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张春银主任医师 西南医科大学附属医院 核医学科 177Lu-DOTATATE治疗神经内分泌肿瘤问题与解答第一部分 病种介绍1、什么是神经内分泌肿瘤？神经内分泌肿瘤（NEN）是起源于分布全身的神经内分泌细胞的少见肿瘤；起源于干细胞,具有神经内分泌标志物的、产生生物活性胺和(或)多肽激素的肿瘤。其发病率不断升高，人体的各器官和组织都可能出现神经内分泌肿瘤，内分泌器官如胸腺、垂体、肾上腺等，非内分泌器官如肺、胃肠道和胰腺。其中以胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NEN）最常见，约占所有NEN的2/3。中国人GEP-NEN的好发部位依次为胰腺、直肠和胃，小肠非常少见。2、神经内分泌肿瘤的病因？大部分神经内分泌肿瘤为散发，其确切病因目前尚不清楚。但有一小部分神经内分泌肿瘤的发生与遗传因素有关，涉及一些基因的缺失与突变，例如多发性内分泌腺瘤（MEN）、林道综合征。3、神经内分泌肿瘤的分类有哪些?按照肿瘤的增殖活性将GEP-NEN分级为：G1（低级别，核分裂象数1/10高倍视野（Highpowerfield，HPF）或Ki～67指数≤2%）、G2（中级别，核分裂象数2～20/10HPF或Ki-67指数3%～20%）、G3（高级别，核分裂象数>20/10HPF或Ki-67指数>20%）在上述基础上，GEP-NEN病理分类如下：神经内分泌瘤（NET）是高分化神经内分泌肿瘤，分级为G1和G2。高增殖活性的NET，G3级NET：Ki-67指数通常在20%到55%之间。神经内分泌癌（NEC）是低分化高度恶性肿瘤，分级为G3。Ki-67指数通常在大于55%。混合性腺神经内分泌癌（mixedadenoendocrinecarcinoma，MANEC）是一种特殊类型的神经内分泌癌，形态学上包括腺癌和神经内分泌癌两种成分，两种成分的任何一种至少占30%。肺和胸腺类癌病理分类如下：高分化的肺和胸腺神经内分泌肿瘤可分为典型（低级别，核分裂象＜2/10HPF，无坏死）和非典型（核分裂象2-10/10HPF，伴或不伴局灶坏死）两种。低分化神经内分泌癌从细胞学上可分为小细胞或大细胞型，其核分裂象＞10/10HPF。临床症状分类：神经内分泌肿瘤根据临床表现有无分泌激素引起相应的症状，而分为：功能性神经内分泌肿瘤无功能性神经内分泌肿瘤临床上功能性神经内分泌肿瘤患者因为激素分泌引起症状而身体不适，往往更容易被早发现早治疗。4、神经内分泌肿瘤临床表现有哪些？非功能性胃肠胰神经内分泌肿瘤主要表现为非特异性的消化道症状或肿瘤局部占位症状，如进行性吞咽困难、腹痛、腹胀、腹泻、腹部包块、黄疸或黑便等；功能性胃肠胰神经内分泌肿瘤主要表现为肿瘤分泌有生物学活性的激素引起的相关临床症状，如皮肤潮红、出汗、哮喘、腹泻、低血糖、难治性消化道溃疡、糖尿病等。功能性胃肠胰神经内分泌肿瘤主要以胰腺神经内分泌肿瘤居多，包括胰岛素瘤、生长抑素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤等。第二部分 诊疗方法5、神经内分泌肿瘤肿瘤标志物有哪些？神经内分泌肿瘤有一种非常重要的肿瘤标志物，叫做嗜铬素A（CgA），它是目前最有价值的神经内分泌肿瘤的通用标志物（无论是功能性还是非功能性神经内分泌肿瘤）。通过检测血清或血浆嗜铬素A水平可以提示患者是否罹患神经内分泌肿瘤，或者跟踪患者的治疗反应，甚至评估患者的预后。血清或血浆嗜铬素A检测的诊断敏感性和特异性在60%～90%之间。除了嗜铬素A这种通用肿瘤标志物，功能性神经内分泌肿瘤还可以通过检测其分泌的特殊激素来提示诊断，例如胃泌素瘤可以检测血清胃泌素水平，胰岛素瘤可以检测血清胰岛素水平。6、什么是PET/CT？PET/CT正电子发射计算机断层扫描是当今最完美的医学影像技术，是近20年来在肿瘤诊断领域中最重要的发明。该技术将PET(功能代谢显像)、CT(解剖结构显像)两个融合，使PET的功能显像与螺旋CT的精细结构显像两种显像技术的优点合而为一。利用这种技术进行扫描的仪器就如开头的图片所示，不管是普通PET/CT，还是68GaPET/CT都使用同一款仪器进行扫描。当然还有很多不同的正电子放射性核素用于其他各种各样的疾病检测。7、常常听说的普通PET/CT是什么？PET的各种功能显像主要依靠放射性显影剂来实行，基本上各大医院所使用的普通PET/CT，它的正电子放射性核素是18F-FDGPET/CT。这是目前临床上肿瘤诊断中最常用的放射性显影剂。恶性肿瘤糖代谢明显高于正常细胞，基于这个特性，一般情况下，如果FDGPET显示局部病灶摄取异常，则提示恶性肿瘤的存在，并且SUV这个摄取值越高，提示恶性程度越高。8、什么是检测神经内分泌肿瘤的68GaPET/CT？68Ga-dotatate（或dotanoc、dotatoc），是另一种正电子放射性核素。Dotatate（DOTA-octreotate）中的octreotate（奥曲肽）就是生长抑素类似物，它能与神经内分泌肿瘤表面的生长抑素受体结合。同时Dota是镓的容器，它携带的是起到“灯泡”显像作用的68-Gallium，一种镓的同位素。这种作用原理与奥曲肽扫描类似，然而它结合了先进的PET/CT技术，它的特异性和敏感性分别达到了100%和96%，相比CT和奥曲肽扫描，对神经内分泌肿瘤的诊断，分期以及治疗后再分期方面有极大的优势。68GaPET/CT还能检测嗜铬细胞瘤，副神经节瘤，神经母细胞瘤。一般情况下，FDGPET的摄取值高而68GaPET的摄取值低的患者做PRRT预测效果不佳，使用化疗更适合。9、68GaPET/CT阳性肿瘤病灶是指什么？阳性病灶被定义为超出正常肝脏的疾病部位的显像剂摄取强度，这个阈值最初是由111in-penttreotide平面闪烁显像定义的。10、68GaPET/CT阴性和阳性哪个好？和正常人相比，68GaPET/CT阳性当然不好，因为阳性代表着有病灶，有一定的摄取，相反阴性代表着无病灶或者不摄取。肿瘤虽然发展缓慢，但毕竟是有肿瘤的存在。而在神经内分泌肿瘤领域里，对比其他情况，68GaPET/CT阳性反而能获得更多的治疗方案。如果只是68GaPET/CT阳性的患者，可以仅靠善龙控制很长时间；而有很大一部分患者68GaPET/CT和FDGPET/CT都显示阳性，且影像上显示两种性质的肿瘤重叠，则可能利用PRRT。11、做68GaPET/CT前需要禁食吗？不需要。由于这个扫描不是检测肿瘤的糖代谢功能扫描，摄入的饮食不会影响肿瘤的功能显像，所以无需禁食。糖代谢功能扫描FDGPET/CT需要禁食。12、做68GaPET/CT前能打善龙（兰瑞肽）吗？不能。在人工生长抑素发挥作用结束前不能做68GaPET/CT扫描。比如注射善龙后28天内不能做68GaPET/CT扫描。如果两者计划在同一天进行，则可以先做扫描，再行注射，顺序不能颠倒。13、做68GaPET/CT安全吗？相对安全，该扫描使人体受辐射的风险小于X光和CT。68Ga的半衰期甚至比奥曲肽扫描所使用的111In半衰期还短。建议检查后大量喝水。14、做了68GaPET/CT还需要做奥曲肽扫描吗？或者做了后者需要再做前者吗？如果已经做了68GaPET/CT，那么不必再浪费钱做奥曲肽扫描，因为前者更先进。如果做了奥曲肽扫描已经达到了医生的目的，那么也不必再做68GaPET/CT，只要医生肯定即可。但确实有一定数量的神经内分泌肿瘤患者因为做了更先进的68GaPET/CT而改变了治疗方案。如果经济条件允许，建议直接做68GaPET/CT扫描。15、神经内分泌肿瘤的治疗手段有哪些？神经内分泌肿瘤的治疗手段包括内镜手术和外科手术治疗、放射介入治疗、放射性核素治疗、化学治疗、生物治疗、分子靶向治疗等，选择何种治疗手段，取决于肿瘤的分级、分期、发生部位以及是否具有分泌激素的功能。16、什么是PRRT疗法？PRRT疗法是肽受体放射性核素疗法（PeptideReceptorRadionuclideTherapy）的缩写，这是一种基于生长抑素受体的治疗方法。PRRT便是利用生长抑素类似物对生长抑素受体的特异性结合，将标记的放射性同位素导向生长抑素受体高表达的肿瘤，然后生长抑素类似物和放射性同位素被转运到肿瘤细胞内，在肿瘤病灶发挥生物治疗和肿瘤内照射的双重作用，进而达到杀伤肿瘤的效果。第三部分 177Lu-DOTATATEPRRT的注意事项17、PRRT的适应症？PRRT适用于sstr2阳性表达，转移性或不能手术的患者的治疗。使用放射性标记的生长抑素类似物进行PRRT的候选患者主要是胃肠胰NET和支气管肺类癌中表达sstr2-NET的患者，也包括嗜铬细胞瘤、副神经节瘤、神经母细胞瘤或甲状腺髓样癌的患者。PRRT的理想候选人是那些根据世卫组织2010年最新分类定义为G1级或G2级的高分化和中分化神经内分泌瘤。18、PRRT的禁忌症？绝对禁忌症：怀孕。严重的急性伴随疾病。严重的难以控制的精神病。相对禁忌症：母乳喂养（如果不间断的话）。肾功能严重受损：对于肾功能受损的患者仍可考虑使用 177Lu标记的肽治疗。对于177Lu标记的肽，可耐受轻度至中度的肾功能不全（例如肌酐≤1.7mg/dl）。肾小球滤过率（GFR）和肾小管抽出率（TER）至少应为平均年龄校正后正常值的60％。严重的骨髓抑制：在PRRT之前应具备良好血液储备能力。建议参考值为：WBC<3,000/μl，绝对中性粒细胞计数<1,000/μl，PLT<75,000/μl，红细胞<3,000,000/μl。肝衰患者行PRTT应谨慎考虑。19、哪些NET患者可以接受PRRT治疗？在考虑患者接受PRRT时，患者必须具备以下条件的：（1）NET已通过组织病理学（免疫组织化学）证实。（2）通68Ga-DOTATATEPET/CT全身成像或免疫组化确定了sstr高表达。在决定是否执行PRRNT时，应考虑以下标准：（1）KPS评分大于60或ECOG性能状态低于2。（2）肿瘤分化良好，最好是1/2级。（3）肿瘤增殖率，优选Ki-67/有丝分裂指数≤20％。20、PRRT的治疗准备工作有哪些？PRRT治疗前一个月不能注射善龙、兰瑞肽，或24小时内不能注射短效的奥曲肽；PRRT治疗24小时过后可以恢复注射善龙等生长抑素类似物；其他每日服用的药物需与医生协商决定。治疗当天早餐饮食清淡即可。21、PRRT的治疗大致过程是什么？左右手臂均有留置针为静脉注射做准备，其中一只手给氨基酸溶液，另一只手给核素针；服用防止恶心和过敏药片；大约30分钟后，一只手臂开始注射氨基酸溶液，大约需要4小时开始注射氨基酸溶液的30分钟后，另一只手开始注射核素针，大约需要20分钟后结束；第3步的氨基酸溶液还有大概3小时，结束后，PRRT治疗就算全部结束；在PRRT治疗当天及随后几天内都需要进行几次后续的跟踪扫描，来检查核素药水是否在体内运转正常；一些国家需要住院两天，一些国家当天做完就可回家，只要注意少与人接触即可。22、PRRT的治疗反应持续时间有多长？一旦接收PRRT治疗后，肿瘤细胞死亡的进程会持续很长一段时间，在超过两年的时间里，PRRT的效果会持续造成肿瘤细胞的衰退和死亡。23、PRRT的副作用是什么？治疗期间以及治疗后短期内的副作用：疲劳；电解质紊乱；恶心（大约25%发生率）；呕吐（大约10%发生率，轻度）；胃不适（大约10%发生率）；掉发（大约65%发生率）；激素紊乱（大约1%发生率），产生大量激素的功能性患者会暂时出现更严重的症状，但治疗结束后会迅速恢复；短暂的血细胞数量轻微下降，约5%的患者会出现血细胞（多数是血小板）程度较大的下降，从而需要推迟其他新的治疗。长期副作用：严重的肾功能衰竭（小于1%的患者）；严重的骨髓抑制/白血病（小于2%的患者）一般情况下，患者在计划做PRRT治疗前，都会接受严格的筛选，包括肾脏扫描，血液检测，肝功检测等，确保患者有足够身体的功能应付PRRT带来的副作用。如果检测不合格，患者会被拒绝或推迟做PRRT治疗。24、PRRT治疗后的辐射安全指导？在PRRT后的两天内，必须注意患者尿液中高水平的放射活性。建议患者注意观察严格的卫生习惯，以免污染使用同一厕所设施的人员。排尿后建议进行大量的马桶冲洗，排尿后患者应洗手，如果被尿液污染，患者应使用大量冷水洗手而不要擦洗。出院后，应提醒患者在PRRT后1周内避免弄脏内衣或马桶周围区域。受污染的衣服应单独清洗。失禁患者应在PRRT之前插入导管，此后2天应保留导管以备不时之需，尿液应经常排空。照顾有导管的患者的工作人员（或提供任何涉及紧密接触的护理）应穿戴手套和防护服。有生育能力的妇女在接受治疗后应采取有效的避孕措施，至少应避免怀孕此后6个月。男性患者应在治疗前考虑精子保存。25、每个神经内分泌肿瘤患者都适合PRRT疗法吗？医生如何筛选合格的患者？这是全身性的治疗，核素药水通过静脉注射进入身体，流遍全身，只要神经内分泌肿瘤细胞表达有生长抑素受体（阳性），就会吸收核素，未吸收的核素会通过尿液排出，骨转移，淋巴转移等都可以做。理论上生长抑素受体显像阳性表达越高，吸收核素越多，做PRRT前一定会先通过68GaPET/CT来筛选，一般情况下SUV值越大，PRRT效果预测越好，另外还要结合病人当时的身体情况，比如肾功能和其他血象功能是否适合等，具体一定要请专业医生判断。26、PRRT疗法是我的最佳选择吗？能否治愈？不一定。PRRT疗法虽然是神经内分泌肿瘤特有的治疗手段，但也不能保证一定会消灭所有的神经内分泌肿瘤。PRRT疗法如其他的治疗方法一样，能起一定的缓解作用，能争取合适的手术机会。如果68GaPET/CT扫描显示强阳性，则优先选择PRRT治疗，将会极大提升生活质量，且同时不耽误治疗疾病。27、疗程间随访的时间间隔？随访项目？每2-4周应进行一次血常规检查。如有临床需要可以增加检查频率。在确认随后的周期之前，应进行肾和肝功能检查。经过仔细的临床评估，血液学指标低于第一个PRRT周期指示值的患者应减小剂量和/或延长下一个PRRT周期的间隔。在严重的情况下，可以考虑中断PRRT。28、中长期随访的时间间隔？随访项目？在最初的12个月中，应每8-12周进行一次血常规以及肾和肝功能检查，此后，每年两次。对治疗反应的评估应考虑包括临床，生化，形态学和PET/SPECT功能状态以及患者的健康状况。根据疾病的持续时间和肿瘤生物学的不同，这些检查每3-6个月重复一次，但是对于长期应答的患者，在长期随访中可能会延长至每12个月一次。功能成像是评估疾病进程的有价值的工具，并且已被证明能够预测病灶形态学治疗反应。在许多情况下，结合功能和形态学成像可能会更好地反映PRRT后肿瘤的真实行为。此类成像例如68Ga-DOTATATEPET/CT。2022年10月26日1594
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杨孟选主任医师 上海市闵行区中心医院 普外科 神经内分泌肿瘤是除了结直肠癌之外常见的肿瘤，在临床尤其是内镜检查经常会发现神经内分泌肿瘤。包括分化好的神经内分泌肿瘤NET。和分化差的神经内分泌癌NECs。也有混合性神经内分泌-非神经内分泌肿瘤(MiNENs)。2019第五版WHO消化系统肿瘤分类对结肠和直肠的神经内分泌肿瘤(NENs)的定义是：有神经内分泌分化的结肠上皮源性肿瘤，包括分化良好的神经内分泌肿瘤(NETs)、分化较差的神经内分泌癌(NECs)，混合性神经内分泌-非神经内分泌肿瘤(MiNENs)。诊断要点：1.临床特征1.1结直肠神经内分泌肿瘤可发生于结直肠的任何节段，但以直肠多见；1.2大多数NETs临床无症状或伴有非特异性肿块相关症状、出血和疼痛等，有些病例可伴类癌综合征。2.大体检查：发生于结肠的NET比小肠、阑尾和直肠的大，平均直径4.9cm。直肠NET常表现为粘膜下息肉样小结节，一半以上直径小于1.0cm。3.组织学分类：WHO2019版肿瘤分类将结直肠神经内分泌肿瘤分为以下类型：8240/3神经内分泌肿瘤1级8249/3神经内分泌肿瘤，2级8249/3神经内分泌肿瘤，3级8152/3L细胞瘤8152/3产胰高血糖素样肽瘤8152/3产PP/pyy瘤8241/3肠嗜铬细胞类癌8241/3产羟色胺肿瘤8246/3神经内分泌癌非特指8013/3大细胞神经内分泌癌8041/3小细胞神经内分泌癌8154/3混合性神经内分泌-非神经内分泌肿瘤（MiNEN）4.组织学特征4.1神经内分泌瘤（NET）4.1.1产5-羟色胺NET通常表现为实性岛状结果（A结构），另外可表现为腺管状（B结构）和梁状结构（C结构）；L细胞NET常表现为梁状结构；4.1.2肿瘤细胞轻-中度异型，胞质丰富，细胞核形态一致，染色质粗、致密；4.1.3NET一般无坏死或仅有点状坏死4.2神经内分泌癌（NEC）4.2.1NECs通常具器官样结构，可表现为大的梁状、菊型团和栅栏状结构结构，以及中央坏死的实体巢，有时伴有单细胞坏死和宽的纤维性间质。；4.2.2NEC细胞表现出严重的异型性，有丝分裂活跃(常伴有非典型的有丝分裂)；4.2.3小细胞神经内分泌癌通常为实体性，细胞体积小或中等，胞浆少，染色质细腻，核仁不清楚；4.2.4大细胞神经内分泌癌细胞通常为器官样，细胞大或中等大小，常大小不一，胞浆丰富，核仁突出4.3混合性神经内分泌-非神经内分泌肿瘤（MiNEN）4.3.1绝大多数病例由神经内分泌癌与腺癌构成，罕见低级别神经内分泌瘤与腺癌组成；4.3.2形态上和免疫表型上神经内分泌成分和非神经内分泌成分均≥30%4.3.3通常发生在长期特发性炎症背景上；4.3.4罕见NET与腺瘤混合。5.组织学分级：神经内分泌瘤属于高分化，神经内分泌癌属于低分化，具体分级标准为NET,G1核分裂像＜2/2mm2且Ki-67指数＜3%NET,G2核分裂像2~20/2mm2和/或Ki-67指数3-20%NET,G3核分裂像＞20/2mm2和/或Ki-67指数＞20%NEC核分裂像＞20/2mm2,Ki-67指数＞20%(注：2mm2相当于10个直径为0.5mm的高倍视野)免疫组织化学染色：1.EC-细胞NET对CgA、Syn以及血清素（serotomin）呈弥漫强阳性，还可表达CDX2；2.L-细胞NETs常表现为Syn、PYY、胶质蛋白（glicentin）和/或glp(GLP-1和GLP-2)弥漫性阳性，而CgA往往只局灶性阳性，部分病例可表达PAP；3.结直肠NET通常SSTR2A阳性;4.神经内分泌癌（NEC）中Syn强阳性，而CgA可能很少或仅微弱阳性。此外NSE、CD56通常是阳性的;CDX2、TTF1常阳性。分子标记：无特异性分子标记。预后：患者预后主要取决于肿瘤的分级与分期。1.早期直肠NET和结肠NET总体生存时间的中位数分别为24.6年和21年；2.直肠低级别NETs的中位总生存时间为30年，但结肠只有大约12年；3.结直肠NETG3患者的中位总生存时间约为12个；4.NECs预后与Ki-67增殖指数直接相关。在一组研究中，Ki-67增殖指数＜55%患者的中位总生存时间为25.4个月，而其他患者的中位生存时间为5.3个月;5.伴有NEC成分的MiNEN的预后取决于分期和NEC成分的Ki-67增殖指数。结直肠MiNEC患者中位总生存时间分别为12.2个月和13.2个月。参考文献：WHO消化系统肿瘤分类，2019，第五版2022年07月26日2741
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甄子俊主任医师 中山大学肿瘤防治中心 儿童肿瘤科 NS1是神经元特异性吸血范围的简称。各家医院的正常值范围可能有一点点的不同，但差别不会很大。昆腔大学肿瘤防治中心N1的正常值范围是零到16.3万克每毫升。N1是某些恶性肿瘤专利，是瘤的肿瘤标记五之一。胎儿童肿瘤最常见于神经瘤、细胞瘤，成年可见于小细胞肺癌、淋巴瘤以及其他神经病。分泌肿瘤病人的外出血中N的水平会升高，通过输血化验可以检测出来。肌瘤前ANA有助于肿瘤的诊断和鉴别诊断。肌疗过程中通过观察A1的变化的大致了解治疗有没有效果，治疗结束后漫长的随访观下期间反复复查有助于减测复发。对于原来有升高的病人，复发的时候大多数病人的又会上升。如果在定型复查过程中发现e间血性升高或者身高幅度比较大，肿类复发的可能性很大。 应该尽快做进一步的检查，比如CT量化这些影像学检查的明确诊断。2022年04月06日744
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陈洁主任医师 复旦大学附属肿瘤医院 神经内分泌肿瘤中心 副神经节瘤/嗜铬细胞瘤是一类特殊的神经内分泌肿瘤，医学上称为神经型神经内分泌肿瘤，它来源于神经外胚层的神经嵴细胞。位于肾上腺髓质者称为嗜铬细胞瘤，这类肿瘤常产生大量儿茶酚胺，引起患者血压升高等一系列临床症状。位于肾上腺外者称为副神经节瘤，这类副神经节瘤起源于胸、腹部和盆腔的脊椎旁交感神经链以及颈部和颅底分布的舌咽、迷走神经的副交感神经节，一般不产生儿茶酚胺。副神经节瘤/嗜铬细胞瘤的发病高峰年龄为30-50岁，约35-40%的副神经节瘤/嗜铬细胞瘤与遗传相关，表现为相应致病基因的胚系突变。因此对于明确诊断为副神经节瘤/嗜铬细胞瘤的患者需进行致病基因检测，明确是否为遗传性。嗜铬细胞瘤的临床表现主要为高儿茶酚胺分泌所致的高血压，头痛、心悸、多汗是高儿茶酚胺导致高血压发作时最常见的三联征。副神经节瘤容易出现骨转移，常表现为破骨转移。诊断方面，病理诊断是金标准。检测血浆及尿24小时儿茶酚胺水平以及血浆及尿24小时甲氧基肾上腺素和甲氧基去甲肾上腺素水平有助于诊断嗜铬细胞瘤。全身增强CT和PET/CT以及MIBG扫描在副神经节瘤/嗜铬细胞瘤的诊治当中也是十分重要的检查。治疗方面若肿瘤局限可手术切除，则手术切除为首选，但对于分泌儿茶酚胺的嗜铬细胞瘤建议术前给与α受体阻滞剂治疗7-14天以稳定患者血压。对于无法根治性手术的患者，手术减瘤联合骨转移姑息性放疗也是治疗选择之一。对于生长抑素受体表达阳性的患者可尝试长效生长抑素类似物（奥曲肽或兰瑞肽）或PRRT治疗。MIBG扫描阳性的患者也可以尝试I131MIBG核素治疗。全身化疗可尝试替莫唑胺或环磷酰胺+长春新碱+达卡巴嗪。2022年02月07日6224
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陈洁主任医师 复旦大学附属肿瘤医院 神经内分泌肿瘤中心 泌尿生殖系统的神经内分泌肿瘤非常罕见，占所有神经内分泌肿瘤的1%不到。原发性肾神经内分泌肿瘤是发生在肾实质内的肿瘤，并在形态学和免疫组化上显示神经内分泌分化特点。病理学上包括分化好的肿瘤（类癌和非典型类癌）和分化差的神经内分泌癌（大细胞和小细胞神经内分泌癌）。原发性肾神经内分泌癌很罕见，类癌是最常见的组织学类型，非典型类癌相对少见。类癌大致相当于胃肠胰神经内分泌瘤的G1级。非典型类癌大致相当于胃肠胰神经内分泌瘤的G2级。肾神经内分泌肿瘤缺乏特异性的临床症状，患者常因为背部或腹部疼痛，并伴有血尿就诊，类癌综合征极少见。淋巴结、肝脏、骨骼转移较常见。诊断方面，病理诊断是金标准。泌尿系统彩超、胸腹盆增强CT/MRI以及PET/CT有利于明确分期和定位。治疗上，在存在手术根治可能的情况下，手术切除是首选治疗方式。对于已转移无法手术切除的患者，由于高级别临床研究证据极少，治疗可借鉴胃肠胰神经内分泌肿瘤治疗指南。对于部分症状明显的转移性类癌，姑息性放疗可帮助改善类癌综合征或局部压迫症状。肾神经内分泌癌患者的治疗则可参考小细胞神经内分泌癌的治疗模式。2022年02月06日3725
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龙江主任医师 上海市第一人民医院（北部） 胰腺外科 神经内分泌肿瘤（neuroendocrine neoplasms，NENs）是一类起源于肽能神经元和神经内分泌细胞的异质性肿瘤，近30年间其发病率从1.09/10万上升至5.25/10万，上升势头显著。 胰腺神经内分泌肿瘤（pancreatic neuroendocrine neoplasms，pNENs）最常见的神经内分泌肿瘤之一，也是第二位的胰腺恶性肿瘤（苹果总裁乔布斯病），该病的生存期远远好于胰腺癌。 根据肿瘤是否分泌激素并引起“反复发作低血糖、严重腹泻、巨大难治胃溃疡”等激素相关症状，pNET可分为功能性（包括胰岛素瘤、胃泌素瘤、胰高血糖素瘤、生长抑素瘤、血管活性肠肽瘤等）和无功能性肿瘤。 长抑素受体（somatostatin receptors，SSTR）广泛分布与人体细胞表面，是一种G蛋白偶联受体，分为SSTR1、SSTR2、SSTR3、SSTR4和SSTR5五种亚型，与正常组织相比神经内分泌肿瘤表面富有更高的表达，70%-90%的pNENs表达生长抑素受体，尤其以SSRT2和SSTR5型最为常见。 利用这个原理，将放射性核素标记的生长抑素类似物引入体内，与肿瘤表面的SSTR 特异性结合，从而使肿瘤显像，这样一来，就可以获取神经内分泌肿瘤的各种特征性的受体改变信息，从而达到靶向显像或治疗的目的。 这种敏感而又特异的功能性分子影像技术，被成为生长抑素受体显像（SRI） 生长抑素受体显像 （SRI）有什么用？ 神经内分泌肿瘤的原发器官各不相同，其中胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NENs）发病隐秘、诊断困难，不易早期定性和定位，且多数对放、化疗不敏感。 研究表明， SRI 诊断定位GEP-NENs 的检出率为67%～100%，敏感度为57%～93%。所以，临床上SRI可以用于以下几个方面： 寻找和定位神经内分泌肿瘤原发灶； 寻找转移灶，指导分期，评价预后； 病人手术后随访，在肿瘤特有的标记物水平升高时，监测肿瘤有无复发； 监测并评价病人治疗效果，如化疗、生物治疗或放射性核素肿瘤靶向治疗； 对于活检与手术仍不能确定病理诊断的肿瘤，鉴别诊断神经内分泌肿瘤和非神经内分泌肿瘤； 评价能否接受生长抑素受体介导的放射性核素肿瘤靶向治疗。 双显像PET是指 哪种检查？ 双显像PET就是患者同时做生长抑素受体显像18F-OCT和18F-FDG PET/CT, 有什么特殊之处呢？ 18F-NOTA-Octreotide显像在G1/G2分化好、生长缓慢的神经内分泌肿瘤敏感性更高；而恶性程度越高的肿瘤对18F-FDG葡萄糖的摄取越高，显示代谢更加旺盛，而生长缓慢的惰性肿瘤通常摄取较少，所以18F-FDG PET-CT对pNENs G1/ G2的病灶阳性率较低，而对神经内分泌癌NEC的检出更高，肿瘤组织对18-FDG的高摄取常提示预后不良。 专业的NET中心通过18F-OCT和18F-FDG“双PET-CT”检测，可以对pNENs的生物学行为进行科学评估，判断肿瘤异质性和良恶程度。 喜大普奔！近日，上海市第一人民医院核医学科成功应用自研显像剂18F-NOTA-Octreotide进行神经内分泌肿瘤的显像，并与常规的18F-FDG显像结合，取得了非常好的临床效果。 利用放射性核素18F标记以后形成的18F-NOTA-OCT PET显像剂，可以进行神经内分泌肿瘤的PET/CT显像，与目前其他医院应用的68Ga-DOTA-TATE、TOC、NOC等生长抑素受体显像剂的显像效果一致，但放射性核素68Ga依赖进口，价格较贵，有时会断供，而18F是最常用的正电子核素，市一医院核医学科每天可自行生产，核素性质优良，血液清除快、靶向定位，病人受到的辐射相对较少。 所以价格低廉且供应充足（现阶段双显像检查费用减免），能够尽快满足患者的检查需求并大大降低患者医疗经济负担。 小贴士：市一胰腺神经内分泌肿瘤会诊评估路径 诊治路线规划： 1、多学科评估、病理会诊：病理借片，重新免疫组化检查，细胞形态、分化、Ki-67再评估，SSTR受体再评估。 2、功能影像学评估：18F-OCT和18F-FDG双PET检查 3、哪些情况可以手术？ 对于局限期肿瘤首选外科手术根治性切除，进展期肿瘤或伴有肝脏转移的患者，通过功能影像评估后龙医生认为可以切除80%以上的肿瘤，可选择姑息性减瘤手术（特别对于功能性肿瘤） 4、哪些需要化疗或者靶向治疗？ 如果肝转移肿瘤负荷大、腹腔多发转移、骨转移、肺转移等无法手术切除的患者；或者减瘤术后仍有残余肿瘤的患者需要药物和肝脏局部介入治疗。 战癌王靠的是“勇气、理智、科学、关爱” ——市一胰腺大家庭 胰腺疾病MDT门诊的核心特色 ● 聚焦胰腺急慢性炎症、胰腺炎后遗症（假性囊肿）；胰腺良恶性肿瘤。 ● 包括胰腺癌、胰腺神经内分泌肿瘤、胰腺囊性肿瘤等 ● 消化科、肿瘤内科、影像科和胰腺外科等专家的联合会诊。 专家团们抽丝剥茧精准诊断每一个病例，为每一位病友量体裁衣制订最优治疗方案，使大家少走弯路，不花冤枉钱，获得合理且规范的诊治！【胰腺疾病MDT门诊时间：每周四 下午1点 门诊3楼40号诊室】2021年11月26日926
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殷子副主任医师 广东省人民医院 肝胆外科 以手术为主的综合治疗是使pNEN病人获得良好远期预后的最佳方法。手术策略的制订应综合考虑病人的全身情况、肿瘤的功能及生物学特点，并谨慎评估手术的风险与获益。 （一）术前评估 pNEN病人的术前评估需关注以下几方面：（1）病人的一般情况，如年龄、体能状态、合并症等，对合并类癌综合征的病人，应在术前评估其心脏及瓣膜功能。 （2）病人是否表现为遗传肿瘤综合征，如MEN1等。 （3）肿瘤是否具有内分泌功能，对功能性pNEN需积极控制其激素症状，评估围术期应用生长抑素类似物的必要性。 （4）肿瘤的生物学行为特点，可通过多种影像学技术进行肿瘤分期评估，并通过穿刺活组织病理学检查对原发灶和（或）转移灶进行病理学分级。 （5）原发灶评估：需评估肿瘤的位置、大小、数目、与周围器官的关系等，并除外胰腺外原发灶；对呈侵袭性生长的pNEN，需重点评估肿瘤与周围血管的关系，以判断其可切除性；对低度恶性且具有局部切除或剜除术指征的pNET，还应评估肿瘤与主胰管的关系。 （6）转移灶评估：评估区域淋巴结及其他器官（如肝脏）的转移情况，并评估转移灶位置、数量、可切除性。 （7）术前血清CgA、NSE等生物标志物水平，以便术后随访监测。 推荐参考胰腺癌手术治疗的相关标准，通过CT检查对pNEN的可切除性进行评估，必要时可结合MRI检查。（1）可切除性pNEN：肿瘤未侵犯腹腔重要动脉（腹腔干、肠系膜上动脉、肝总动脉）及静脉（肠系膜上静脉、门静脉）；或虽然侵犯肠系膜上静脉和门静脉，但包绕未超过180°，且静脉轮廓清晰。 （2）交界可切除性pNEN：肿瘤累及腹腔干（胰体尾部肿瘤）、肝总动脉或肠系膜上动脉但未超过180°，或虽累及超过180°（通常为肝总动脉、腹腔干）但可行血管切除重建（如胰头部肿瘤节段累及肝总动脉、胰尾部肿瘤节段累及腹腔干）；侵犯肠系膜上静脉和门静脉超过180°，引起静脉形变或合并节段血栓，但可行完全及安全的静脉切除及重建。 （3）不可切除性pNEN：若肿瘤侵犯腹腔干、肠系膜上动脉或肝总动脉且包绕超过180°，或侵犯腹主动脉，或无法进行联合血管切除；造成肠系膜上静脉和门静脉栓塞，且不可进行血管切除重建。pNEN的可切除性评估旨在安全地实现R0切除，其主要取决于肿瘤与周围血管的关系，但也与术者的手术技术及所在医疗中心的客观条件相关。推荐外科医师在相关影像学检查资料的基础上，结合肿瘤的生物学特点及自身的手术经验等因素，综合地评估肿瘤的可切除性。 （二）功能性pNEN的术前准备 对于功能性pNEN病人，建议在术前检测血清CgA、NSE及相应激素水平，并积极控制激素过量分泌引起的症状。对于胰岛素瘤病人，需密切监测血糖，可静脉滴注葡萄糖以改善病人的低血糖症状（2A，Ⅰ级推荐），也可采用二氮嗪抑制胰岛素分泌（2A，Ⅱ级推荐）；对于胃泌素瘤病人，建议使用PPI或SSA控制腹泻、消化性溃疡等症状；对于血管活性肠肽瘤病人，建议使用SSA控制腹泻症状并纠正水电解质紊乱；对于胰高血糖素瘤病人，可采用低分子肝素预防血栓，以及使用SSA控制皮肤坏死游走性红斑；对于合并类癌综合征的病人，应在围术期使用SSA，防止出现类癌危象。 （三）局部可切除pNEN的手术治疗 手术应作为多数局部可切除pNEN病人的首选治疗方案，肿瘤分级、分期、切缘及淋巴结转移情况是影响病人预后的危险因素。对于高龄、有严重合并症等手术风险高的特殊病人，可采取相对保守的治疗策略。 推荐对功能性pNEN病人积极地进行手术治疗，以改善病人激素相关症状，并减少相关药物用量。胰岛素瘤因恶性程度普遍较低，为充分保留胰腺内、外分泌功能，可优先行肿瘤局部切除或剜除术，但仍应保证肿瘤切缘阴性并警惕术后发生胰瘘。相比于开腹手术，机器人手术系统辅助的肿瘤剜除术可缩短最大径较小（≤2 cm）的pNET的手术时间并减少出血量，且不增加术后并发症发生率。其他功能性pNEN常具有较高的恶性潜能，故不常规推荐行肿瘤局部切除或剜除术，手术范围可参考无功能性pNEN的相应原则，并进行区域淋巴结清扫。 无功能性pNEN的手术策略通常取决于肿瘤大小及病理学分级。对于最大径＜2 cm、无症状、无区域淋巴结转移证据或局部侵犯征象的G1、G2级pNET，手术的必要性尚有争议。虽有研究者推荐对此类病人进行密切随访，但其远期安全性仍缺乏数据支持。此外，有研究结果显示：较小的无功能性pNET亦具有一定恶性潜能，且手术可改善此类病人的预后。因此，对于肿瘤最大径＜2 cm的G1、G2级pNET病人，可在与病人及家属充分沟通的前提下，每6~12个月进行影像学随访（2B，Ⅰ级推荐）；对G2级pNET，手术决策应更加积极；而对于随访期内肿瘤显著增长（通常指体积增长＞20%）、存在区域淋巴结转移证据或局部侵犯征象、引起胰管扩张或梗阻性黄疸的病人，应及时行手术治疗。 手术方式的选择取决于病人一般情况、肿瘤位置、肿瘤数量等。对于最大径较小的无功能性G1、G2级pNET，肿瘤局部切除术和微创手术在减少术中出血量、缩短手术时间、保护胰腺分泌功能等方面具有优势，且病人的远期预后与接受规则性胰腺切除术的病人无显著差异，故作为优先推荐。对位于胰头和钩突部或紧邻主胰管的肿瘤或胰腺内多发肿瘤，应视具体情况决定手术方式，通常推荐行规则性胰腺切除术。淋巴结清扫对此类pNET的治疗价值尚存争议。但有研究结果提示：淋巴结转移在最大径≤2 cm的无功能性pNET中的发生率为16.7%~27.3%，而淋巴结转移通常与pNET病人的预后相关，故目前仍推荐积极进行胰周淋巴结清扫，或至少进行胰周淋巴结采样。 对于最大径≥2 cm的无功能性pNET，推荐行规则性胰腺切除术（包括联合器官切除），并常规进行区域淋巴结清扫。最低的淋巴结清扫数目目前尚无定论，但可参考胰腺癌手术的相关标准。通常而言，更多的淋巴结清扫数目意味着更准确的疾病分期，亦能协助评估病人预后并指导术后辅助治疗的施行。对于胰头及钩突部的pNEN，建议行胰十二指肠切除术（优先选择保留幽门的胰十二指肠切除术），亦可根据肿瘤最大径、肿瘤侵及范围等在特定条件下行保留器官的胰头切除术；对于胰体部的肿瘤，可行节段性胰腺切除术；对于胰体尾部的肿瘤，建议行远端胰腺切除术（包括联合脾脏切除术）。腹腔镜远端胰腺切除术可减少术中出血量、降低术后严重并发症发生率、缩短住院时间，肿瘤术后复发率低于开放手术，且远期疗效与开放手术相似，故可优先选择。 对于pNEC，推荐采用胰腺癌的相关标准进行手术治疗。 （四）局部进展期和转移性pNEN的手术治疗 新辅助治疗和转化治疗的主要目的是实现肿瘤降期、提高手术切除率及R0切除率，进而改善病人预后。目前尚缺乏针对进展期pNEN病人进行新辅助治疗和转化治疗的前瞻性研究，从已有研究证据和其他肿瘤的治疗经验来看，此类治疗可能具有一定临床意义，但其对pNEN的实际效果仍有待进一步探索。 pNEC及部分pNET亦可表现为高度恶性的生物学行为。对于严重侵犯周围血管、侵及邻近器官，甚至出现远处转移的pNEN，应结合病人的年龄、一般情况、肿瘤的功能特点、病理学分级、转移灶数量及分布等因素，全面地评估手术的价值和意义。对预计无法实现R0、R1切除的病人，虽然手术的价值仍存在争议，但总体而言，有效的减瘤手术（通常指切除90%以上的病灶，含原发灶及转移灶）可缓解病人的临床症状并可能改善其远期预后，单纯的原发灶切除亦有可能延长转移性pNEN病人的术后生存时间（2B，Ⅰ级推荐）。 对于局部进展或转移性的功能性pNEN病人，通常推荐积极地进行减瘤手术，以缓解病人激素相关症状并减少相关药物用量。对处于局部进展期的G1、G2级无功能性pNEN，若肿瘤及受累器官或组织存在切除可能，可考虑行原发灶联合受累器官或组织的扩大切除。对合并肝转移的G1、G2级无功能性pNEN，应视病人的肝转移灶特点制订手术方案，争取实施根治性手术。对于原发灶存在可切除性且合并Ⅰ型肝转移灶的病人，应力争切除原发灶与转移灶；对需行胰十二指肠切除术的病人，建议优先处理肝转移灶。对合并Ⅱ型肝转移灶的病人，当预期整体减瘤比例＞70%时（通常应＞90%，含转移灶及原发灶），推荐同期或分期行手术治疗，并行针对转移灶的局部治疗。对于合并Ⅲ型肝转移灶的病人，不常规推荐行肝转移灶切除，但原发灶切除有可能带来一定生存获益。若原发灶不可切除且合并肝转移，通常不推荐仅进行转移灶切除。对处于局部进展期或转移性的G3级pNET及pNEC，手术的价值亦存在较大争议；若手术可预防或治疗严重的肿瘤相关并发症（如出血、消化道梗阻、胆道梗阻等）且保守治疗无效，仍推荐行姑息性手术治疗。对预计术后需长期使用SSA治疗的病人，推荐术中同时行预防性胆囊切除术，以降低相关药物引起胆道症状及结石的风险。 （五）遗传相关性pNEN的手术治疗 由于遗传相关性pNEN常具有早发、多发的特点，且术后残存胰腺组织仍有发生肿瘤的风险，故手术对象、手术时机、手术方式的选择仍存在较大争议，手术策略的制订需通过多学科讨论，并结合病人的意愿。 对于多数遗传相关性功能性pNEN（如遗传相关性胰岛素瘤、胰高血糖素瘤、血管活性肠肽瘤等），目前仍推荐积极进行手术以控制激素相关症状，手术方式通常与散发性功能性pNEN类似。对于遗传相关性胃泌素瘤，由于肿瘤常多发、常合并胰腺外病灶、激素症状药物控制效果满意、多数病人（肿瘤最大径＜2 cm）远期预后良好，故可优先选择PPI治疗；但手术仍是肿瘤最大径较大（通常≥2 cm）、位置确切的胃泌素瘤病人的首选治疗方式。对于非功能性遗传相关性pNEN，虽然尚未证明手术有助于降低肿瘤肝转移发生率、改善病人预后，但若肿瘤最大径≥2 cm，仍推荐积极行手术治疗。对于肿瘤最大径＜2 cm的pNEN，通常建议进行积极随访，手术治疗通常适用于短期内肿瘤生长迅速的病人。 综上所述，手术是pNEN综合治疗中最重要的环节，手术策略的制订需充分考虑肿瘤的功能特点、大小、位置、可切除性、分期、病理学分类与分级等，并综合考量手术的风险及获益。术前应严格控制功能性pNEN引起的激素症状、充分评估器官受累情况、警惕围术期发生类癌危象的风险。对于症状难以控制的功能性pNEN，建议积极行手术治疗；对于中低级别无功能性pNET，若肿瘤最大径较小（通常＜2 cm），可进行密切随访，否则仍推荐行手术治疗；对于pNEC，推荐采用胰腺癌的相关标准进行手术。 手术方案方面，目前仅推荐对胰岛素瘤行肿瘤局部切除或剜除术；对于其他类型的肿瘤，常推荐行规则性胰腺切除术并行区域淋巴结清扫。手术技术方面，经验丰富的医师可优先选择腹腔镜等微创技术。对于中、低级别的局部进展期pNET，推荐行局部扩大切除术；对于中低级别且合并肝转移灶的pNET，可根据肝转移灶的类型进行原发灶联合转移灶切除或行有效的减瘤术（减瘤比例应至少＞70%），但不推荐单独行转移灶切除术。对于局部进展和转移性的高级别pNET和pNEC，通常仅在预防或治疗肿瘤相关并发症时行姑息手术。对于术后需长期使用SSA的病人，推荐同期行胆囊切除。遗传相关性pNEN的最佳手术人群、方式及时机尚无定论，手术策略的制订需综合考虑病人的发病年龄、肿瘤复发风险、药物治疗对激素症状的控制效果等，以平衡治疗效果和术后生命质量。2021年11月03日718
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