足或过度，以常用的新辅助化疗为例，其适宜人群特征必须同时具备以下2个条件：1）化疗指征可预判；2）化疗强度可预判。我们为什么要强调化疗指征可预判？因为不需要化疗的患者打了新辅助化疗会带来严重治疗过度。那么“cT1cN0（T＞1cm）的三阴、HER2+乳腺癌”化疗指征可预判吗？答：可以！于是，我们再问第二个问题：我们为什么要强调化疗强度可预判？因为不恰当的化疗强度会带来化疗过度或不足，尤其是不足，会将一个可治愈的乳腺癌推向不可治愈的风险是不可接受的。以三阴为例，其化疗方案的强度从弱强度的4AC/4TC到高强度的各种组合的ACT方案。于是，我们再问：“cT1cN0（T＞1cm）的三阴乳腺癌” 你准备设计什么强度的化疗呢？cN0，在病理学上有2种可能，一种病理学阳性（cN0pN+），另一种是病理学阴性（cN0pN-）。cN0pN+概率各个研究结果不一，我们以SENTINAL研究的35%为例，对于cT1cN0（T＞1cm，例如1.5cm）三阴乳腺癌，如果设计4AC/4TC弱强度方案，那么35% cN0pN+的患者中就会有一部分人治疗不足。因为对于pN+的高风险三阴性乳腺癌，临床实践中ACT方案是标配。有人会说，对于4AC/4TC方案，我们并不担心35% cN0pN+的患者治疗不足，因为如果术后non-pCR可以用卡培他滨强化。这种考虑具有合理性，但不全面，因为：1）高风险三阴乳腺癌non-pCR人群，你有充分的证据证明“4AC/TC-卡培他滨”优于标准的ACT方案（如4AC-4T）吗？2）那些达到pCR的患者，术后你肯定不会在术后用卡培他滨强化，因为你更缺乏证据。这种情况下你务必要回答一个问题：一个cN0pN+的高风险三阴乳腺癌既然用4AC/4TC达到pCR，那么用4AC-4T方案会达到pCR吗？几乎可以肯定也可以到达pCR，因为你吃了1个包子就已经饱了，再加上1根油条你不可能不饱。于是，你需要回答第二个问题：这两种“饱”（pCR）到达你饥饿的时间或程度（远期预后）是一样的吗？答案是肯定不一样，因为pCR并不完全等于iDFS或OS。而根据既往的辅助究，几乎可以肯定对于cN0pN+三阴乳腺癌，ACT高强度方案的预后要好于低强度4AC/4TC方案。经过上述分析，你会发现对于cT1cN0（T＞1cm，例如1.5cm）三阴乳腺癌，如果你新辅助化疗方案设计为低强度的4AC/4TC，必然会使cN0pN+的部分人群治疗不足，意味着一个早期乳腺癌会因为你的新辅助化疗策略而变成不可治愈。对于早期乳腺癌，因为“医疗因素”将可治愈而变成不可治愈我想是不可接受的。cN0大厨选菜的方法：用烈火（高强度方案）与勺子（cT）有人说，既然cN0pN的状态对于三阴性乳腺癌新辅助治疗而言如此重要，我们能不能在新辅助前做前哨淋巴结活检？答案是不合理。为什么不合理，是因为这样处理会使35%cN0pN+中的部分患者（达到pCR）完全失去新辅助后仅进行前哨淋巴结活检的机会（SENTINAL研究），还会使得这类人群中未达pCR的患者（阳性淋巴结被你拿掉了，没有经过新辅助化疗的洗礼）失去后续卡培他滨强化治疗的机会（CREAT-X研究）。因此，对于cN0三阴患者新辅助前进行前哨淋巴结活检弊大于利，不适合施行。正因为我们无法掌握准确的cN0患者真实的pN状态，为了避免因为“医疗因素”将可治愈而变成不可治愈，我们只能对cN0患者设计高强度的ACT方案。但是，这又导致一个新的问题：只能设计高强度的ACT方案，如6TAC或4AC-4T方案，那么就意味65%的患者（cN0pN-）三阴过度治疗。那么，我们用什么来权衡（cN0pN-）使用高强度的ACT方案的“过度”？答案只有一个：这个权衡工具就是cT！因此，实际上，三阴乳腺癌新辅助适宜人群最小肿瘤负荷阈值我们可以放到多小，就是考量你认为cN0pN-的患者多大的“cT”你认为可以接受高强度的ACT方案？NCCN指南、St. Gallen共识、CSCO-BC指南均一致认为“cT＞2cm”，其本质就是告诉我们：“cT＞2cm”的三阴乳腺癌，假如患者是cN0pN-，新辅助化疗设计高强度的ACT方案即使可能过度，这种过度也是可以接受的。反之，如果“cT＜2cm”，包括cT1c（＞1cm，≤2cm），如果cN0pN-，高强度ACT方案带来的过度治疗是不能被接受的。显然，“cT＞2cm”这个cut-off值能被指南广泛接受，说明是合理的。而今年ASCO提出的“cT＞1cm”估计临床专家很难接受。同理，上述逻辑同样适用于HER2+乳腺癌新辅助适宜人群肿瘤负荷最低阈值放在“cT＞2cm”这个cut-off值。这里剧透一下，我下篇文章会讨论为什么我不太同意2021ASCO新辅助关于HER2+乳腺癌新辅助方案设计，其中也涉及上述的逻辑链。老观点，要谨慎下面，我们来谈谈“能预判术后需要化疗的HR+HER2-乳腺癌”这个观点。对于HR+/HER2-乳腺癌进行新辅助化疗，其它指南是慎之又慎。原因就是这个亚型在术前预判化疗指征都很困难，预判合适的化疗强度难上加难。其实这个观点并不新，只是换了一套表述而已。2006年，就有人提出“对于可手术乳腺癌，应该对所有预期有辅助化疗指佂的患者进行新辅助治疗。”（2006年国际乳腺癌新辅助专家共识）。前面已经讨论过，新辅助适宜人群必须同时具备2个条件：1）化疗指征可预判；2）化疗强度可预判。缺一不可，仅强调预判需要化疗是不够的。就算认可你强调预判需要化疗1个条件就可以进行新辅助，我们静下心来仔细思考一下什么样的 “对于任何无需术后病理资料和/或肿瘤特异性基因检测就可以判断需要术后辅助化疗”的HR+/HER2-乳腺癌患者？首先我们必须排除局部晚期乳腺癌（T3/4N2-3）HR+/HER2-乳腺癌，因为这类人群与2021ASCO新辅助指南适宜人群的第一条重复。那么就剩下“≤T2/N0-1”的HR+HER2-乳腺癌。这类人群是否化疗是需要依赖术后病理资料的，尤其是淋巴结状态的信息，如果少淋巴结转移或无转移，是需要基因检测工具帮助判断是否化疗的（见TAILORx研究，MINDACT研究）。其次，即使你可以判断需要化疗，你用什么强度的方案对这个亚型进行新辅助化疗？因为这个亚型的化疗强度强烈依赖于术后的pN分期。第三，这一亚型不像三阴与HER2+乳腺癌，新辅助后治疗敏感性信息对术后辅助强化没那么重要（CREAT-X研究HR+亚组分析、PENELOPE研究）。所以，针对该亚型，新辅助化疗要慎之又慎。除了局部晚期（见上第一条）或有降期保乳需求的患者（见上第三条），这个亚型的其他人群进行新辅助化疗还是要保持谨慎态度，即使你觉得你可以预判术后需要辅助化疗。2021年05月04日5084
0
1
乳腺癌相关科普号
黄汉源医生的科普号
黄汉源 主任医师
中国医学科学院北京协和医院
乳腺外科
4031粉丝8.3万阅读
薛志杰医生的科普号
薛志杰 副主任医师
天津市人民医院
肿瘤外科
903粉丝3.8万阅读
敖翔医生的科普号
敖翔 副主任医师
广州医科大学附属肿瘤医院
乳腺外科
51粉丝675阅读