肾盂肿瘤

免疫治疗的发展为恶性肿瘤的诊疗带来了全新的思路，已成为泌尿肿瘤不可或缺的治疗手段。随着CheckMate-274研究取得突破性进展，尿路上皮癌辅助治疗免疫时代的大门已然打开。2023年1月，纳武利尤单抗成为我国首个且目前唯一获批用于尿路上皮癌辅助治疗的PD-1抑制剂。随后，在2023年美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统肿瘤研讨会（ASCO-GU）和美国泌尿外科协会年会（AUA）上，CheckMate-274研究3年随访数据的更新更是给学界带来极大的惊喜，为尿路上皮癌辅助免疫治疗树立了新标准。本辑由南京医科大学第一附属医院吕强教授、中国医科大学附属第一医院刘涛教授、青岛大学附属医院王科教授专家访谈系列节目，大咖同道共话尿路上皮癌术后辅助治疗格局的改变以及新标准的建立。有的放矢辅助免疫治疗成为高复发风险尿路上皮癌治疗优选尿路上皮癌是泌尿系统的常见肿瘤之一，其中膀胱尿路上皮癌占比为90%-95%。根治性切除术是尿路上皮癌的主要治疗方式之一，但尿路上皮癌术后出现复发或转移的患者比例较高且预后较差。数据显示，肌层浸润性膀胱癌（MIBC）患者术后5年复发率约30%，近80%复发患者在1年内死亡。因此，存在高复发风险的尿路上皮癌患者仍存在很大未被满足的临床需求。刘涛教授表示，手术切缘阳性的患者¹、行新辅助化疗术后且病理分期≥ypT2的患者²、未行新辅助化疗且术后病理分期≥pT3的患者³以及淋巴结阳性的患者⁴，都是尿路上皮癌高复发风险人群。积极进行术后辅助治疗，可以显著改善这部分人群的生存获益。对于术后辅助治疗方案的选择，刘涛教授指出，对根治性切除术后的高复发风险患者，通常选择含铂类联合化疗。但是患者是否愿意接受化疗、是否耐受化疗、化疗可能导致的过度治疗以及化疗易受术后并发症影响导致治疗延迟等情况限制了化疗的使用。因此，辅助化疗的应用并不广泛。中国临床肿瘤学会（CSCO）尿路上皮癌指南⁵提及术后辅助放疗可能可以提高部分患者的局部肿瘤控制率，但是证据等级并不高。同时，放疗方案和疗效的难以统一、放疗导致的放射性不良反应也限制了辅助放疗的应用。免疫时代的到来，无疑是尿路上皮癌的福音，刘涛教授补充道。在尿路上皮癌辅助免疫治疗领域的探索中，虽然IMvigor010试验⁶最终只取得阴性结果，但CheckMate-274研究⁷达到了主要研究终点，纳武利尤单抗组的中位无病生存期（DFS）较对照组翻倍，为患者带来了深入、持久的获益。可以说CheckMate-274研究的成功，开启了尿路上皮癌辅助治疗的免疫新时代，并成功改写了国家综合癌症网络（NCCN）和CSCO等一众国内外权威指南。纳武利尤单抗在国内获批此适应症，将造福更多中国尿路上皮癌患者。吕强教授总结道，既往高复发风险尿路上皮癌患者的常规选择是化疗，但患者可能无法耐受全剂量化疗以及化疗的副作用等都为患者治疗的依从性和完整性带来局限。想要真正提高患者的长期生存获益，综合治疗非常关键。CheckMate-274研究达到了阳性结果，在尿路上皮癌辅助治疗领域取得重大突破，打开尿路上皮癌辅助治疗免疫时代的大门，为患者带来了切实的临床获益。一枝独秀纳武利尤单抗辅助治疗为患者带来长期获益基于顺铂的化疗方案，特别是新辅助化疗可以改善尿路上皮癌患者的预后，但术后辅助化疗作用仍存在一定争议。随着治疗方式的不断拓展，辅助免疫治疗的探索逐渐丰富，并取得惊艳成绩。王科教授表示，CheckMate-274研究⁷是全球首个证实免疫疗法辅助治疗肌层浸润性尿路上皮癌，可显著降低患者疾病复发风险的多中心全球III期研究。2023ASCO-GU和AUA年会上最新公布的36.1个月随访数据⁸显示：在所有随机（ITT）人群中，纳武利尤单抗组的DFS是对照组两倍以上（22.0个月vs.10.9个月），复发或死亡风险降低29%。 图1 与安慰剂相比，纳武利尤单抗在ITT人群和MIBC亚组人群的DFS获益在肿瘤细胞PD-L1表达≥1%的患者中，纳武利尤单抗组的中位DFS甚至达到对照组的6倍以上（52.6个月vs8.4个月），复发或死亡风险降低48%。此外，纳武利尤单抗组的尿路外无复发生存期（NUTRFS）、无远处转移生存期（DMFS）和PFS2结果均具有优势。同时，在MIBC亚组中，纳武利尤单抗组的DFS是对照组的近3倍（25.6个月vs8.5个月），疾病复发或死亡风险降低37%；NUTRFS、DMFS等结果均与所有随机人群保持一致。 图2 PD-L1表达≥1%时，与安慰剂相比，纳武利尤单抗在所有随机人群和MIBC亚组人群的DFS获益王科教授表示，CheckMate-274研究的数据一经公布就引起全世界的广泛关注，随着随访时间延长至36.1个月，纳武利尤单抗在所有随机人群的获益始终如一。同时，MIBC人群的获益与所有随机人群保持一致。无论患者PD-L1表达情况如何，纳武利尤单抗组的NUTRFS与DMFS、PFS2结果均具有优势，研究中也未观察到明显的安全性事件。“此次3年随访数据的更新进一步为纳武利尤单抗辅助治疗作为高复发风险尿路上皮癌术后的标准治疗提供了有力的循证医学证据。”吕强教授同样认为CheckMate-274研究取得了令人惊喜的长期随访结果，并期待后续OS数据的公布。同时，吕强教授提到，CheckMate-274研究有多个国内医疗中心参与，纳入了为数不少的中国尿路上皮癌患者，他们也从中获益，为中国尿路上皮癌患者带来了更多的选择。另开生面纳武利尤单抗树立尿路上皮癌辅助治疗新标准基于辅助化疗EORTC30994⁹、POUT¹⁰等研究结果，CSCO指南对尿路上皮癌进行了术后辅助化疗的推荐，不过刘涛教授表示，这些研究结果不甚理想，患者长期获益并不明确，缺乏高质量、高级别的循证医学证据；加之患者对化疗的抗拒或不耐受，导致辅助化疗的地位十分尴尬，无法很好地满足临床需求。而CheckMate-274研究证实，无论患者PD-L1表达状况如何，纳武利尤单抗组的DFS获益均十分显著。如此高级别循证医学证据的出现，给了临床医生和患者极大的信心。作为国内首个且目前唯一获批用于尿路上皮癌术后辅助治疗的PD-1的抑制剂，纳武利尤单抗革新了尿路上皮癌术后辅助治疗的格局，树立了尿路上皮癌辅助治疗的新标准。刘涛教授认为，随着纳武利尤单抗临床使用经验的不断丰富，成功病例的不断增多，其在真实世界中的表现可能会更加亮眼，迈向尿路上皮癌治疗的新高峰。吕强教授补充道，对于高复发风险尿路上皮癌患者，术后是否需要辅助治疗、辅助治疗如何开展始终是困扰泌尿外科医生的一大难题。CheckMate-274研究的成功带来了很好的循证医学证据，临床医生有了治疗依据，患者也可以从辅助免疫治疗中获益，让我们期待后续研究数据的披露以及各中心小样本研究的总结带来更多的惊喜。方兴未艾免疫治疗引领尿路上皮癌治疗新风向在尿路上皮癌领域，以纳武利尤单抗为代表的免疫治疗已实现从晚期二线、晚期一线到术后辅助治疗的全面探索，展示出了良好的应用前景。王科教授表示，CheckMate-274研究的成功，为尿路上皮癌的辅助治疗提供了指导作用。随着免疫治疗的探索从晚期后线向局部晚期围术期治疗甚至疾病更早期覆盖，极大改变了尿路上皮癌的治疗格局。同时，免疫治疗的前移、与靶向和ADC等药物的联合使用，也是对现有保膀胱策略的有益补充与探索。王科教授谈到，免疫治疗已成为尿路上皮癌治疗领域的研究热点和关键一环。未来尿路上皮癌的治疗，也会与前列腺癌和肾癌一样，向着全程化、多元化、分阶梯的治疗方式转变。我们需要开展多层次、多学科的MDT综合诊疗，完善患者的全程管理，以最大化患者的临床获益。吕强教授指出，免疫治疗前移的策略非常正确。因为在疾病早期阶段，患者自身免疫状态较好，此时免疫治疗的疗效更好。像纳武利尤单抗这样有着充分临床证据获益的药物，通过不同方案的联合使用，可以为临床医生带来更丰富的治疗选择。随着未来研究的不断深入，相信我国尿路上皮癌的诊疗将会迎来全新的发展，尿路上皮癌患者的生存获益和生活质量都会得到进一步的提高。参考文献：1.XylinasE,etal.Predictorsofsurvivalinpatientswithsofttissuesurgicalmargininvolvementatradicalcystectomy.AnnSurgOncol.2013;20(3):1027-1034.2.lverG,etal.NeoadjuvantGemcitabine-CisplatinPlusRadicalCystectomy-PelvicLymphNodeDissectionforMuscle-invasiveBladderCancer:A12-yearExperience.ClinGenitourinCancer.2020:18(5):387-394.3.MadersbacherS,etal.Radicalcystectomyforbladdercancertoday-ahomogeneousserieswithoutneoadjuvanttherapy.JClinOncol.2003:21:690-696.4.HautmannRE,etal.Radicalcystectomyforurothelialcarcinomaofthebladderwithoutneoadjuvantoradjuvanttherapy:long-termresultsin1100patients.EurUrol.2012;61(5):1039-1047.5. 2022版CSCO尿路上皮癌诊疗指南.6.BellmuntJ,etal.IMvigor010StudyGroup.Adjuvantatezolizumabversusobservationinmuscle-invasiveurothelialcarcinoma(IMvigor010):amulticentre,open-label,randomised,phase3trial.LancetOncol.2021Apr;22(4):525-537.7.DeanF.Bajorin,etal.Firstresultsfromthephase3CheckMate274trialofadjuvantnivolumabvsplaceboinpatientswhounderwentradicalsurgeryforhigh-riskmuscle-invasiveurothelialcarcinoma(MIUC).JournalofClinicalOncology.202139:6_suppl,391-391.8.MatthewI.Milowsky,etal.Resultsfromtheextendedfollow-upinpatientswithmuscle-invasivebladdercancerintheCheckMate274trial.2023AUA.Abstractnumber23-9988.9. OhlmannCH,etal.ImmediateVersusDeferredChemotherapyAfterRadicalCystectomyinPatientswithpT3-pT4orN+M0UrothelialCarcinomaoftheBladder(EORTC30994):AnIntergroup,Open-label,RandomisedPhase3Trial.LancetOncol2015;16:76-86.EurUrol.2015Dec;68(6):1104-5.10. BirtleA,etal.Adjuvantchemotherapyinuppertracturothelialcarcinoma(thePOUTtrial):Aphase3,open-label,randomizedcontrolledtrial.Lancet2020Apr18;395(10232):1268-1277.原文转自公众号：医脉通肿瘤科https://mp.weixin.qq.com/s/MzCThn57D3KYiDunE_VhIQ

肾癌和肾盂癌是两种不同类型的肾脏恶性肿瘤，肾癌较肾盂癌更常见。它们的发生部位、病因、症状和治疗方法等方面都有所不同。肾癌和肾盂癌的发生部位不同。肾癌发生在肾脏的实质部分，包括肾皮质或肾髓质。肾癌发生与基因突变有关。而肾盂癌则发生在肾脏的排尿管道，即肾盂或肾盏，其发生与尿液中的毒素有关，少数人也有遗传因素。肾癌和肾盂癌的症状也有所不同。肾癌早期通常无明显症状，随着肿瘤的增长可能会出现血尿、腰痛、腹部肿块等症状，有些患者表现“副瘤综合征”。而肾盂癌症状则相对较早且明显，主要包括血尿、腰痛等，由于这些症状与常见泌尿系统疾病相似，常常被误诊。在治疗方面，肾癌和肾盂癌的方法也有所不同。肾癌治疗通常采用手术切除、靶向药物及免疫治疗等方法，根据肿瘤分期和分级不同，治疗方案也会有所不同，手术切除患肾、肾周脂肪及部分输尿管。肾盂癌治疗通常采用手术切除、化疗及免疫治疗等方法，手术切除患肾及患侧全长输尿管。

肾癌作为肾脏恶性肿瘤的主要癌种，约占成人恶性肿瘤的3%，发病率以每年2%左右的速度上升，自从20世纪90年代以来，在全球范围内腹腔镜手术越来越多的被用于治疗肾脏肿瘤。1991年Clayman等完成首例经腹腔途径腹腔镜肾切除术后，该技术很快用于治疗肾脏恶性肿瘤。腹腔镜肾癌根治术（LRN）包括经腹腔和经腹膜后两种途径。由于肾脏是腹膜后位器官，腹膜后途径可以早期控制肾脏血管，不受腹腔既往病变的限制，不会引起术后腹腔感染和肠粘连，避免癌细胞的腹腔内种植，还可以很好地借助开放手术的经验，目前被国内外泌尿外科医师所广泛采纳。1993年Winfield首先报道在临床上应用腹腔镜行肾部分切除术。腹腔镜下肾部分切除术技术难度较大，但目前由于其手术创伤小，恢复快的优势，腹腔镜下肾部分切除术已经逐渐成为我国综合性大型三甲医院泌尿外科普遍认可的肾脏肿瘤的手术方式，国内多采用经腹膜后腔途径，便于观察术后有无创面渗血，即使合并出血、有肾周血肿形成时对肠道的刺激也较小。肾盂癌属于尿路上皮癌的一种病变类型，尿路上皮癌是发生于肾盂、输尿管、膀胱、尿道等被覆移行上皮组织和器官的恶性肿瘤，尿路上皮癌平均发病年龄55-70岁左右，男性多发，早期表现为间歇性无痛肉眼血尿，常无腹腰部肿块或疼痛，偶因血块堵塞输尿管出现肾绞痛，体征也不明显，尿细胞学检查和FISH等检测可发现癌细胞，膀胱镜检查可见输尿管口喷出血性尿液,输尿管镜检查也可直视早期肿瘤。当前上尿路尿路上皮癌(UpperTractUrothelialCancer，UTUC)（肾盂癌和输尿管癌）的发病率明显升高，根治性肾输尿管全段切除+膀胱部分切除术是治疗上尿路尿路上皮癌的金标准，其经典的方法是开放性肾、输尿管包括膀胱壁内段全切除术。但此手术一般采用腰部切肾切口和下腹部切输尿管两个切口，创伤较大。目前认为腹腔镜下肾输尿管全段切除术在安全性、治疗效果上有明显优势，而且后腹腔镜下手术操作在腹腔外进行,对腹腔内脏的干扰小,术后胃肠功能恢复快，住院时间短；采用下腹部斜切口取出标本的同时行膀胱部分切除术，整个手术仅需下腹部小切口便可完成。目前认为上尿路尿路上皮癌（肾盂癌和输尿管癌）根治性肾输尿管全段切除+膀胱部分切除术后再发膀胱癌风险很高，由于尿液流动时可作为游离肿瘤细胞的载体，尿路上皮癌术后非常容易出现种植性多中心的复发，上尿路尿路上皮癌术后应进行预防性膀胱灌注化疗，可显著降低膀胱再发的风险。

对于肾盂癌，以前是都是做开放手术，上腹部一个大切口，下腹部一个大切口。患者创伤很大，术后恢复也比较慢。患者腹部两个大的切口，触目惊心！现在微创技术进步了，对于有经验丰富的外科医生，完全可以采用腹腔镜的手术来完成。首先，在上腹部打三个小孔，完成肾切除和输尿管上段的游离，然后下腹部再打一个小孔，完成输尿管下段和膀胱入口的袖套状切除。最后只需要一个小切口，将切除的标本取出来。昨天手术的这位患者，因为反复肉眼血尿就诊，虽然CT上考虑是右肾肿瘤，但是根据我的经验，实际上应该是右侧肾盂肿瘤，所以按照原则做了腹腔镜右侧肾盂癌根治术。患者右侧肾上腺有个小的肿物，怀疑是转移，也同时做了切除。患者术前CT报告患者术前CT影像把切除的标本取出来之后，明显感觉肿物质地比较硬，具体还要等最终的病理结果。肉眼血尿是泌尿系统肿瘤的典型症状，一旦出现这种情况，一定要及时就诊。早期手术效果比较好。对于分期比较晚和分级比较高的肿瘤，术后一般建议结合辅助治疗，减少肿瘤的复发和转移。

肾盂癌输尿管癌都属于排尿管道的恶性肿瘤，也称为上尿路尿路上皮癌。膀胱也属于排尿管道的一部分。由于排尿管道(肾盂、输尿管及膀胱等)发育来自同一个源头，肾脏产生的尿液流经肾盂、输尿管和膀胱，这些管道收到尿液中同样毒素的刺激，因此，排尿管道尿路上皮癌容易多处长，而且反复长肿瘤。因此，一旦排尿管道发现尿路上皮癌，需要排查整个排尿管道系统。比如说肾盂、输尿管发现尿路上皮癌，出现膀胱癌的可能性比较大，因此手术前和手术后都需要定期检查包括膀胱在内的排尿管道，以便早期发现复发的肿瘤，及时进行治疗，排查膀胱肿瘤最准确的方法是做膀胱镜检查。同样，发现膀胱癌后，也需要排查肾盂和输尿管等其他排尿管道有没有长肿瘤。

肾盂癌是上尿路癌，病理类型多为尿路上皮癌，非转移性肾盂癌的治疗是以手术为主的综合治疗。既往采取传统的开放手术，随着手术设备和技术发展，目前多采取腹腔镜下根治性肾输尿管切除术，与传统开放手术比较，具有手术切口更小、操作更精细、术后康复更快等优点。

肾盂肿瘤属于排尿管道内的肿瘤，多为恶性肿瘤。治疗方法要根据肿瘤的恶性程度和范围，以及患者的身体状况来个体化选择。如果肿瘤局限于肾盂，治疗方法有保肾和不保肾两种选择。良性肿瘤尽量选择保肾方法，比如肾部分切除，介入手术，射频及冷冻治疗等。恶性肿瘤多需要切除肾脏，对肿瘤较小、恶性度低的肾盂肿瘤，根据患者的状况也可以选择切除肿瘤，保留肾脏。