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杨孟选主任医师 上海市闵行区中心医院 普外科 神经内分泌肿瘤是除了结直肠癌之外常见的肿瘤,在临床尤其是内镜检查经常会发现神经内分泌肿瘤。包括分化好的神经内分泌肿瘤NET。和分化差的神经内分泌癌NECs。也有混合性神经内分泌-非神经内分泌肿瘤(MiNENs)。2019第五版WHO消化系统肿瘤分类对结肠和直肠的神经内分泌肿瘤(NENs)的定义是:有神经内分泌分化的结肠上皮源性肿瘤,包括分化良好的神经内分泌肿瘤(NETs)、分化较差的神经内分泌癌(NECs),混合性神经内分泌-非神经内分泌肿瘤(MiNENs)。诊断要点:1.临床特征1.1结直肠神经内分泌肿瘤可发生于结直肠的任何节段,但以直肠多见;1.2大多数NETs临床无症状或伴有非特异性肿块相关症状、出血和疼痛等,有些病例可伴类癌综合征。2.大体检查:发生于结肠的NET比小肠、阑尾和直肠的大,平均直径4.9cm。直肠NET常表现为粘膜下息肉样小结节,一半以上直径小于1.0cm。3.组织学分类:WHO2019版肿瘤分类将结直肠神经内分泌肿瘤分为以下类型:8240/3神经内分泌肿瘤1级8249/3神经内分泌肿瘤,2级8249/3神经内分泌肿瘤,3级8152/3L细胞瘤8152/3产胰高血糖素样肽瘤8152/3产PP/pyy瘤8241/3肠嗜铬细胞类癌8241/3产羟色胺肿瘤8246/3神经内分泌癌非特指8013/3大细胞神经内分泌癌8041/3小细胞神经内分泌癌8154/3混合性神经内分泌-非神经内分泌肿瘤(MiNEN)4.组织学特征4.1神经内分泌瘤(NET)4.1.1产5-羟色胺NET通常表现为实性岛状结果(A结构),另外可表现为腺管状(B结构)和梁状结构(C结构);L细胞NET常表现为梁状结构;4.1.2肿瘤细胞轻-中度异型,胞质丰富,细胞核形态一致,染色质粗、致密;4.1.3NET一般无坏死或仅有点状坏死4.2神经内分泌癌(NEC)4.2.1NECs通常具器官样结构,可表现为大的梁状、菊型团和栅栏状结构结构,以及中央坏死的实体巢,有时伴有单细胞坏死和宽的纤维性间质。;4.2.2NEC细胞表现出严重的异型性,有丝分裂活跃(常伴有非典型的有丝分裂);4.2.3小细胞神经内分泌癌通常为实体性,细胞体积小或中等,胞浆少,染色质细腻,核仁不清楚;4.2.4大细胞神经内分泌癌细胞通常为器官样,细胞大或中等大小,常大小不一,胞浆丰富,核仁突出4.3混合性神经内分泌-非神经内分泌肿瘤(MiNEN)4.3.1绝大多数病例由神经内分泌癌与腺癌构成,罕见低级别神经内分泌瘤与腺癌组成;4.3.2形态上和免疫表型上神经内分泌成分和非神经内分泌成分均≥30%4.3.3通常发生在长期特发性炎症背景上;4.3.4罕见NET与腺瘤混合。5.组织学分级:神经内分泌瘤属于高分化,神经内分泌癌属于低分化,具体分级标准为NET,G1核分裂像<2/2mm2且Ki-67指数<3%NET,G2核分裂像2~20/2mm2和/或Ki-67指数3-20%NET,G3核分裂像>20/2mm2和/或Ki-67指数>20%NEC核分裂像>20/2mm2,Ki-67指数>20%(注:2mm2相当于10个直径为0.5mm的高倍视野)免疫组织化学染色:1.EC-细胞NET对CgA、Syn以及血清素(serotomin)呈弥漫强阳性,还可表达CDX2;2.L-细胞NETs常表现为Syn、PYY、胶质蛋白(glicentin)和/或glp(GLP-1和GLP-2)弥漫性阳性,而CgA往往只局灶性阳性,部分病例可表达PAP;3.结直肠NET通常SSTR2A阳性;4.神经内分泌癌(NEC)中Syn强阳性,而CgA可能很少或仅微弱阳性。此外NSE、CD56通常是阳性的;CDX2、TTF1常阳性。分子标记:无特异性分子标记。预后:患者预后主要取决于肿瘤的分级与分期。1.早期直肠NET和结肠NET总体生存时间的中位数分别为24.6年和21年;2.直肠低级别NETs的中位总生存时间为30年,但结肠只有大约12年;3.结直肠NETG3患者的中位总生存时间约为12个;4.NECs预后与Ki-67增殖指数直接相关。在一组研究中,Ki-67增殖指数<55%患者的中位总生存时间为25.4个月,而其他患者的中位生存时间为5.3个月;5.伴有NEC成分的MiNEN的预后取决于分期和NEC成分的Ki-67增殖指数。结直肠MiNEC患者中位总生存时间分别为12.2个月和13.2个月。参考文献:WHO消化系统肿瘤分类,2019,第五版2022年07月26日 2741 1 2
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何义富主任医师 安徽省立医院 肿瘤科 胰腺的恶性肿瘤并不仅仅包括胰腺癌,还有胰腺神经内分泌瘤,很多国人知道这个肿瘤,是因为苹果公司的创始者乔布斯就应罹患胰腺神经内分泌肿瘤死亡。实际上,胰腺神经内分泌肿瘤的预后要比普通的胰腺癌要好的多。本文写的是胰腺神经内分泌瘤的生存数据。来自美国的SEER数据库资料,2011年至2017年的纳入的胰腺神经内分泌瘤患者,计算5年生存率。结果显示:早期胰腺神经内分泌瘤的5年生存率93%。中期胰腺神经内分泌瘤的5年生存率74%。晚期胰腺神经内分泌瘤的5年生存率24%。所有胰腺神经内分泌瘤整体的5年生存率为53%,预后并不好,但不算太差,如果及早发现,5年生存率和治愈率并不低。一些小知识和注意事项:1、胰腺神经内分泌瘤的主要症状如下:肿瘤的增大和局部侵犯可以导致疼痛和食欲下降、黄疸;胰腺神经内分泌瘤可能分泌激素导致类癌综合征,比如面色潮红、腹泻、喘息和心率快等症状。2、胰腺神经内分泌瘤的危险因素:吸烟(吸烟真是风险很高,能升高非常多肿瘤类型的发病率)、饮酒、家族胰腺神经内分泌瘤病史、合并神经纤维瘤I型、合并MEN1、合并VHL综合征、糖尿病、慢性胰腺炎等。3、治疗以手术、消融或介入栓塞、放疗和药物治疗。2022年07月03日 1020 0 3
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刘辰主任医师 复旦大学附属肿瘤医院 胰腺外科 临床上碰到过一些胰腺肿瘤肝转移患者,穿刺病理提示为胰腺神经内分泌瘤(pNET)。患者难以理解,自己得的既然是“瘤”不是“癌”,为什么会转移?还有部分G3级pNET患者对于自己术后要化疗不理解,病理既然是“瘤”,为什么要化疗?要解决这两个问题,需要我们更加了解胰腺神经内分泌肿瘤。1.什么是胰腺神经内分泌肿瘤?胰腺神经内分泌肿瘤(pNEN)是一组起源于胰腺肽能神经元和神经内分泌细胞的罕见肿瘤,占所有胰腺肿瘤的2-5%。根据组织分化程度,pNEN又可进一步细分为分化好的胰腺神经内分泌瘤(pNET)和分化差的胰腺神经内分泌癌(pNEC)。上文提到的患者所患疾病即pNET,我们可以理解患者的困惑,毕竟pNET名字中是瘤。然而需要指出的是,所有神经内分泌肿瘤均是恶性肿瘤,只是pNET和pNEC恶性程度不同。2.pNEC和pNET病人预后如何?pNEC恶性程度较高,患者总体生存期通常<1年,转移性的pNEC中位生存时间仅为8~12个月。然而,早发现、早治疗仍可显著延长患者生存期。pNET预后常常好于pNEC,患者5年总体生存率约为54%,局限性、局部进展性、转移性pNET的5年生存率分别为93%、77%、27%。pNET名字中虽然是瘤,但其仍属于低度恶性肿瘤,一部分pNET具有较高的恶性生物学行为,会发生局部进展甚至远处转移,转移后肿瘤恶性程度明显升高。pNET依据肿瘤增殖活性进一步分级为G1、G2和G3。G1到G3级肿瘤增殖活性逐渐升高,恶性潜能逐渐增大。即便行根治性切除,术后总体复发转移发生率仍高达13.7%~36.2%。因此,对于G3级pNET患者,根治术后仍需进一步的辅助化疗(卡培他滨联合替莫唑胺),若肿瘤发生转移,还需联合靶向、生物治疗等多种方式综合治疗。这也是“瘤”手术了还要化疗的原因。手术能显著改善pNET患者预后。无功能性pNET患者的术后5年生存率为65%~86%;功能性pNET中,胰岛素瘤的外科治愈率可达93%,局限性胃泌素瘤患者的10年生存率亦在90%以上。因此建议符合手术适应征患者尽早行术。3.总结总的来说,pNEN主要包含pNET和pNEC两种。所有pPEN均是恶性肿瘤。pNET名字中虽然是瘤,仍属低度恶性肿瘤,可以发生远处转移。因此,部分pNET即便行根治性手术,仍需进一步辅助治疗。pNEN种类繁多,各种类型对应的治疗策略不尽相同,对就诊医院的病理检查水平、手术技巧要求较高,建议到大型专科医院就诊。图源:网络参考文献:[1]吴文铭,陈洁,白春梅,etal.中国胰腺神经内分泌肿瘤诊疗指南(2020)[J].中国实用外科杂志,2021,41(06):601-617.[2].中国胃肠胰神经内分泌肿瘤病理诊断共识(2020版)[J].中华病理学杂志,2021,50(01):14-20.2022年05月01日 2264 2 2
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陈洁主任医师 复旦大学附属肿瘤医院 神经内分泌肿瘤中心 出教授门诊,经常有患者拿着一份胃镜报告单,如临大敌地来看病,因为报告单上写着“胃神经内分泌肿瘤”的诊断。那麽,胃神经内分泌肿瘤该如何处理?可以说,在消化系统所有部位的神经内分泌肿瘤里面,胃神经内分泌肿瘤是最复杂,最难懂的一类。胃肠胰神经内分泌肿瘤是一类相对罕见,但发病率却在不断上升的肿瘤。其中,发生在胃的神经内分泌肿瘤有着与其他部位不同的特点,称得上是千奇百怪。胃肠胰神经内分泌肿瘤在病理上根据其分化和肿瘤细胞增殖程度的不同,可分为分化好的3级,即G1、G2和G3级神经内分泌瘤(NET)和分化差的神经内分泌癌(NEC);而分化好的胃神经内分泌肿瘤,除了分为G1、G2和G3级外,还要根据其背景疾病及发病机制的不同分为3型,即I型、II型和III型胃神经内分泌瘤。这3型胃神经内分泌肿瘤在发病机制、临床表现、诊断、治疗和预后方面又各具特点。复杂的分型正常胃粘膜里分布着三大类调节胃酸分泌的神经内分泌细胞,包括G细胞、ECL细胞和D细胞。其中G细胞可以分泌胃泌素,作用于ECL细胞,刺激ECL细胞分泌组胺,从而刺激胃酸分泌,同时持续升高的胃泌素也会刺激ECL细胞增生;D细胞则分泌生长抑素,抑制G细胞分泌胃泌素,从而抑制胃酸分泌。I型胃神经内分泌肿瘤是胃神经内分泌肿瘤中最常见的类型,约占70~80%,其发病机制为:各种原因(最常见的原因是自身免疫性)导致的慢性萎缩性胃炎基础上出现胃酸缺乏,反馈性引起胃窦部位的G细胞分泌过多的胃泌素,血中持续升高的胃泌素可促使分布于胃体或胃底的ECL细胞增生,进而瘤变,从而产生I型胃神经内分泌肿瘤。I型胃泌素瘤实质上是慢性萎缩性胃炎特别是自身免疫性萎缩性胃炎的继发性病变。(请参考我的文章:I型胃神经内分泌肿瘤如何发生的?临床特点是什么?)II型胃神经内分泌肿瘤较罕见,其发病也与血中胃泌素水平过高有关,但这种升高的胃泌素是来自于胃泌素瘤,胃泌素瘤是另一类神经内分泌肿瘤,好发于十二指肠和胰腺,这种肿瘤可以不受任何调控地分泌过多的胃泌素,这些异位产生的胃泌素一方面刺激胃酸过多分泌,造成胃壁肥厚,甚至多发溃疡,另一方面也能促使胃ECL细胞增生瘤变,这样基础上产生的胃神经内分泌肿瘤称为II型胃神经内分泌肿瘤,因此II型胃神经内分泌肿瘤实质上是在胃泌素瘤基础上继发的第二神经内分泌肿瘤。胃泌素瘤本身既可以是散发的,也可以是多发性内分泌腺瘤1型(简称MEN-1,一种由MEN-1基因突变引起的常染色体显性遗传性疾病)的一个组成部分。临床上导致II型胃神经内分泌肿瘤的胃泌素瘤绝大多数是MEN-1相关的胃泌素瘤。(请参考我的另一篇科普文章:什么是胃泌素瘤?什么是卓-艾综合征?)III型胃神经内分泌肿瘤与I型和II型的发病机制不同,与高胃泌素血症或其它胃基础疾病无关。临床特点各有千秋I型胃神经内分泌肿瘤往往是胃镜检查偶然发现的,表现为息肉样病变或者粘膜下肿物,直径多小于1厘米,病理分级多为G1 NET,好发于胃体或胃底,常合并自身免疫性萎缩性胃炎(这种胃炎的确诊需要检测血清壁细胞抗体和内因子抗体两个自身抗体)以及自身免疫性甲状腺疾病,并存在胃酸缺乏和高胃泌素血症。II型胃神经内分泌肿瘤胃镜下表现为胃底胃体黏膜的肥厚,水肿,甚至溃疡,以及在此基础上胃底体的多发大量息肉样或者粘膜下病变,病理分级多为G1和G2 NET。这类患者胃酸和胃泌素水平均明显升高。如果临床发现II型胃神经内分泌肿瘤,一定要进一步去寻找导致高胃泌素水平的胃泌素瘤在哪里(十二指肠或者胰腺),以及做垂体、甲状旁腺和肾上腺相关激素和影像检查,了解是否存在MEN-1。III型胃神经内分泌肿瘤与前面两型不同,III型无高胃泌素血症,胃镜下肿瘤常为单发,全胃皆可分布,直径多大于1厘米,呈息肉样、黏膜下肿物或溃疡型病变,病理分级可以为G1、G2、G3 NET。治疗和预后的天差地别I型胃神经内分泌肿瘤根据肿瘤大小、数量以及侵犯深度不同,主要通过胃镜下切除。由于自身免疫性萎缩性胃炎的不可逆,这种肿瘤会反复发生,因此需要长期内镜下随访,发现新病灶即再次切除,我常常用“收割麦子”来比喻这个过程。预后方面,I型胃神经内分泌肿瘤生物学行为非常惰性,转移率在1-3%之间,预后较好。I型胃神经内分泌肿瘤临床上最容易被过度治疗,包括全胃切除或者使用生长抑素类似物等等,这些治疗对于绝大部分病人是不需要的。II型胃神经内分泌肿瘤治疗的关键在于寻找到罪魁祸首胃泌素瘤,并予以手术切除。对于胃神经内分泌瘤本身,可以根据病变范围选择内镜下或者外科手术切除。如果未能寻找到胃泌素瘤或者胃神经内分泌瘤本身已经发生转移,则需要使用质子泵抑制剂和生长抑素类似物控制胃酸过多症状及抑制肿瘤生长。合并MEN-1的患者,则需要兼顾处理垂体、甲状旁腺、肾上腺等其他部位的肿瘤。预后方面,II型胃神经内分泌肿瘤发生转移的概率较I型高,约在10-30%左右。III型胃神经内分泌肿瘤除极少部分小于1厘米/G1级,仅仅侵犯粘膜下层者可采用内镜下切除,其余应该采取积极手术治疗,包括原发肿瘤切除以及淋巴结清扫。预后方面,III型胃神经内分泌肿瘤侵袭性相对前两种高,多侵犯胃壁深肌层,淋巴结转移以及肝转移均常见,因此,预后较前两者差。胃神经内分泌癌分化差,恶性度非常高,发现时多为进展期,患者生存期较短。治疗以手术和化疗为主。下图是我为2020版胃肠胰神经内分泌肿瘤诊治专家共识(广州)所做的胃神经内分泌肿瘤诊断流程图,供大家参考。本文系陈洁医生授权好大夫在线(www.haodf.com)发布,未经授权请勿转载。2016年12月31日 47391 20 56
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