神经内分泌肿瘤

分化好的神经内分泌瘤一直以来被归为免疫冷肿瘤，对免疫治疗不敏感，国内外的临床试验也证明，这类肿瘤免疫治疗有效率很低，不适合应用PD1/PDL1治疗，但结合北大肿瘤医院既往临床研究中的病例治疗结果，可以通过PDL1免疫组化检测发现一部分适合免疫治疗的病人。病例1、胰腺神经内分泌瘤，NET-G2，肝转移，淋巴结转移，接受奥曲肽微球、靶向治疗进展；检测PDL1免疫组化，结果80%阳性。选择PD-1单抗单药治疗，结果肿瘤明显退缩，获得长时间控制。病例2、胰腺神经内分泌瘤，NET-G2，淋巴结转移，前期接受奥曲肽微球、靶向治疗进展；检测PDL1免疫组化，结果90%强阳性。选择PD-1单抗单药治疗，结果肿瘤明显退缩，获得长时间控制。两例病例通过PD-L1检测，实现了免疫治疗的精准选择，但结合后续研究发现，PD-L1免疫组化所用试剂盒的选择对结果影响巨大，目前最常用的试剂盒检测结果，对神经内分泌瘤指导作用很小，如果要做到精准选择，需要用特殊的试剂盒进行检测，目前北京高博医院常规开展该项目检测，需要病理切片5-10张（4-6um挂胶防脱白片），挂高博医院消化内科门诊号开病理申请单。

.神经内分泌肿瘤(NENs)概述1.1定义与分类神经内分泌肿瘤(NENs)是一类起源于肽能神经元和神经内分泌细胞的肿瘤，具有神经内分泌分化并表达神经内分泌标志物。这些肿瘤可以发生在体内任何部位，包括肺、胃肠道、胰腺等。根据2022年世界卫生组织(WHO)的分类，NENs被分为高分化神经内分泌肿瘤(NETs)和低分化神经内分泌癌(NECs)两大类。•NETs：这些肿瘤通常根据增殖情况被分为G1、G2和G3级。G1和G2级别的NETs被认为是低级别肿瘤，而G3级别的NETs则具有更高的增殖活性，其生物学行为更接近于NECs。NETs可以产生多种激素，包括肽类激素和生物胺，这些激素的分泌可能导致特定的临床综合征。•NECs：根据定义，NECs是高级别肿瘤，可以分为小细胞神经内分泌癌(SCNEC)和大细胞神经内分泌癌(LCNEC)。这些肿瘤的预后通常较差，因为它们具有高度的侵袭性和转移性。在NETs和NECs的区分中，Ki-67指数作为一个重要的生物标志物，用于评估肿瘤细胞的增殖活性，从而帮助进行分级和预后评估。1.2发病率与流行病学近40年来，全球各地区的NENs发病率呈持续上升趋势。在美国，1973年NENs的标化发病率为1.09/10万，而到了2012年这一数字升至6.98/10万，2020年欧洲NENs学会公布的美国2016年NENs的发病率已升至8.4/10万。在中国，基于癌症监测点数据，NENs的发病率已达到每10万人4.1例，5年生存率稳定在50%左右。NENs的发病率在不同地区存在显著差异。欧美国家的NENs发病率整体相对偏高，而亚洲各国发病率较低。例如，美国2016年NENs的标化发病率为8.4/10万，英国2013—2015年间NENs的发病率为8.6/10万，而日本2016年胃肠胰NENs标化发病率为3.52/10万。不同年龄段的NENs发病率也存在明显差异。随着年龄的增长，NENs的发病率逐渐上升。此外，NENs发病率存在明显的种族差异，黑人人群的NENs发病率较高，为白人的1.73倍，为其他种族的2.3倍。综上所述，NENs的发病率在全球范围内呈上升趋势，且不同地区、年龄段和种族之间的发病率存在显著差异。这些数据对于理解NENs的流行病学特征、制定预防和控制策略以及诊疗指南具有重要意义。2.临床表现与诊断2.1功能性与非功能性NENs的临床表现神经内分泌肿瘤（NENs）根据其是否分泌激素及产生激素相关症状，可分为功能性和非功能性两大类。功能性NENs约占所有NENs的20%，而非功能性NENs则占80%左右。•功能性NENs的临床表现：这类肿瘤因分泌特定激素而引发一系列临床症状。例如，胰岛素瘤可引起低血糖症状，胃泌素瘤可导致卓-艾综合征，表现为顽固性消化性溃疡和腹泻。小肠NENs可能伴随类癌综合征，表现为皮肤潮红、腹泻等症状。此外，功能性NENs还可能分泌ACTH引起库欣综合征，或分泌生长激素释放激素引起肢端肥大症。•非功能性NENs的临床表现：大部分NENs为非功能性，可能多年无症状，常在体检或其他疾病检查中偶然发现。当肿瘤体积增大或发生转移时，可能出现压迫、梗阻、出血等相关症状。非功能性NENs的诊断往往较为困难，因为它们缺乏特异性临床表现。2.2实验室诊断与生物标志物实验室诊断在NENs的诊断中扮演着重要角色，尤其是生物标志物的检测。•常用生物标志物：包括嗜铬粒蛋白A（CgA）和神经元特异性烯醇化酶（NSE），但它们的敏感性和特异性不高。对于功能性NENs，可通过检测特定激素或激素代谢产物来协助诊断，如胃泌素、胰岛素、胰高血糖素等。•遗传综合征相关NENs：部分NENs与遗传因素有关，如MEN1、VHL综合征等，对于这些患者，应进行相应的基因突变检测和遗传咨询。2.3影像学检查与分子影像学影像学检查对于NENs的定位、分期和疗效评估至关重要。•常规影像学检查：包括CT、MRI和US。CT是肺部病变的首选成像方法，对于胸腺来源病变的定位诊断及判断可切除性具有优势。MRI在软组织分辨率高，对肝脏、胰腺病变的定位诊断及判断可切除性较CT更具优势。US是甲状腺和甲状旁腺病变首选影像检查。•分子影像学诊断：包括SPECT和PET。PET显像有高灵敏度、高分辨率、病灶定位准确等特点，已被广泛用于NENs的诊断中。常用的正电子核素包括18F及68Ga，如18F-FDGPET/CT和68Ga-SSAPET-CT在NENs的诊断和分期中发挥重要作用。特别是68Ga-SSAPET-CT，对于表达生长抑素受体的NENs具有较高的诊断价值。3.病理学特征3.1组织学分类与分级神经内分泌肿瘤（NENs）的组织学分类和分级是病理诊断中的关键步骤，它们直接影响治疗方案的选择和预后评估。•组织学分类：根据2022年WHO的分类标准，NENs主要分为高分化神经内分泌肿瘤（NETs）和低分化神经内分泌癌（NECs）。NETs根据增殖活性进一步细分为G1、G2和G3级。G1和G2级别的NETs具有较好的分化，而G3级别的NETs则具有更高的增殖活性，其生物学行为更接近于NECs。NECs根据细胞形态分为小细胞神经内分泌癌（SCNEC）和大细胞神经内分泌癌（LCNEC）。•分级标准：NETs的分级主要依据核分裂象计数和Ki-67指数。G1级NETs的核分裂象<2/10高倍视野（HPF）和/或Ki-67指数≤2%，G2级NETs的核分裂象2-20/10HPF和/或Ki-67指数3%-20%，而G3级NETs的核分裂象>20/10HPF和/或Ki-67指数>20%。NECs的Ki-67指数通常大于55%，而G3级NETs的Ki-67指数通常在20%到55%之间。•预后相关性：肿瘤的分级与预后密切相关。高级别肿瘤（如G3NETs和NECs）通常预后较差，因为它们具有更高的侵袭性和转移潜力。研究表明，Ki-67指数>55%的患者对铂类化疗更敏感，而Ki-67指数<55%的患者对铂类化疗敏感性较差，但生存期可能更长。3.2免疫组化与分子检测免疫组化和分子检测在NENs的诊断和分类中起着至关重要的作用。•免疫组化标志物：常用的神经内分泌标志物包括突触素（Syn）、嗜铬粒蛋白A（CgA）、CD56等。这些标志物有助于确认NENs的神经内分泌分化。例如，突触素和CgA在NETs中的表达率较高，而CD56在高级别NENs中的表达率较高。•分子检测：分子检测在NENs的诊断中也非常重要，尤其是在区分G3级NETs和NECs时。常用的分子标记包括p53、RB1、DAXX、ATRX等。NECs通常表现出p53基因突变和/或RB1基因缺失，而G3级NETs可能存在MEN1、ATRX、DAXX基因突变。•遗传综合征相关检测：部分NENs与遗传综合征相关，如多发性内分泌腺瘤综合征（MEN1）、VonHippel-Lindau综合征（VHL）等。对于这些患者，应进行相应的基因突变检测和遗传咨询。•治疗相关生物标志物：某些生物标志物如生长抑素受体（SSTR）在NENs的诊断和治疗中具有重要意义。SSTR的表达情况可以指导肽受体放射性核素治疗（PRRT）的应用。综上所述，免疫组化和分子检测为NENs的精确诊断和个体化治疗提供了重要信息。通过这些检测，病理学家能够更准确地对NENs进行分类和分级，从而为患者提供更有针对性的治疗方案。4.治疗策略4.1手术治疗手术治疗是神经内分泌肿瘤（NENs）治疗的首选方法，尤其对于局限性、无转移的NENs患者。手术可以完全切除肿瘤，达到根治效果。•手术适应症：对于直径小于2cm的无功能胰腺NENs（pNENs），若无淋巴结转移或局部侵犯，可考虑手术切除。对于胃肠NENs（GI-NENs），内镜下的治疗适用于局限于黏膜和黏膜下层，无区域淋巴结和远处转移的低级别（G1/G2级）、分化好的NET。•手术效果：手术切除后，NENs患者的5年生存率平均为87%，而不典型类癌的5年和10年生存率分别为70%、50%。对于SCLC患者，手术切除后5年生存不足5%，而对于LCNEC患者，5年生存率为15%-57%。•手术挑战：对于已经发生转移的NENs，手术机会较少，因为诊断时多为局部进展期或发生远处转移。对于这些患者，可能需要考虑减瘤手术及肝转移灶介入治疗。4.2药物治疗包括靶向治疗与免疫治疗药物治疗在NENs的治疗中占有重要地位，尤其是对于晚期或不可手术切除的NENs患者。•靶向治疗：针对NENs的特定分子靶点，如mTOR抑制剂依维莫司，已在晚期pNENs中显示出生存期延长的效果。此外，针对VEGF/VEGFR的靶向药物如贝伐单抗和舒尼替尼也在NENs的治疗中显示出一定的疗效。•免疫治疗：免疫治疗在NENs中的应用仍处于探索阶段。一些研究表明，NENs肿瘤细胞具有较高的PD-L1表达水平，提示免疫治疗可能对部分NENs患者有效。•化疗：对于高级别NENs，如SCNEC和LCNEC，化疗是主要的治疗手段。常用的化疗方案包括依托泊苷+顺铂/卡铂，这些方案在提高患者生存期方面显示出一定的效果。4.3放射性核素治疗与肽受体放射性核素治疗(PRRT)放射性核素治疗和PRRT是NENs治疗中的重要手段，尤其适用于表达生长抑素受体（SSTR）的NENs患者。•PRRT原理：PRRT利用放射性标记的生长抑素类似物（SSA），通过其与SSTR的结合，将放射性同位素导向肿瘤细胞，发挥局部照射作用，破坏DNA达到杀伤肿瘤的目的。•PRRT效果：PRRT对于转移性、不可手术切除的SSTR阳性NENs患者，已成为一种系统、有效、安全的治疗选择。研究表明，PRRT可以显著延长患者的生存期，并改善症状控制和生活质量。•PRRT适应症：PRRT适用于SSTR阳性的NENs患者，尤其是对于那些对传统化疗不敏感或无法耐受的患者。PRRT的治疗反应率和生存期延长效果与SSTR的表达水平密切相关。•PRRT新进展：近年来，研究者们在PRRT领域取得了一系列进展，包括开发新型长效SSTR激动剂、优化治疗方案以及探索PRRT与其他治疗手段的联合应用。这些研究为NENs患者提供了更多的治疗选择和更好的治疗效果。5.预后与生存率5.1影响预后的因素神经内分泌肿瘤（NENs）的预后受多种因素影响，包括病理类型、分级、分期、功能性状态、肿瘤大小、淋巴结转移情况以及远处转移等。•病理类型与分级：根据WHO分类，NENs分为NETs和NECs，其中NETs根据增殖活性进一步分为G1、G2和G3级。G3级NETs和NECs的预后通常较差，因为它们具有更高的侵袭性和转移潜力。研究表明，Ki-67指数是评估肿瘤细胞增殖活性的重要指标，与NENs的预后密切相关。•分期：NENs的分期是影响预后的重要因素。局限期NENs患者的预后通常较好，而存在区域转移和远处转移的NENs患者预后较差。美国一项研究显示，局限期NENs患者的中位生存期常常超过30年，而存在区域转移和远处转移的NENs患者中位生存期分别缩短至10年和12个月。•功能性状态：功能性NENs由于分泌激素可能导致特定的临床综合征，如类癌综合征和库欣综合征，这些综合征的存在可能影响患者的预后。•肿瘤大小与淋巴结转移：肿瘤的大小和淋巴结转移情况也是影响NENs预后的重要因素。较大的肿瘤和淋巴结转移的存在通常与较差的预后相关。•远处转移：远处转移是NENs预后的不利因素。存在远处转移的NENs患者总生存期较短，尤其是对于胰腺NENs患者，远处转移的存在显著降低了患者的生存期。•社会人口学因素：性别、年龄、种族、婚姻状况和社会经济状况等社会人口学因素也影响NENs的预后。例如，男性、年老患者、未婚患者以及生活在农村地区、经济状况差的患者的预后相对较差。5.2不同类型NENs的预后比较不同类型的NENs在预后上存在显著差异，这些差异主要体现在肿瘤的生物学行为、治疗响应和生存率上。•NETs与NECs的预后比较：NETs通常比NECs有更好的预后，尤其是G1和G2级别的NETs。NETs的5年生存率通常高于NECs，而NECs由于其高度侵袭性和转移性，预后较差。•不同分级NETs的预后比较：G1级NETs的预后最好，中位生存期最长，平均16.2年；G2级NETs的预后稍差，平均8.3年；G3级NETs的预后最差，中位生存期仅约10个月。•不同原发部位NENs的预后比较：不同原发部位的NENs预后也存在差异。例如，直肠和阑尾部位的NENs预后最好，而胰腺和肺NENs的预后较差。•不同组织类型NENs的预后比较：在同一部位的NENs中，不同组织类型的患者预后也存在差异。例如，在肺NENs中，小细胞和大细胞NENs的中位生存期较短，而典型类癌和非典型类癌的中位生存期较长。综上所述，NENs的预后受到多种因素的影响，不同类型和分级的NENs在预后上存在显著差异。这些信息对于临床医生制定治疗计划和预测患者预后具有重要意义。6.研究进展与未来方向6.1新靶点与新药物研究神经内分泌肿瘤（NENs）的治疗研究正在快速发展，新靶点的发现和新药物的研发为NENs患者带来了新的希望。•新靶点研究：随着对NENs分子机制的深入理解，新的治疗靶点不断被发现。例如，DLL3（Delta样配体3）是Notch通路的抑制性配体，表达于80%的小细胞肺癌和其他神经内分泌肿瘤细胞表面，而在正常细胞上几乎没有表达，其过表达可以促进SCLC细胞生长，增加迁移和侵袭的能力。目前正在开发几种DLL3靶向疗法用于治疗小细胞肺癌和其他神经内分泌癌，包括抗体偶联药物（ADC）、双特异性T细胞结合器（BiTE）和CAR-T细胞疗法。•新药物研究：索凡替尼的SANET-p和SANET-ep两项研究，是全球首个针对中国神经内分泌瘤患者的新药Ⅲ期临床研究，分别纳入了pNET和ep-NET的中国患者，结果表明索凡替尼能够显著延长无进展生存期（PFS），并且具有显著的缩瘤效果。此外，LBL-024通过靶向PD-L1阻断肿瘤细胞的免疫抑制通路，并有效将4-1BB共刺激定位于肿瘤微环境，提高抗肿瘤免疫反应，在晚期恶性肿瘤患者中显示出良好的抗肿瘤作用及安全性。6.2个体化治疗与精准医疗个体化治疗和精准医疗是NENs治疗的未来方向，通过精确的生物标志物检测和分子分型，为患者提供定制化的治疗方案。•个体化治疗：基于胰腺神经内分泌肿瘤关键抑癌基因MEN1状态，团队实现基因分型指导的个性化治疗。同时建立胰腺神经内分泌肿瘤患者的蛋白组学分子分型，开发多变量肿瘤亚型分类器，通过药物筛选，发现肿瘤亚型特异性的靶向药物，实现肿瘤的精准治疗。•精准医疗：核医学精准诊疗一体化正成为研发和转化应用的热点。当前，神经内分泌肿瘤(NEN)精准诊疗的放射性药物研究领域主要关注增加肿瘤摄取或提高摄取比、不同诊疗效能核素标记、联合应用。我国在NEN显像及核素治疗方面已有一定的临床积累，国家对核医药的发展亦日益重视。在吸收国际先进经验的同时，注意结合实际开展应用，高度重视、积极开展自主研发与转化。7.总结本章节综合了神经内分泌肿瘤（NENs）的流行病学、临床表现、诊断、病理特征、治疗策略以及研究进展，提供了一个全面的NENs研究综述。

在每周四的神经内分泌肿瘤专病门诊，有许多患者共同关心的话题，我们未来会通过一系列的文章为大家解答。在门诊中被问及最多的问题就是复发风险，这也是作为外科医生的我们非常关心的话题。那我们会从哪些角度来评价胰腺神经内分泌瘤（pNET）的复发风险呢？①肿瘤直径：肿瘤的大小是pNET最直观的评价指标，与治疗决策、手术方式选择、复发风险相关。简单来说，肿瘤越大，复发的风险越高。②影像上的高危表现：通常来说，pNET在增强CT上表现为圆形或类圆形、边界清晰、动脉期显著均匀强化的结节。但是有一些肿瘤却表现得“不规则”，比如形态不规则、不均匀强化、强化程度减低等。这些不规则的影像表现往往于更高的复发风险相关。另外，肿瘤恶性程度越高，往往伴随着侵袭性表现，因此在影像中会出现一些间接征象。胰胆管梗阻是比较重要的间接征象之一，与pNET术后复发相关。目前，pNET术前进行18F-FDG和/或68Ga-DOTATATEPET/CT检查越来越普遍，医生口中常常提起的“双显”或“双扫描”就是指这两项检查，pNET随着病理分级的升高（恶性程度越高），肿瘤糖代谢越来越旺盛（FDGPET代谢增高），而生长抑素受体表达却逐渐降低（68Ga-DOTATATEPET中摄取降低），表现为双显中的此消彼长（临床上使用NETPET评分评价）。NETPET评分越高，肿瘤分级越高，复发风险越高。双显通过一种无创的方法，间接地评价肿瘤分级及生物学行为，对外科医生的治疗决策还是有一定价值的。关于这个内容，可以在未来的文章中与大家分享我们的经验。③病理分级：病理分级应该是pNET最重要的知识点之一，是pNET诊疗的基础。肿瘤级别越高，复发风险越高。但是也要注意，pNETG2的诊断标准为Ki-67阳性指数介于3-20%，这个诊断标准的跨度是很大的，换句话说，pNETG2也是一个异质性很大的群体。包含了Ki-67阳性指数≤5%这一类预后良好的患者，也包括＞10%这一类复发风险较高的群体。因此，当看到病理报告上诊断为pNETG2时，先不要急，还要进一步结合具体的Ki-67指数来评价。④淋巴结转移：淋巴结转移是各类肿瘤复发的危险因素，当然也包括pNET。总体来说，pNET淋巴结转移率并不低。⑤重要的免疫组化结果：以往对于病理报告中的免疫组化结果，更多的是关注生长抑素受体（SSTR）表达、Ki-67指数。实际上，病理免疫组化可以提供非常多有价值的信息。目前我们非常重视免疫组化中DAXX和ATRX染色。ATRX/DAXX表达缺失是胰腺神经内分泌肿瘤术后复发的高危因素。ATRX/DAXX表达缺失的pNET患者5年复发率高达60%。同时，ATRX/DAXX对于鉴别NETG3和NEC及辅助判断原发灶未明NET的来源也有重要意义，ATRX/DAXX表达缺失几乎只存在于胰腺NET中。除了DAXX/ATRX以外，还有很多免疫组化指标被发现可能与pNET复发风险有关，但目前临床上很少应用。另外，病理中我们也会常规去做MGMT染色，有时加做MGMT启动子甲基化水平检测，这个对于替莫唑胺药物治疗反应的预测还是有一定价值的。总之，通过以上指标，就可以对患者的复发风险进行评价。如果存在一些高危因素，规律的随访必不可少！

肽受体放射性核素治疗（PRRT）是NET重要治疗方式。177Lu是目前使用最多、最广的放射性治疗核素。其中，在2024ASCO-GI、ENETS、ASCO大会中分别展示了177Lu-DOTA-TATE与高剂量奥曲肽长效制剂（LAR）（NETTER-2）的疗效及安全性等研究数据，具体研究设计及结果如下：NETTER-2试验是国际、多中心、随机、开放标签的III期研究，评估177Lu-DOTA-TATE一线治疗初治的晚期G2/G3，分化良好GEN-NETs患者的疗效及安全性。研究纳入9个国家45个中心的226例未经治疗的新诊断为SSTR阳性晚期G2/G3，分化良好的GEN-NETs患者。随机(2:1)分为177Lu-DOTA-TATE组(n=151)（治疗组）和高剂量奥曲肽LAR组(n=75)（对照组）。主要研究终点结果为无进展生存期（PFS）PFS，次要研究终点结果为ORR和QoL。评估177Lu-DOTA-TATE治疗新诊断的晚期G2/G3，分化良好GEN-NETs患者的疗效及安全性。结果显示：与高剂量奥曲肽LAR相比，177Lu-DOTA-TATE一线治疗晚期G2/G3，分化良好GEN-NETs(Ki6710%-55%)患者的ORR%增加(43%vs.9.3%,P<0.0001)，降低了72%的进展或死亡风险，可显著增加治疗应答，延长中位无进展生存期PFS（PFS22.8vs.8.5个月，P<0.0001），且治疗后83%患者有一定程度的肿瘤缩小。高剂量SSA一线治疗G2/G3GEP-NET(Ki6710%-55%)中位无进展生存期（mPFS）达8.2个月存在一定的疗效，且不同治疗组间生活质量QoL下降的时间无差异。图1：177Lu-DOTA-TATEvs.高剂量奥曲肽LAR：PFS安全性方面，177Lu-DOTA-TATE安全性与高剂量奥曲肽LAR一致，两组分别观察到3/4级淋巴细胞（38.1%vs2.7%）、白细胞（4.1%vs0%）、中性粒细胞（3.4%vs0%）、血小板（2.0%vs0%）和血红蛋白（1.4%vs2.7%）的降低。在出现即时血液毒性的患者中，血液学毒性首次出现中位时间为4.4个月。治疗组与对照组之间感染率无显著差异（31.3%vs27.4%）。在177Lu-DOTA-TATE治疗第一个周期后约14个月，观察到一例患骨髓增生异常综合征病例。在随机治疗期间发生5例致死性不良事件，这些时间事件都被认为与治疗无关，并归因于GEP-NET进展所引起。观察到有14例（9.5%）导致177Lu-DOTA-TATE剂量中断、2例（1.4%）患者减药、3例（2.0%）患者出现停药。在177Lu-DOTA-TATE组中，有65名应答者ORR达到43%，中位肿瘤复发时间（TTR）（Q1、Q3）为5.7个月（4.1、8.3），大多数反应发生在177Lu-DOTA-TATE的4个治疗周期内。该研究证实了177Lu-DOTA-TATE在GEN-NETs(Ki6710%-55%)患者的疗效及安全性，原发部位不限于中肠，并支持将其用于此类患者人群的一线治疗中，如PRRT治疗不可及，高剂量生长抑素类似物对于该类肿瘤也有一定抑制作用。另外，以RYZ101（225Ac-DOTATATE）、212Pb-DOTAMTATE为代表的α粒子核素疗法也在2024ENETS及ASCO大会上公布了新的数据。与β粒子相比，α粒子具有更短的路径长度和更高的线性能量传递，从而导致更频繁的双链DNA断裂，特异性地靶向和杀死单个癌细胞，同时减少对周围健康组织的毒性。一项全球、随机、对照、开放标签的Ib/3期研究ACTION-1显示，在经177Lu-DOTA-TATESSA后治疗后出现进展的GEP-NETs患者，接受RYZ101（225Ac-DOTATATE）治疗后的ORR41.2%(1例完全缓解（CR），6例部分缓解（PR），其中仅有1例未达确认时间，cORR为35.3%）；7例患者疾病稳定（SD）；3例(17.6%）患者疾病进展（PD），无剂量限制性毒性（DLTs），无因AEs导致的停药，未出现治疗相关SAEs，4例患者因AEs导致剂量调整、停药和/或延迟治疗21。ALPHAMEDIX02是一项II期、开放标签、多中心研究，评估212Pb-DOTAMTATE在未接受PRRT（队列1，N=36）和PRRT难治性（队列2，N=30）受试者中的安全性、耐受性和有效性。研究结果显示：在队列1的36例转移性SSTR+GEP-NET受试者中，有20例患者得到了客观缓解（ORR=55.62%），未达到中位缓解持续时间（DoR）。在I期研究中，80%受试者的DoR≥12个月,在正在进行的II期研究队列1中，到目前为止，20例确认缓解的受试者中有17例DoR≥6个月，其中10例一名受试者的DoR≥12个月。在队列1的受试者中，淋巴细胞减少症是导致59%病例发生3级和4级AE的主要原因22。图2：ALPHAMEDIX-01和ALPHAMEDIX-02队列1的疗效总结：核素治疗是未来10年神经内分泌瘤领域系统治疗最重要的方向，177镥为代表的PRRT治疗将成为分化好的神经内分泌瘤的主要治疗，尤其是NETTER-2试验数据的公布，该治疗将成为Ki67>10%这部分被认为增殖速度相对比较快，生长抑素治疗控制效果欠理想的NET的一线首选治疗（SSTR阳性表达），目前国内以先通为代表的大批企业正在开展相应的研发，多项III期试验开展。另外α核素相对于β核素具有明显的优势，国外研究数据亮眼，备受关注，但受限于其产量，未来研究开展的可及性是需要解决的问题。

小细胞神经内分泌癌指的是一种恶性程度较高，并且伴有内分泌功能的癌症。一般可以分布在胃肠道和呼吸道。癌细胞异常分泌内分泌激素，导致体内激素水平功能紊乱。患者早期可出现转移，并且患者进行手术后也容易产生复发。建议患者术后需要在医生指导下早期进行放疗和化疗综合治疗。

随访示意图（仅作参考）手术后的随访建议：随访类型和时间取决于肿瘤的大小、分级以及手术治疗效果。对于小于10毫米的G1/2级r-NENs，在治愈性切除后，建议仅在内镜切除后的12个月进行一次内镜检查。而对于10至20毫米的G1/2病变，每年进行一次内镜随访，CT或MRI，同时每12至24个月进行一次生长抑素受体成像（SRI）也是建议的。对于大于20毫米的G1/2病变，无论是治疗性还是非治疗性切除，都需要更密切的随访。建议每3至12个月进行一次内镜检查，每6至12个月进行一次CT或MRI检查，以及每12至24个月进行一次SRI检查。对于NEC/NETs，无论是否进行了治愈性或非治愈性切除，建议进行3个月的随访CT或MRI检查，每6至12个月进行一次内窥镜检查是必要的，同时核医学成像（包括SRI和FDG-PET）也应每12个月进行一次。对于手术方案不可取或者需要补充治疗的病例，其他综合治疗措施还包括：生长抑素类似物、干扰素（INF-α）、靶向药物（如依维莫司和舒尼替尼）、放疗、化疗以及这些措施的组合治疗等，当然，这些方案都需要经验丰富的医生进行评估制定。

直肠神经内分泌瘤是一种相对罕见的肿瘤，起源于肠道神经内分泌细胞和组织。虽然这种瘤在人群中并不常见，但近年来由于内镜技术的进步，早期的诊断率有显著提高。其发生机制尚不完全清楚，一些研究表明遗传因和环境因素如饮食和生活方式可能影响其发生。早期的直肠神经内分泌瘤通常是肠镜检查时意外发现，医生会结合超声内镜和影像学检查等进行判断，对于一些较小的病灶（尤其是1cm以下）医生会建议采用内镜粘膜下剥离术（endoscopicsubmucosaldissectionESD），这种手术耗时较短，仅仅切除瘤体周围少量粘膜，恢复后瘢痕较为光滑，影响极小。当病灶较大时（往往2cm以上）还会结合CT甚至PET-CT来判断是否有远处转移可能，充分评估后可能需要外科手术切或综合治疗方案。通过ESD切除病灶后，标本会送到病理科进行切片染色，然后在显微镜下进行分级(1)G1每10个高倍视野有丝分裂计数＜2，和或Ki-67≤2%;(2)G2每10个高倍视野有丝分裂计数2~20和或Ki-67为3%~20%;(3)G3有丝分裂计数和Ki-67均＞20。G1肿瘤通常被认为比G2肿瘤生长缓慢，侵袭性较低，G2肿瘤更异质性和分化良好。G3肿瘤分化差，侵袭性强，预后差。最近G3肿瘤进一步细分为G3aKi-67＞20%为高分化形态，G3b为低分化形态。尺寸＞20mm和G3病变属于预后不良的特征，并且与转移性疾病的高风险相关，分级方法有助于临床医生评估病情、制定治疗方案和预测患者预后。综上，直肠神经内分泌瘤是一种罕见但重要的疾病。随着医学技术的进步，我们对其有了更深入的了解，也找到了更有效的治疗方法。希望未来能有更多关于这种疾病的研究，为患者带来更多福音。

2024年欧洲神经内分泌肿瘤年会（ENETs）是神经内分泌肿瘤领域每年最重要的学术交流会议，今年的ENETs内科药物治疗领域值得关注的一个研究报道是仑伐替尼联合依维莫司治疗晚期非胰腺原发的神经内分泌瘤的II期研究。   仑伐替尼是多靶点络氨酸激酶抑制剂，对RET、KIT、PDGFR、VEGFR1-3、PDGFRa和FGFR1-4具有活性；依维莫司是mTOR抑制剂，主要通过PI3K/Akt/mTOR通路抑制肿瘤生长。RADIANT-3/4两个研究证实，依维莫司单药在胰腺NET和胃肠肺NET具有抗增殖作用，中位PFS均达到11个月；研究表明抑制mTOR和VEGF通路具有一定协同作用，二者联合是否能成为非胰腺NET治疗选择？    研究入组晚期分化良好的非胰腺NETs(epNETs)或原发病灶不明(无论分级或功能状态)的NET患者34例。患者接受仑伐替尼(18mgpo每日一次)联合依维莫司(5mgpo每日一次)治疗；在前5例患者接受治疗后，在28天内(28天为一个周期)，降低仑伐替尼(14mgpo每日一次)和依维莫司(5mgpo每日一次)治疗剂量。    结果：仑伐替尼+依维莫司在epNET患者中显示出良好的活性，其PFS为13.27个月(95%CI9.6-20.94)，ORR为40.7%。降低 仑伐替尼剂量后，不良反应普遍可以耐受，主要副作用是转氨酶升高，高血压和血小板减少。         该研究结果之所以值得关注，是因为非胰腺来源神经内分泌肿瘤，药物治疗有效率普遍偏低，单药靶向治疗很难达到10%以上的有效率，且控制时间短；这项研究结果取得40%的有效率，还是非常惊艳的，而且剂量调整后，耐受性也改善很多；缺陷是样本量比较少，需要继续大样本验证。但不管怎样，在目前非胰腺NET药物治疗效果欠佳的情况下，该方案还是值得临床尝试的！