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王智超副主任医师 上海第九人民医院 整复外科 聚焦神经纤维瘤病累积，为近万名患者及家庭带来新的希望我们是上海交通大学医学院附属第九人民医院肘腹外科神经纤维瘤病团队王医生，我家孩子为什么会得了一型神经纤维瘤病呢？一型神经纤维瘤病属于常染色体显性遗传病，是由特定基因突变引起的疾病，分为家里长辈遗传和散发基因突变两种类型。大约50%的病例是由nfone基因杂合缺失所引起的，是由自己的散发突变引起，而另外50%为家里的长辈遗传。什么是NF1基因？NFN基因是一种E癌基因，位于长染色体17号染色体肠壁的11.2区域，由61个外显子组成，基因组DNA全长约为三。 百50KBNF范基因因为庞大而复杂，致病突变可涉及整个编码区，也可以位于非编码区，这也诠释了散发NF范患者比例与遗传NF范患者比例数量相当的原因。NF1基因的作用是什么呢？NF范基因编码的蛋白产物为神经纤维瘤蛋白，属于三磷酸鸟苷水解酶激活蛋白家族，可调节gtp酶的活性，进而调节下游rush等信号通路，使其过度激活。简单的讲，Ru的作用就像我们开车的油门，在它过度激活的作用下，细胞会持续增长。而nfone蛋白就像刹车板，突变后的nfone就会出现刹车失灵。刹车失灵会导致哪些病症出现01月22日
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张军主任医师 中国人民解放军总医院第一医学中心 神经外科 神经纤维瘤病II型（Neurofibromatosis Type 2，NF2）是一种常染色体显性肿瘤易感综合征，典型临床表现为单侧或双侧听力下降，耳鸣和平衡障碍。前庭神经鞘瘤为该病特征，约95%患者出现双侧前庭神经鞘瘤，许多NF2患者也患有其他组织学上表现为良性的中枢神经系统肿瘤，如脑膜瘤和脊柱内室管膜瘤。该病是由22号染色体上NF2基因的遗传性突变或新发突变引起的。患者面临听力丧失，反复手术切除颅内和脊柱肿瘤，重要功能丧失以及预期寿命缩短。早期精准评估患者病情，为患者选择合适干预手段，提供预后相关依据具有重大意义。Q1：神经纤维瘤病II型患者需要做哪些检查？Q2：NF2患者应该如何进行随访？听力评估，每年1次眼科评估，每1-2年1次全脑全脊髓MRI，10-12岁开始，20岁以下者每2年重复1次，20岁以后每3-5年重复1次。如果发现肿瘤，检查频率应改为每年1次。Q3：神经纤维瘤病II型患者为什么要做基因检测？判断患者致病突变来源，是家族性还是新发患者有助于发现家系中无症状患者评估后代遗传风险一定程度上可以预估疾病进展和判断预后Q4：为什么基因检测要留取患者父母的外周血？我们每一个人都携带很多突变，多数并不致病，通过父母和患者样本进行对比，可识别非致病突变，理论上讲，遗传病基因检测，家系中样本数越多越有助于致病突变的捕捉。Q5：什么时候要加做肿瘤组织的测序？当患者外周血测序阴性又高度怀疑此病时可考虑加做肿瘤组织，有助于嵌合体的识别。Q6：年龄较小的患者后代应该如何进行筛查？对于年龄较小不能配合抽血等相关检查的患者后代，可以留取指甲进行致病基因验证。第一次头颅增强MRI推荐10岁进行，此前可进行眼部检查。2019年07月25日6395
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王智超副主任医师 上海第九人民医院 整复外科 I型神经纤维瘤的发病机制是？会恶变么？作者：王智超医师作者单位：上海交通大学医学院附属第九人民医院整复外科门诊时间：每周五下午门诊9楼神经纤维瘤专病门诊NF1是由于位于染色体17q11.2的NF1基因突变。神经纤维瘤蛋白是由该基因编码的蛋白产物，在脑，肾，脾和胸腺等许多组织中表达。它属于鸟苷三磷酸水解酶（GTP酶）激活蛋白（GAPs）家族，其刺激ras p21家族中的内源性GTP酶活性（21kD大鼠肉瘤病毒致癌基因同源物）。Ras激活许多信号传导途径，包括干细胞因子（SCF）/ c-kit信号传导，雷帕霉素的机制靶标（mTOR）和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）途径。NF1基因突变导致蛋白质难以生成或功能降低，导致一系列广泛的临床发现，其中包括NF1相关肿瘤。该疾病是完全外显的。然而，NF1的表达变化很大（如，该病的严重程度及典型表现在家族之间和家族之内均呈现多样性）。体细胞中NF1位点的突变或杂合性缺失与种系NF1突变相结合，导致NF1病变如假关节和神经纤维瘤中神经纤维蛋白表达的完全丧失。因此NF1起肿瘤抑制基因的作用。在受影响的个体中已鉴定了数千种不同的致病性NF1突变。在具有NF1基因的小突变（小于20个碱基对）的患者中已经证实了几个明显的基因型-表型相关性。在大多数病例中，c.2970-2972 delAAT（p.M990del）突变与非常轻微的表型相关。与大多数截断或阻止神经纤维蛋白形成的其他突变不同，这些患者不会生长神经纤维瘤。在密码子1809处具有各种氨基酸取代的患者（其通常编码精氨酸）也倾向于不生长神经纤维瘤但可能具有牛奶咖啡斑点，智力残疾和努南综合征样特征。“脊柱型神经纤维瘤”的表型的NF1患者，具有内部和椎旁神经纤维瘤但皮肤肿瘤很少，往往发生了剪接或错义突变。大约1％至5％的NF1患者具有较大的基因缺失，包括1.4至1.5 Mb的DNA以及整个NF1基因。这类患者发生智力损伤、发育迟缓、面部畸形，皮肤神经纤维瘤早期出现、结缔组织异常的概率较高。与NF1邻接的SUZ12基因的缺失，似乎也增加了恶性外周神经鞘瘤（MPNSTs）的风险。节段性NF1是由于后合子中NF1基因突变形成体细胞嵌合体。这导致一些细胞具有两个正常的NF1基因，而其他细胞含有一个突变的NF1基因。在大多数情况下，患有节段性NF1的患者亲属并不患病。当具有局部NF1并且在体细胞和性腺组织中均具有嵌合性的成年人将突变传递给他的子女时，该后代将在他/她的所有细胞中携带NF1突变并且不会患节段性疾病。已经描述了罕见的个体仅具有种系镶嵌性而没有明显的躯体特征。如果需要进行评估，请大家每周五下午，到上海交通大学医学院附属第九人民医院新门诊大楼9楼挂号神经纤维瘤病专病门诊，进行评估和诊断。2019年03月06日5519
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