肾上腺肿瘤

肾上腺皮质癌(ACC)是一种罕见但非常危险的肾上腺癌症。每百万人中就有1人患有ACC，最常见于10岁之前或50至60岁之间。大多数肾上腺皮质癌不是由遗传问题引起的，但ACC可能发生在患有两种非常罕见的遗传综合征的家族中：Li-Fraumeni和Beckwith-Wiedemann综合征。这些肿瘤通常会迅速生长并扩散到身体的其他部位，但是，如果及早发现，ACC是可以治愈的。儿童往往有更好的预后，因为它通常发现得早，但是由于成人很少有症状，所以通常直到癌症长大和/或扩散到身体的其他部位（即转移）时才被发现。在三分之二的病例中，肿瘤在诊断时已经扩散到周围器官或发生转移，使患者处于第3期或第4期。下图显示了癌症每个阶段中5年内存活的患者百分比（即5年生存率）和肿瘤复发的患者百分比（即复发率）。第1阶段描述：<5cm，位于肾上腺5年生存率：65%复发率：40%第2阶段描述：>5cm，位于肾上腺5年生存率：65%复发率：60%第3阶段描述：扩散至附近器官（即局部侵袭）5年生存率：40%复发率：80%第4阶段描述：扩散至远处部位（即转移性疾病）5年生存率：10%复发率：>90%治疗复发的方案包括再次尝试手术切除（即再次手术）、放射治疗和/或化疗。复发后，5年生存率接近0%。体征和症状不幸的是，大多数成年患者没有任何ACC的体征或症状，因此很难在早期发现和诊断。由于癌症快速生长，一些患者可能会出现背部或侧面疼痛。此外，一些ACC可能会产生过多的皮质醇、性激素或罕见的醛固酮。ACC最常见的激素过量分泌是皮质醇，它会导致库欣综合征的体征和症状。（参见库欣综合征>体征和症状）通常，ACC可能被诊断为肾上腺偶发瘤（即在因其他原因而进行的成像检查中发现）治疗ACC唯一已知的治疗方法是彻底手术切除，而最佳时机是在第一次手术时。在某些情况下，可以使用微创技术切除ACC，但大多数情况下需要开放手术才能彻底切除肿瘤和健康组织的安全边缘。是否使用腹腔镜手术取决于多种因素，应与您的外科医生讨论。（参见肾上腺手术）手术后，大多数患者将接受放射疗法或化疗等额外治疗。ACC最常见的化疗包括米托坦、阿霉素、顺铂和/或依托泊苷的组合。一些研究表明反应率为48%。

某些癌症可以从身体其他部位扩散（转移）到肾上腺，包括肾癌（肾细胞癌）、黑色素瘤（一种皮肤癌）、肺癌、结肠癌和淋巴瘤。转移性癌症的最佳治疗方法通常是化疗等全身疗法，但医生有时会建议切除肾上腺。如果原发病得到良好控制且肾上腺是转移性疾病的唯一部位，或患者因大型肾上腺肿瘤而出现明显症状，或需要进行诊断且肾上腺是最容易进行活检的部位，则可能建议进行肾上腺切除术。在确定原发部位之前，转移性癌症很少出现在肾上腺中。体征和症状大多数肾上腺转移患者没有体征或症状（即无症状）。偶尔，患者可能会因肿瘤较大或快速生长而出现背部或腹部疼痛。在极少数情况下，当两个肾上腺都受到影响时，患者可能会出现肾上腺无法产生足够皮质醇的问题（即肾上腺功能不全）。治疗治疗肾上腺转移瘤最有效的方法是治疗原发癌，通常采用化疗和/或放射疗法。如果存在肾上腺功能不全，则应给予类固醇激素替代治疗。对于肾上腺是转移性疾病的唯一部位且原发癌得到良好控制的患者，肾上腺转移瘤可通过放射疗法或手术切除进行治疗。在这些情况下，肾上腺切除术通常可使用微创技术进行。

肾上腺皮质癌（adrenocorticalcarcinoma，ACC）是一种起源于肾上腺皮质的罕见恶性肿瘤，通常占所有肾上腺肿瘤的1-2%。发病率较为1-2/百万，但一旦患病，往往病情进展迅速，预后不佳。该疾病不受年龄、性别等特定因素的限制，高发年龄段为小于5岁的幼儿和40-69岁年龄段的成年人。肾上腺皮质癌的发病机理尚未完全明确，但一些研究表明，可能与遗传、基因突变、环境因素等有关。某些基因变异可能增加患肾上腺皮质癌的风险，而环境因素如长期接触有害物质也可能对肾上腺皮质细胞产生损伤，进而诱发肿瘤。肾上腺皮质癌的症状和体征因个体差异而异，通常表现为以下几个方面：腹部肿块或疼痛：由于肿瘤在肾上腺皮质内生长，可能导致腹部出现肿块或疼痛感。皮质醇增多症：如向心性肥胖、满月脸、水牛背等，这是由于肿瘤分泌过多皮质醇所致。电解质紊乱：如低血钾、高血压等，这些症状可能威胁患者的生命安全。手术切除受影响的肾上腺通常是治疗肾上腺皮质癌首选方法，药物治疗方面目前仅有米托坦这一款药物，获得批准用于治疗肾上腺皮质癌。米托坦的作用机制米托坦主要是通过抑制肾上腺皮质细胞中细胞色C氧化酶来改变线粒体呼吸链活性，从而损害肾上腺皮质功能，抑制肾上腺皮质产生皮质类固醇激素，诱导肿瘤细胞死亡。研究发现，米托坦有两个主要的生物学效应：改变线粒体和抑制甾醇-O-酰基转移酶1（SOAT）的活性，对肾上腺皮质细胞产生直接的细胞毒性作用。改变皮质醇的外周代谢，直接抑制肾上腺皮质分泌皮质类固醇，抑制皮质类固醇的合成。米托坦的前世今生米托坦（Mitotane）最初被发现是作为剧毒杀虫剂使用，中文名字叫做“滴滴滴”，是大家家喻户晓的农药滴滴涕（DDT）的同类化合物。80年代，DDT是杀死老鼠与其他害虫的主流农药。1945年，科学家从DDT的配方中，发现并合成了DDD（滴滴滴），性质与DDT类似，但毒性低于DDT。进一步研究发现，给狗口服使用DDD或Rothan这两款混合杀虫剂，会引起肾上腺皮质的细胞毒性和萎缩，包括肝损害。1960年，科学家这种改良后的“农药”，也就是DDD，率先在转移性肾上腺皮质癌（ACC）患者中临床应用，并使肿瘤消退。1964年，首次以“Mitotane”（米托坦）的名字上市，适用于术后预防复发及不可手术切除的患者。1970年，获得FDA批准用于治疗肾上腺皮质癌，随后，于1978年、1988年、1989年和2001年分别在加拿大、巴西、中国香港和韩国获得批准上市。2002年被欧洲药品管理局（EMA）列为罕见病药物。2022年11月10日，米托坦片被国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）纳入“拟优先审评”公示。2023年9月8日，HRAPharmaRareDiseases公司的米托坦片（mitotane）在中国获得批准上市，适应症为肾上腺皮质癌（ACC）。米托坦简要说明书【中文名称】米托坦、密妥坦【英文名称】Mitotane、Mytanne【商品名】LYSODREN【生产企业/销售商】HRA/杰谛医药【规格剂量】500mg100片/瓶【医保报销】2023年9月8日，国内已获批，预计2024年6月-9月可以在国内买到，是否纳入医保需待官方公布【HRA版本原研药】1359美元（约人民币9980元），香港药房价格超过9000港元（约人民币8430元）；【仿制药】目前老挝东盟制药生产的米托坦片，价格3000-4500元/盒（500mg100片），海外仿制药价格占优势，可帮助患者缓解经济压力，亟需的患者可通过专业海外医疗服务机构购买。【常见副作用】胃肠道反应：主要有厌食，恶心，呕吐，腹泻（主要）            神经肌肉毒性：包括中枢神经抑制(嗜睡等)，头晕，头痛，精神错乱，肌肉震颤，疲乏。                                    皮肤病变：包括皮疹。                                  眼毒性：包括视物模糊、复视、晶状体混浊、视网膜病变等。   泌尿生殖系统毒性：包括血尿、蛋白尿、出血性膀胱炎等。       心血管毒性：可有高血压、直立性低血压、面部潮红等。          严重时肾上腺皮质萎缩、坏死。 其他：包括高热、全身疼痛等。转自：癌联说https://mp.weixin.qq.com/s/A92lLpW_kEnBrhoyAle13w

聊一个今天入院的病例：这是一个45岁的男性。8年前，因为肺炎做肺部CT的时候，发现左侧肾上腺增粗。这个人刚开始一年来医院进行一次复诊，连续3年，没有什么变化。医生建议他一年复诊一次，由于没有什么症状，病人觉得医生在危言耸听，就粗心大意了，有五年时间没有来医院检查过…最近两天前，由于左边腰痛，在外院就诊，B超检查发现左侧肾上腺区域一个大肿块。进一步做PET-CT（一种鉴别恶性肿瘤特异性比较高的检查），结果提示:左侧肾上腺区域糖代谢异常增高软组织肿块(129cm9cm局部与脾脏，左侧肾分界不清),MT不除夕外，请结合活检病理;腹膜后糖代谢稍高淋巴结，前列腺左侧外周带局部摄取异常,双肺少许慢性炎症……入院病历如下：肾上腺皮质癌很少见，一般为有内分泌功能。临床表现与所分泌的激素有关。可表现为向心性肥胖，或者体重减轻、摄食减少、高血压、浮肿、肌无力和骨质疏松等症状，成年男性出现女性化或者女性明显男性化应怀疑肾上腺皮质癌。肾上腺CT可显示类圆形，分叶状或不规则状，病变中心可能有坏死和出血，CT增强检查有助于明确诊断。非功能性肿瘤可无明显临床症状，也可因肾上腺癌压迫正常肾上腺而表现为肾上腺功能低下表现。至于肾上腺癌的患者预后，很差！30%~85%的患者诊断时已有远处转移，通常大部分生存时间不足1年。手术切除的I~II期患者5年生存率约为30%，失去手术机会未手术或存在肿瘤远处转移患者5年生存率<15%。所以说，该密切随访，还是要彻彻底底的坚持。

前言：前段时间，笔者介绍了“经后腹腔入路机器人辅助右侧肾上腺切除术体会”，今天趁五一假期，有空执笔介绍“经后腹腔入路机器人辅助左侧肾上腺切除术体会”，供同道参考，以期起抛砖引玉作用。如下正文：一、病例资料何XX，30岁，女性，明确诊断左侧肾上腺腺瘤（非ACTH依赖性皮质醇增多症）后，由内分泌科转入我科。CT：左侧肾上腺腺瘤，大小约413039mm。术前诊断：左侧肾上腺腺瘤（非ACTH依赖性皮质醇增多症）。治疗方案：经后腹腔机器人辅助腹腔镜肾上腺切除术二、手术布局（1）手术体位选择右侧卧折刀位。（2）套管布局：机器人（DavinciXi）置于腹侧，三臂，1个辅助孔(5mm)位于腹侧。三、手术过程与康复：（一）本例手术过程顺利，腔内操作时间45分钟，出血10ml。 （二）沿用4NERSA技术（无引流管、无尿管、无痛、免抗生素），术后6小时下床自主活动，3天激素替代转为口服，平稳出院。四、手术体会经后腹腔入路机器人辅助与单纯腹腔镜肾上腺肿瘤切除术都安全可靠，都可以达到4NERASA的良好效果，避免了经腹腔手术的干扰肠道等缺点，具体如下：（一）由于机器人辅助后腹腔镜需要考虑机器人的摆放和各机械臂的相对位置，建立通道要求较高，规划比较复杂，花费时间比较多；（二）腔内操作空间足够阔绰，不会像想像的那样狭小，操作手臂施展自如；（三）机器人辅助后腹腔镜下，视野更加清晰，层面解剖更加精准，分离肾上腺及支配血管更加得心应手；（四）避免了经腹腔手术的肠道干扰和损伤肠道等内脏的风险。（五）前一代达芬奇机器人Si及前期机器人，经后腹腔入路需将底座置于患者头侧，对麻醉医生术中监护造成不便，第四代达芬奇机器人Xi，可通过旋转机械臂，而无需将机主机底座置于头侧，便于手术团队布局机器人，同时减少了对麻醉医师工作区域的干扰；（六）由于经后腹腔手术能够安置Trocar的区域相对腹腔来说比较狭小，左右手操作通道，一个必须尽量靠近腋后线，一个必须尽量超越腋前线，让两个操作通道尽量足够的距离，镜头孔的布置需远离髂嵴顶点、必要时适当偏向腹侧，以避免镜头臂压迫髂嵴降低视野范围及损伤患者皮肤。五、评价与讨论DaVinci机器人为腹腔镜手术提供了有力的武器，在外科微创技术发展的历程中，具有划时代的意义，它可以让手术更精准、更微创。但由于其3个机械臂和镜头的多个关节均需要在体内充分展开，因此对体腔内空间的要求较高，通常选择经腹腔入路途径完成手术。肾脏和肾上腺位于腹膜后，传统的经腹腹腔镜手术存在容易损伤腹腔内肠道等缺点，我国张旭教授创造性地建立了更符合泌尿系统解剖学特点的后腹腔镜泌尿外科理论和技术体系，目前已在国内外很多医院推广应用，改变了泌尿外科手术的传统入路。已有很多的数据证明，对于直径小于6cm的肾上腺腹腔镜切除术而言，经后腹腔入路比经腹腔入路有明显的优势。与经腹腔途径相比，后腹腔的空间相对狭小，如何将达芬奇机器人与后腹腔技术结合，既是一项挑战，同时又非常具有广泛的应用前景。经过笔者团队前期对于左侧和右侧肾上腺肿瘤病例，施行经后腹腔入路的机器人辅助腹腔镜切除术经验，均获取圆满成功，完全可以达到单纯后腹腔镜的4NERSA的效果，证明肾上腺肿瘤手术经后腹腔镜的机器人辅助手术是安全和可行的，可以在符合一定条件的患者中推广使用。手术团队：卢振权廖苏才罗兵锋袁渊朱逸飞 黄春艳王爽                          2024年5月1日

2023ESMO年会已于10月20-24日在西班牙马德里召开。由上海交通大学医学院附属瑞金医院开展的一项肾上腺皮质癌真实世界回顾性研究在大会内分泌肿瘤专场以壁报形式展示。研究背景肾上腺皮质癌是一种十分罕见的恶性肿瘤，每百万人中有0.7-2人患有肾上腺皮质癌[1]。由于肾上腺皮质癌的发病率低，使得前瞻性临床研究的开展十分困难，至今只有一项III期临床研究。该研究探索了EDP-M方案，即依托泊苷、多柔比星、顺铂联合米托坦一线治疗转移性肾上腺皮质癌的疗效，研究结果显示EDP-M方案客观缓解率（ORR）为23.2%，中位无进展生存期（PFS）为5.6个月，中位总生存期（OS）为14.8个月[2]，这一结果也使得EDP-M方案成为转移性肾上腺皮质癌的一线标准治疗方案。然而，四药联合方案严重毒副反应发生率非常高，达到58.1%，在瑞金肿瘤科临床实践应用中患者通常只能承受50%-60%的剂量强度。此外，对于EDP-M方案治疗失败的患者仍缺乏有效的治疗方式。如今，靶免治疗已成为包括肾癌、肝癌在内多种恶性肿瘤的标准治疗方案[3,4]，而靶免方案用于治疗转移性肾上腺皮质癌的疗效仍不明确，本项研究基于真实世界临床数据，回顾性探索了靶向药物安罗替尼联合PD-1检查点抑制剂替雷利珠单抗用于治疗转移性肾上腺皮质癌的疗效和安全性。研究设计研究回顾性收集了自2019年至2022年本中心收治的转移性肾上腺皮质癌患者的临床资料，纳入患者均接受安罗替尼联合替雷利珠单抗治疗无论既往有无接受过其他系统治疗。安罗替尼以及替雷利珠单抗均按照标准剂量给药。研究根据RECIST1.1标准评价客观缓解率（ORR），疾病控制率（DCR），通过K-M法分析无进展生存期（PFS），总生存期（OS），依据CTCAEv5.0标准评价不良反应严重程度。疗效结果研究中位随访时间41个月。研究共纳入37名患者，患者基线特征见表一。入组患者中位年龄50岁（19-76）。51.4%（19/37）为男性。中位转移灶数量为3个（1-5）。表一.患者基线特征研究结果显示，在37名患者中，21名患者（56.8%）出现了不同程度的肿瘤缩小（图一），ORR为35.1%（1CR，12PR），DCR为78.4%（29/37）（表二）。中位PFS为8.2个月（95%CI,1.4-24.7），中位OS为30.6个月（图二）。图一.靶病灶直径变化瀑布图表二.肿瘤缓解率图二.无进展生存期和总生存期KM曲线安全性结果37名患者中，任何级别治疗相关不良事件发生率为89.2%（33/37），3/4级治疗相关不良事件发生率为29.7%（11/37）。常见3/4级治疗相关不良事件包括蛋白尿（10.8%，4/37），疲劳（8.1%，3/37），高血压（8.1%，3/37）以及肝酶升高（5.4%，2/37）（表三）。表三.治疗相关不良事件研究结论安罗替尼联合替雷利珠单抗用于治疗转移性肾上腺皮质癌初步显示出良好的疗效和安全性，可能成为肾上腺皮质癌患者的潜在治疗选择。研究述评肾上腺皮质癌作为一种临床中不常见的恶性肿瘤，因缺乏高级别前瞻性临床研究数据，给其治疗带来了很大的困难。目前指南推荐的EDP-M方案来源于2012年发表的唯一一项III期RCT临床研究，该项研究对比了EDP-M四药联合方案与链脲霉素联合米托坦两药方案用于一线治疗转移性肾上腺皮质癌的疗效，研究结果显示，四药方案的疗效存在显著优势，客观缓解率提升近14%，中位PFS提升近3个月，然而，四药方案的SAE发生率高达58.1%，这给临床中的实际应用带来挑战。对于无法耐受EDP-M方案治疗的患者以及接受EDP-M治疗后肿瘤进展的患者，目前亟需新的治疗选择。自免疫检查点抑制剂问世以来，数项前瞻性研究探索了免疫疗法用于治疗转移性肾上腺皮质癌的疗效，ORR约为20%-30%[5,6]，初步显示了免疫治疗在这一罕见恶性肿瘤中的潜在应用价值。靶向治疗针对多个靶点，选择性杀伤肿瘤细胞，可能与免疫治疗产生潜在的协同作用，进而提升抗肿瘤治疗的疗效。在本项研究中，我中心探索了安罗替尼联合替雷利珠单抗用于治疗转移性肾上腺皮质癌的疗效和安全性，研究结果显示，安罗替尼联合替雷利珠单抗ORR达到了35.1%，中位PFS为8.2个月，中位OS达到30.6个月，数据十分喜人。除了疗效以外，临床医生以及肿瘤患者对于治疗方案的安全性同样十分重视，在本项研究中，安罗替尼联合替雷利珠单抗这一靶免治疗组合显示出了优越的可耐受性，3级以上治疗相关不良事件的发生率仅为29.7%，相较四药方案，安罗替尼联合替雷利珠单抗更容易使患者耐受。本项研究的研究结果，初步验证了安罗替尼联合替雷利珠单抗治疗转移性肾上腺皮质癌的疗效和安全性，有望给这部分少见肿瘤患者带来新的治疗机遇。参考文献[1]EurJEndocrinol.2018Oct1;179(4):G1-G46.[2]NEnglJMed.2012Jun7;366(23):2189-97.[3]NEnglJMed.2019Mar21;380(12):1116-1127.[4]NEnglJMed.2020May14;382(20):1894-1905.[5]JImmunotherCancer.2019Sep18;7(1):253.[6]Oncologist.2017Sep;22(9):1102-1106.

肾上腺是人体肾脏内部的一个重要的内分泌器官，它能够分泌多种激素，帮助维持人体的正常生理功能。但是肾上腺一旦出现“工作失误”，可能会引起高血压、高血糖、低血钾、头痛、肥胖、骨质疏松。有时肾上腺也会发生肿物，即肾上腺肿瘤。本文将为大家详细介绍肾上腺肿物的相关知识。一、什么是肾上腺肿物？肾上腺肿物是指肾上腺内部出现的异常组织增生，可分为良性肿瘤和恶性肿瘤两种类型。良性肿瘤包括肾上腺皮质腺瘤、嗜铬细胞瘤等，恶性肿瘤则包括肾上腺皮质癌等。二、肾上腺肿物的症状表现？一般来说，大多数肾上腺肿物并无明显症状，往往是在体检或其他原因就医时发现。当肿瘤分泌的激素过多时，可能会出现相应的临床症状，如高血压、电解质紊乱、腹痛、腹部肿块等。因此，若出现疑似肾上腺肿物症状的患者，应及时就医进行相关检查。三、肾上腺肿物分为有内分泌功能的肿物和无内分泌功能的肿物，有内分泌功能肿物主要分为：1.原发性强固酮增多症，常表现为高血压，肌无力、低血钾，肾浓缩功能下降导致的烦渴、多饮、多尿、夜尿增多等。2.皮质醇增多症，表现为向心性肥胖、满月脸、水牛背、皮肤紫纹、高血压和低血钾。3.嗜铬细胞瘤，因持续或间断地分泌大量去甲肾上腺素和肾上腺素，引起阵发性或持续性高血压、直立性低血压，一些病人伴有典型的“头痛、多汗、心悸”三联征。四、如何诊断肾上腺肿物？常用的诊断方法包括B超、CT、MRI等影像学检查，以及肾上腺静脉采血等实验室检查。其中，肾上腺静脉采血是一种较为准确的方法，能够检测到肿瘤分泌的激素水平，从而确诊肾上腺肿物。五、肾上腺肿物的治疗方式根据肿物的性质和症状表现，治疗方法可分为手术治疗、药物治疗和观察随访等。手术治疗是常用的治疗方法，包括开放手术和腹腔镜手术两种方式。对于良性肿瘤，手术切除后一般可治愈；对于恶性肿瘤，手术切除后还需进行放化疗等综合治疗。六、肾上腺肿物的预防措施保持良好的生活习惯，如饮食健康、作息规律、适当运动等，有助于增强身体免疫力，减少患病风险。此外，定期体检也是预防肾上腺肿物的重要措施，有助于及时发现并治疗病变。总结：肾上腺肿物是一种较为常见的内分泌系统疾病，需通过专业检查确诊并采取相应治疗措施。保持良好的生活习惯和定期体检是预防肾上腺肿物的重要措施。如有如有疑似症状，请及时就医进行相关检查。南方医科大学深圳医院泌尿外科李志广医生出诊时间：周二、周四全天。