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甄子俊主任医师 中山大学肿瘤防治中心 儿童肿瘤科 高危神经母细胞瘤（下称神母）仍然是最具挑战性的儿童恶性肿瘤之一，在儿童肿瘤相关死亡人数中，神母病因占15%。 高危神母患者经化疗、手术、放疗、移植等传统治疗，仅40%左右获得治愈。加入GD2单抗Dinutuximab进行免疫治疗，2年无事件生存率提高到66%，但随访至5年时无事件生存率又下降到56.6%。说明尽管做了免疫治疗，仍然存在较高的远期复发。 最近，多个研究显示，高危神母免疫治疗后再口服DFMO维持治疗两年，能有效减少远期复发，并已被美国FDA正式批准用于高危神母的治疗。 DFMO是什么？ DFMO，即二氟甲基鸟氨酸，是一种抗肿瘤“老药”，最早于1978年由MerrellDow研究中心的科学家合成。DFMO是多胺代谢中首个限速酶——鸟氨酸脱羧酶的不可逆抑制剂，最初被研发的目的就是用于肿瘤治疗。 然而，上世纪七八十年代的一些临床试验显示，DFMO对部分肿瘤的疗效似乎并不显著，使其在肿瘤治疗方面的研究一度陷入停滞。 近年来，DFMO以其毒副作用小，对某些肿瘤尤其是上皮来源的实体肿瘤效果显著等优势重新受到关注，被纳入多项恶性肿瘤预防和治疗的动物研究及临床试验。 抗癌机制 抑制多胺： 多胺是广泛存在于各种组织的一类小分子有机化合物，在细胞生长、发育、组织修复中有重要作用。 在许多恶性肿瘤中，多胺水平明显升高，与肿瘤细胞增殖、凋亡减少、血管生成、侵袭和转移等等有关。 DFMO能直接抑制鸟氨酸脱羧酶活性，降低多胺水平，抑制上述肿瘤发生、发展相关的途径。 改善免疫微环境： DFMO可以抑制肿瘤免疫微环境中的骨髓抑制细胞，增加CD3+和CD8+T细胞的数量和功能。减少基质金属蛋白酶活性，抑制肿瘤血管生成。 抑制MYCN活性： 鸟氨酸脱羧酶基因位于MYCN基因的上游，在MYCN基因扩增的神母患者中，鸟氨酸脱羧酶普遍过度表达，与预后不良相关。DFMO能抑制糖酵解，减少MYCN蛋白的表达。 其他机制： DFMO还可以竞争性减少胸腺嘧啶代谢，干扰肿瘤细胞DNA的合成。下调LIN28和上调Let7，抑制肿瘤干细胞。 DFMO获批用于神母 最近，多个研究将DFMO用于高危神母的治疗，疗效很好。 美国密斯根大学的GiselleL等人将DFMO用于101例初治的高危神母病人，完成所有标准治疗（包括免疫治疗）后再口服DFMO(每天750±250mg/m2)，共2年。两年无事件生存率84%，总生存率97%。39例复发/难治患者两年无事件生存率54%，总生存率84%，疗效优于以往研究（Scientificreport,2018）。 后来，他们将81例用DFMO的初治高危神母与76例没用DFMO的初治高危神母病人相比，两组病人在用DFMO前也已完成所有标准治疗（包括免疫治疗）。结果显示两组的2年无事件生存率分别为86.4%和78.3%，5年无事件生存率分别为85.2%和65.6%。两组的2年总生存率分别为98.8%和94.4%，两组的5年总生存率分别为95.1%和81.6%，差异显著（IntJCancer,2020）。 再后来，美国PennStateHealth儿童医院牵头做的多中心研究，将141例完成所有标准治疗（包括免疫治疗）后再使用DFMO（用量、用法同上）的初治高危神母，与1328例没用DFMO的初治高危神母患者相比。并且尽量去除其他混杂因素，尽量保证两组病人除DFMO以外的其他治疗方法甚至治疗年度都一致。研究发现，用和不用DFMO的患者的4年无事件生存率分别为84%和72%，4年总生存率分别为96%和84%，差异显著，证实了DFMO确定能提高高危神母的疗效（JClinOncol,2024）。 基于上述研究，美国FDA已于2023年12月13日批准将DFMO应用于经多模式治疗（包括抗GD2免疫疗法）后至少有部分反应的成人和儿童高危神母的治疗。 总之，目前资料显示DFMO能进一步提高高危神母的疗效，在多个研究中DFMO的加入已使高危患者长期生存率超过90%。 期待更多研究进一步巩固DFMO在神母治疗中的地位，并且在疗效优异的前提下能减少部分毒性大的治疗，例如移植。03月12日
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2023年12月03日84
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顾松主任医师 上海儿童医学中心 肿瘤外科 啊，这小朋友提问啊，工作你好，神经母细胞的七细胞，你术后病理会诊是第一位，成熟性术后医疗学科内科说可以停。 禁掉。 呃，小朋友这样子啊，神经母细胞的瘤啊，还有基细胞瘤术后啊，混合型啊，低位成熟型啊，那这个应该是比较好的，那这种情况一般我们建议小朋友还是要做一个基因检测啊，然后看看米卡艾米克有没有扩增epc查看有没有缺失，这是要做的，第二呢，全身评估啊，有没有转移啊，如果低位的话，应该转移的概率还是比较低的，像这种情况啊，啊，不化疗的话也可以啊，复发概率在5%。 啊，那如果想化疗的话，可以进进一步减少复发的概，注意看家长啊，如果你对化疗这个比较介意，那你就随访不用化疗啊，但是有复发的概率5%左右啊，如果你对复发的比较介意啊，你尽量减少复发，那就继续化疗啊，因为这个低位啊，甚神经母细胞瘤化疗的话，副作用还是相对比较小了啊，基本上没有明显的不舒服啊，然后安全性也非常高。 好吧，嗯，都有，各有利弊啊，可以化疗也可以随访啊，各有利弊，好，这个问题回答到结束。 啊，这小问题。2023年08月06日25
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杨天佑副主任医师 广州市妇女儿童医疗中心 儿童肿瘤外科 那么这个问题是？ 节细胞神经母细胞瘤结节型。 又混杂型，是不是轻微化疗更保险？ 复方粒。 复发力呢，您之前也说太大了，也会有转移的风险。 混杂型，它首先从病理类型上来说，它是预后良好行为。 那么化不化疗呢，跟这个分期呀有关系。 如果没有远处转移，这个疾病是不需要化疗的。 但如果出现了远处转移，那么是需要按照它的分期和危险分层系统来确定是属于哪一个危险级别啊。 你不能说是为了保险一点就直接给啊，分期更低，或者是手术完全切除的孩子上化疗啊，这样可能不能够。 呃，有多大的获益了，因为现在的临床的证据已经出来，就是。 节细胞神经母细胞瘤混杂型，如果没有远处转移手术切干净了是不需要化疗的，就可以把它看为是一种良性的肿瘤啊，那么在这个方面呢，其实我们也发表了我们的研究数据啊，啊，也是发表在这个儿童领域的专业杂志上，那么国外呢？ 早在2000年啊，那是2000年，2008年，他们也得出了这个结论啊，那么可能就是大家对这个病的认识啊，才慢慢的开始重视起来，就没有很多的关注这个。 样型的治疗，那么如果后续有问题，可以继续在好大夫咨询。2023年04月19日141
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黄蓉主治医师 广东省妇幼保健院 小儿外科 1、概述：神经母细胞瘤（NB）占儿童恶性肿瘤的8%~10%，病死率却达15%。NB是一组临床表现及预后差异很大的疾病，从肿瘤播散、转移、患儿死亡，到肿瘤发展成熟为良性的节细胞神经瘤或自发消退等不同临床转归。NB来源于未分化的交感神经节细胞，故凡有胚胎性交感神经节细胞的部位，都可发生肿瘤。肾上腺是最常见的原发部位，其次是腹部交感神经节、胸部交感神经节、颈部交感神经节和盆腔交感神经节，约1%的病人未能发现原发肿瘤。NB可转移至淋巴结、骨髓、骨骼、硬脑膜、眼眶、肝脏和皮肤，少数情况下也会转移至肺部和颅内。2、治疗前的检查内容：（基于下述检查可获得的信息包括：①明确的组织学或细胞学诊断；②IDRFs；③分期及危险度分层。）①实验室及辅助检查项目包括血常规、尿常规、肝肾功能、电解质检测、乳酸脱氢酶（LDH，肿瘤负荷大的患者可出现血尿酸及LDH水平增高）和铁蛋白检测（晚期神经母细胞瘤患儿常有血清铁蛋白（SF）增高，经治疗达临床缓解时SF可下降至正常。），听力检测（铂类化疗药物对儿童听力有一定影响）、脑电图（EEG）和肿瘤组织学检查。②肿瘤标志物，包括尿香草基扁桃酸（VMA；最常见的是VMA增高，少数病例HVA增高，或两者均增高。尿VMA可协助诊断神经母细胞瘤，并用以检测对治疗的反应）、高香草酸（HVA）、血神经元特异性烯醇化酶（NSE，血清NSE也是神经母细胞瘤的重要标志物之一，但并不特异）。③影像学检查项目包括增强CT扫描、磁共振成像（MRI为椎旁原发必查项）、B超和超声心动图。④功能影像检查项目包括MIBG扫描或18F⁃氟脱氧葡萄糖(18F⁃FDG)正电子发射体层成像（PET）。⑤肿瘤切除或活检（影像学引导下的带芯针穿刺活检或开放活检）。⑥骨髓活检和（或）穿刺，要求至少取两个不同部位的骨髓样本，一般是双侧髂骨。推荐的骨髓活检包括：组织形态学和免疫组织化学检测，其中免疫组织化学检测至少需包括突触素、酪氨酸羟化酶、嗜铬粒蛋白A、PHOX2B、CD56、PGP9.5和S⁃100中的两项。骨髓穿刺或骨髓微量残留病（minimalresidualdisease，MRD）检测包括骨髓涂片细胞形态学、免疫细胞学神经节苷脂D2（gangliosideD2，GD2）检测或实时定量聚合酶链反应（quantificationalreal⁃timepolymerasechainreaction，qRT⁃PCR）检测酪氨酸羟化酶和PHOX2B。⑦基因检测包括MYCN基因扩增、DNA倍性、11q畸变等。MYCN基因扩增：目标基因拷贝数等于2号染色体拷贝数，即≤2为阴性；拷贝数为3～9为获得；拷贝数为2号染色体的5倍或以上，即≥10为扩增。其中MYCN基因扩增的传统检测方法为荧光原位杂交（FISH），其他方法包括聚合酶链式反应（PCR）、基于阵列的比较基因组杂交（aCGH）、单核苷酸多态性（SNParrays）、全基因组测序（WGS）等；染色体倍性的传统检测方法为流式细胞染色，其他方法包括aCGH、SNParrays、WGS；11q节段染色体缺失的检测为必做项目，其他染色体变异，如1p、2p、3p、4p、14q和17q等为选做项目，检测方法推荐FISH、多重连接探针扩增技术（multiplexligation⁃dependentprobeamplification，MLPA）、aCGH、SNParrays、WGS等；基因突变的检测为选做项目，如ALK、RAS/MARK等基因的突变，检测方法为Sanger测序、PCR、Panel二代测序、WGS等。3、诊断标准：为以下两项之一：①肿瘤组织在光学显微镜下获得肯定的病理诊断。②骨髓活检或穿刺发现特征性NB细胞，为小圆细胞，呈巢状或菊花团状排列或抗GD2抗体染色阳性，并且伴有尿VMA升高，血NSE升高。（建议仅限于少数病情重，不能承受活检手术者）注意：在病人情况容许的条件下，最好做肿瘤组织病理活检，并进行病理分型。单纯骨髓活检诊断是不能进行病理分型。4、INRG治疗前分期和危险度分层分期包括L1、L2、M和MS期，危险度分层包括极低危、低危、中危和高危（如下表）。L1期，局限性肿瘤，限于1个间室内，不具有IDRFs；L2期，局限区域性病变，具有一项或多项IDRFs；M期，任何原发肿瘤伴有远处淋巴结、骨髓、肝、皮肤和（或）其他器官播散（除MS期）；MS期，转移仅限于年龄＜18个月患儿发生的皮肤、肝和（或）骨髓转移，原发肿瘤可以是1、2或3期。危险度分层详见表，分为极低危组和（或）低危组、中危组和高危组。备注：影像学定义的危险因素（IDRFs）1.单侧肿瘤延伸到两个体腔：颈部到胸腔，胸腔到腹腔，腹腔到盆腔；2.颈部：肿瘤包绕颈动脉、和（或）椎动脉、和（或）颈内静脉；肿瘤蔓延到颅底；肿瘤压迫气管；3.颈胸连接处：肿瘤包绕臂丛神经根；肿瘤包绕锁骨下血管、和（或）椎动脉、和（或）颈动脉；肿瘤压迫气管；4.胸部：肿瘤包绕主动脉和（或）主支；肿瘤压迫气管和（或）主支气管；低位后纵膈肿瘤，侵犯T9和T12肋椎连接处；明显的胸膜浸润，有或无肿瘤细胞；5.胸腹连接处：肿瘤包绕主动脉和（或）腔静脉；6.腹部和盆腔：肿瘤浸润肝门和（或）肝十二指肠韧带；肿瘤在肠系膜根部包绕肠系膜上动脉；肿瘤包绕腹腔干和（或）肠系膜上动脉起始部；肿瘤侵犯一侧或双侧肾蒂；肿瘤包绕腹主动脉和（或）下腔静脉；肿瘤包绕髂血管；盆腔肿瘤越过坐骨切迹;腹水，有或无肿瘤细胞；7.哑铃状肿瘤伴有脊髓压迫症状，椎管内肿瘤扩展导致超过三分之一的椎管被侵犯，软脑膜间隙被闭塞，或脊髓MRI信号异常；8.临近器官/组织受累：包括心包、膈肌、肾脏、肝、十二指肠、胰腺阻塞、肠系膜和其他内脏侵犯。5、极低危、低危NB的治疗方案推荐意见三（证据级别“高”，推荐级别“强”）：对极低危NB，大部分可选择密切观察，治疗方案最终由临床医生决定。对于极低危、低危NB的治疗主要包括4个方面：①手术+观察。②化疗联合或不联合手术治疗，化疗指征为存在脊髓压迫所致的神经功能障碍，呼吸困难伴或不伴肝肿大，下腔静脉压迫致肾缺血，泌尿系统及消化道梗阻、严重凝血异常症状，手术未能完全切除病灶且存在肿瘤进展。在术前或术后进行2~4个疗程的化疗，21d作为一个疗程，化疗方案见表2。③可以采取观察的情况（不进行活检），即对于围生期发现的肾上腺肿块，直径＜3.1cm的实性肿块或直径＜5.0cm的囊性肿块可观察，如过程中疾病进展，则采取干预措施。④紧急情况下可给予放射治疗，在对化疗反应不够迅速，症状严重且危及生命的情况下可给予放射治疗以减轻症状。6、中危NB的治疗方案在化疗前或化疗中（约4个疗程）行择期手术，术后化疗至部分缓解（partialresponse，PR）继续行4个疗程化疗，总疗程≤8个，必要时行二次手术。期间每隔2个疗程均需要进行评估，内容包括对原发灶、转移灶、肿瘤标志物的检查及听力评估，对存在骨髓浸润的患儿每2个疗程行骨髓涂片及MRD检测直至转阴。维持治疗为13⁃顺式维甲酸（13⁃cisretinoidacid，13⁃CRA）160mg/m2，14d/月，共6个月。具体化疗方案见表3。7、高危NB的治疗方案治疗计划包括3个阶段，即诱导期（化疗和手术）、巩固期（序贯移植及针对原发肿瘤以及残余转移部位的放射治疗）和巩固期后的维持治疗（免疫治疗和13⁃CRA治疗）。《儿童神经母细胞瘤诊疗专家共识CCCG⁃NB⁃2021方案》《儿童神经母细胞瘤诊疗规范（2019版）》2023年03月01日903
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