-
李琦玮主治医师 广安门医院 血液科 本文内容主要参考“中国噬血细胞综合征诊断与治疗指南(2022年版)”噬血细胞综合征，即噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(hemophagocyticlymphohistiocytosis,HLH)，是一种遗传性或获得性免疫调节功能异常导致的淋巴细胞、单核细胞和巨噬细胞异常激活、增殖和分泌大量炎性细胞因子引起的过度炎症反应综合征。以发热、血细胞减少、肝脾肿大及肝、脾、淋巴结和骨髓组织发现噬血现象为主要的临床特征。HLH的发生与基因背景密切相关。按照是否存在明确的HLH相关的基因异常，HLH通常可分为“原发性”和“继发性”两类。随着基因突变鉴定及认识的不断进步，继发性和原发性之间的界限逐渐变得模糊。目前认为很多继发性HLH也存在一定的基因背景。对于未检测出目前已知的HLH致病基因，且无法确定继发病因的患者，暂时归类于原因不明HLH，在后续的治疗和随诊过程中仍需不断寻找原发病因。1.原发性HLH：由遗传性淋巴细胞毒功能受损或炎症活性相关基因缺陷导致。遗传方式主要为性染色体和(或)常染色体隐性遗传。目前比较确定的缺陷基因包括PRF1、UNC13D、STX11、STXBP2、RAB27A、LYST、AP3β1、SH2D1A、XIAP、NLRC4、CDC42、MAGT1、ITK、CD27、CD70、CTPS1、RASGRP1等。2.继发性HLH：由肿瘤、风湿免疫性疾病、感染等多种诱因所致的严重炎症反应综合征，通常没有已知的HLH致病基因缺陷及家族史。（1）恶性肿瘤相关HLH，常见于血液系统恶性肿瘤，包括淋巴瘤和急性白血病等。淋巴瘤相关HLH最常见，尤以自然杀伤(NK)细胞和T细胞淋巴瘤多见。HLH也可继发于少数实体肿瘤，如胃癌、胸腺癌和胚胎细胞肿瘤等。（2）风湿免疫性疾病相关HLH，又称巨噬细胞活化综合征(MAS)：常见于全身性青少年特发性关节炎、成人Still病、系统性红斑狼疮和坏死性淋巴结炎等。（3）感染相关HLH，继发性HLH的最常见诱因，包括细菌、真菌、病毒及原虫感染等，可以为感染触发和(或)宿主免疫功能受损时的机会性致病。病毒是感染相关HLH最常见的诱因，尤以EB病毒感染最常见。（4）其他：器官和造血干细胞移植、嵌合抗原受体T细胞(CAR‐T)免疫治疗、妊娠和药物、遗传代谢性疾病在诱发因素的作用下可能发生HLH。诊断思路（一）发现疑似病例——发热、血细胞减少、脾大或肝功能异常三联征当患者出现临床上无法解释的持续发热，血细胞减少，伴脾肿大或肝功能异常时应当怀疑HLH的可能。（二）推进诊断的第一步——血清铁蛋白≥500μg/L成为HLH的诊断标准之一建议对疑似HLH病例首先检测血清铁蛋白水平，如其显著升高对HLH诊断具有强烈的提示意义，应即刻开展HLH确诊相关的检测。如果强烈怀疑但是血清铁蛋白并未明显升高的患者，应注重复查。（三）确定诊断——遵循HLH‐2004诊断标准完善HLH确诊相关的检查:（1）空腹TG＞3.0mmol/L是HLH‐2004诊断标准的指标之一，但因其影响因素较多，缺乏较好的特异性和敏感性。纤维蛋白原＜1.5g/L时具有诊断意义。（2）噬血现象不是HLH诊断的充要条件。（3）NK细胞活性：降低是指NK细胞杀伤靶细胞的功能下降，不能以NK细胞的比例或数量减少来代替。（4）sCD25水平升高：国际组织细胞协会曾定义为sCD25水平≥2400U/ml。据国内协作组和梅奥医学中心的研究结果推荐:sCD25水平≥6400pg/ml可以作为诊断指标之一。（5）细胞因子谱：HLH相关细胞因子谱检测可以协助提高诊断HLH的敏感性和特异性。当符合HLH‐2004诊断标准8项指标中5项及以上时即可诊断HLH，并进一步完善HLH病因的相关检查。当患者符合4项标准时，应密切监测病情变化，并重复评估HLH相关指标。当患者符合3项及以下标准时，应监测病情变化，必要时重复评估。（四）病因诊断——寻找引起HLH的病因1.询问病史和查体：应仔细询问职业；婚育史(是否有近亲婚配)；家族史(家族成员是否有先证者或类似疾病史)；过敏史；有无发热、盗汗和体重下降；有无皮疹；或有无淋巴结肿大等。详细了解特殊用药史和旅行史。2.细胞毒功能检查和HLH相关基因的蛋白表达检测（1）ΔCD107a：颗粒胞吐损害（FHL‐3~5，CHS和GS‐2）相关的基因缺陷导致NK细胞和细胞毒性T淋巴细胞溶酶体相关膜糖蛋白CD107a转移到细胞表面的功能受损。流式细胞术检测NK细胞和CTL细胞表面ΔCD107a可以快速筛查与脱颗粒途径有关的原发性HLH。（2）原发性HLH相关基因的蛋白表达：穿孔素、Munc13‐4、SAP、XIAP和颗粒酶B等HLH缺陷基因相对应的蛋白表达量和功能的检测可作为快速鉴别原发性HLH的可靠依据。3.基因测序——诊断原发性HLH的金标准。基因测序的推荐指征：（1）细胞毒功能检查和HLH相关基因的蛋白表达检测存在明确异常的患者；（2）阳性家族史或发病年龄＜12岁的患者；（3）未找到明确病因的HLH患者；（4）反复发作的HLH患者。4.病原学筛查：完善细菌、真菌、病毒以及原虫感染等病原学检测。EBV感染既可以作为HLH的直接病因，也可以作为诱发因素与其他类型的HLH合并存在，促进病情的发展。病原学NGS检查可用于协助诊断感染病因。5.肿瘤性疾病筛查：据典型病史，结合PET‐CT等影像学检查、病理活检、骨髓免疫分型和染色体等检查诊断和鉴别诊断肿瘤相关HLH。病初有淋巴结肿大患者尽量在化疗前结合影像学结果行淋巴结活检术。1岁以上的患者均应行骨髓活检。6.风湿免疫性疾病筛查：完善病史采集、典型症状及体征、免疫球蛋白、补体和自身抗体等检查。风湿免疫性疾病相关HLH区别于其他类型HLH在于疾病早期多表现为非感染因素的白细胞及血小板升高，C‐反应蛋白升高，血沉增快和纤维蛋白原升高。随着疾病的进展，炎症指标的异常和血细胞的进行性下降是协助诊断HLH的重要指标。7.其他类型的HLH：需结合病史和继发性HLH分子组学病因筛查等相关特殊检查明确。HLH的中西医治疗：HLH的西医治疗主要分为两个阶段：首先，诱导缓解治疗——主要针对过度的炎症状态以控制HLH活化进展；然后，病因治疗——主要纠正潜在的免疫缺陷、控制原发病，防止HLH复发。HLH的中医治疗根据其病机特点分析，HLH属中医学伏邪温病范畴。患者正虚于内，病邪乘虚而入，毒邪伏藏。运用卫气营血的理论进行辨证治疗，分析温、热、湿邪的盛衰主次，以及患者正虚与邪实的消长关系，据此遣方用药方能取得疗效。中西医在HLH的治疗中各有所长，治疗过程中注重协同中西医的力量，取长补短，达到“邪去正安”的目的。2022年07月29日
909
0
1
-
邓振忠主治医师 上海新华医院 肿瘤科 噬血细胞综合征(Hemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH) ，是巨噬细胞激活综合征的一种危重病，死亡率高（文献报道约40%），常继发于感染（主要为EB病毒感染）或者恶性肿瘤(淋巴瘤等)、自身免疫性疾病、药物、获得性免疫缺陷（如移植）等。目前缺乏特异性诊断方法。现广泛使用国际组织细胞协会制定的2004年诊断标准，满足以下2条之一便可诊断：1.符合HLH的分子诊断PRF1、UNC13D、Munc18-2、Rab27a、STX11、SH2D1A或BIRC4等基因突变；2.满足以下5/8条诊断标准①发热；②脾大；③血细胞减少（2或3系）：血红蛋白<90g/L，血小板<100×10/L，中性粒细胞<1.0×10/L；④高甘油三酯血症≥3.0mmol/L（≥2.65g/L）和（或）低纤维蛋白原血症≤1.5g/L；⑤骨髓、脾或淋巴结发现噬血细胞，而非恶变；⑥NK细胞活性减低或缺乏；⑦铁蛋白≥500μg/L；⑧可溶性CD25（sIL-2R）≥2400U/mL。治疗主要是激素地塞米松加化疗药vp16，效果不好的可以考虑骨髓移植。2020年的nejm报告 emapalumab (ainterferon-γ单克隆抗体) 对原发性HLH有效。2021年05月08日2250
2
3
-
曾辉主任医师 武汉市第六医院 肿瘤科 噬血细胞综合征发病机制及实验诊断关键词:噬血细胞综合征;发病机制;实验诊断噬血细胞综合征(hemophagocyticsyndrome,HPS),又称噬血细胞淋巴组织细胞增生症(hemophagocyticlymphohistocytosis,HLH),是一类少见的、死亡率很高的疾病[124]。临床表现为持续发热、肝脾肿大、肝功能异常、全血减少、凝血障碍、高三酰甘油血症、高细胞因子血症,有的还伴有严重的神经系统症状。骨髓、肝、淋巴结等器官内有大量噬血细胞(单核巨噬细胞中可见被吞噬的红细胞、粒细胞、血小板及淋巴细胞等),并由此得名。HPS主要分二种类型,即原发性(家族性噬血细胞淋巴组织细胞增生症,FHL)和继发性(与感染或恶性肿瘤相关)。家族性HPS死亡率极高,如果不给予干细胞移植或骨髓移植等有效治疗,患儿一般在发病2个月内死亡。继发性HPS死亡率也高达20%～70%。发病年龄越小,死亡率越高。1发病机制目前认为噬血细胞综合征发病机制与免疫调节异常有关[526]。近年发现,细胞毒淋巴细胞(cytotoxicTlymphocyte,CTL)和自然杀伤细胞(naturekiller,NK)除了行使免疫监视和免疫防御功能外,还兼有免疫调节功能。HPS的病理改变如骨髓、肝、脾和淋巴结内大量激活的淋巴细胞、组织细胞和吞噬细胞积聚,造成毁坏性组织器官浸润和炎性细胞因子大量产生,以及由此引发的一系列临床症状,都是由于CTL和NK细胞的细胞毒途径的免疫下调功能障碍所致。CTL和NK细胞的主要效应分子是杀伤颗粒中的穿孔素(perforin)与颗粒酶(granzyme),目前已发现家族遗传性HPS的穿孔素基因缺陷。对继发性HPS的发病机理目前认识尚不充分,但也发现患者激活的T淋巴细胞(主要为CD8+细胞)积聚,NK细胞功能下降。1.1家族性噬血细胞淋巴组织细胞增生症FHL最初报道于1952年[7]。这是一种罕见的疾病,在瑞典其发病率为百万分之一,其他国家的发病率尚有待研究。多年前研究者就认识到FHL是常染色体隐性遗传病,1999年发现了与FHL相关的二个位点,分别在染色体9q21.3222和染色体10q21222[829]。继而发现染色体10q21222位点是编码免疫效应分子穿孔素的基因[10]。8例无血缘关系的10q21222连锁FHL患者中,在穿孔素基因外显子2和外显子3检出9个独立的突变。4例病人的纯合子超前终止码将产生一个截短的无功能的穿孔素蛋白。另4名患者的无义突变可能影响穿孔素的合成、稳定性或功能,因为FHL患者的T细胞不表达或极少表达穿孔素。1.2继发性噬血细胞综合征继发性HPS可继发于多种病原体感染[122]。儿童HPS病例半数以上与EB病毒(EBV)感染有关。迄今文献报道的引起HPS的病毒还有:巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、水痘带状疱疹病毒、麻疹病毒、腺病毒Ⅱ型、流感病毒A、乙型肝炎病毒、登革热病毒、柯萨奇病毒A9、风疹病毒、人类免疫缺陷病毒和人类微小病毒B219。已知诱发HPS的病原体还有细菌(肠道革兰阴性杆菌、嗜血杆菌、肺炎链球菌、葡萄球菌、布鲁菌,分枝杆菌),真菌(组织胞浆菌、念珠菌、隐球菌,毛孢子菌),立克次体(鹦鹉热、恙虫病),支原体和寄生虫(利什曼原虫)等。HPS也可继发于恶性肿瘤和自身免疫病,一些先天性免疫缺陷也可表现HPS。感染、肿瘤、自身免疫病为何会诱发HPS,其细胞和分子水平的发病机制,迄今尚不清楚。2诊断标准国内很多医院诊断HPS系采用日本HistiocyteSocietyFHL研究组制定的诊断标准。2.11991年标准[11]发热持续7d以上,峰值≥38.5℃;脾肿大,肋下≥3cm;全血减少,累及外周血3个细胞系的2个以上,排除骨髓发育不全。血红蛋白<90g/L,血小板<100×109/L,嗜中性粒细胞<1.0×109/L;高三酰甘油血症和/或低纤维蛋白原血症,TG≥2.0mmol/L或该年龄组正常值+3S,纤维蛋白原≤1.5g/L或该年龄组正常值-3S。骨髓或脾或淋巴结内噬血细胞增多。无恶性疾病的证据。诊断HPS需要符合以上全部指标,FHL诊断需在诊断HPS的基础上加上家族史。2.2修订标准1997年对上述标准进行了修订[122],诊断HPS的新标准如下:(1)高热超过1周,体温≥38.5℃。(2)不明原因的进行性全血减少,影响至少2个外周血细胞系,排除骨髓发育不全。血红蛋白<90g/L,血小板<100×109/L,嗜中性粒细胞<1.0×109/L。(3)高铁蛋白血症和高LD血症(铁蛋白高于或等于同年龄组正常值均值+3S,一般≥1000ng/ml,LD高于或等于同年龄组正常值均值+3S,一般≥1000U/L)。(4)骨髓或脾或淋巴结内噬血细胞增多。成熟及未成熟大颗粒淋巴细胞增多。3典型病例作者所在的南京军区南京总医院和南京市儿童医院每年各收治成年和小儿HPS数例,近期我们对一个幼儿病例进行了较全面的实验室检查,报告如下。3.1病史患儿男性,1岁9个月,因持续发热2月余而入院。患儿父母健康,有一同胞姐姐4岁,健康。无遗传性疾病家族史。3.2体检患儿体温持续波动于38℃～40℃,肝肋下3～4cm,脾肋下2～3cm,质软。浅表淋巴结肿大。临床检验杂志2004年第22卷第1期ChineseJournalofClinicalLaboratoryScience,2004,Vol122,No1153X作者简介:李芳秋,1956年生,女,教授,理学博士,博士后工作站联系导师,主要从事分子免疫学、微生物学研究。?1995-2005TsinghuaTongfangOpticalDiscCo.,Ltd.Allrightsreserved.3.3骨髓检查结果骨髓有核细胞增生明显活跃,粒系占63%,红系占27%,粒:红比例2.3∶1。粒系增生活跃,中幼粒、分叶核比例高,形态无明显异常改变。红系增生活跃,中、晚幼红细胞比例偏高,可见中幼红细胞核分裂,成熟红细胞大小不一,部分中空淡染。巨核细胞增生活跃,分析100个其中粒巨60%,产板巨28%,裸核巨12%。血小板散在,常小簇出现,中簇少见。骨髓细胞涂片见噬血细胞87个/片,该类细胞体积大,核1～2个,偏位,胞质中可见被吞噬的红细胞、血小板及有核红细胞、淋巴细胞、粒细胞等(见图1)。网状细胞常见。图1噬血细胞综合征患儿骨髓象3.4血液常规检查结果白细胞总数0.5×109/L,中性粒细胞0.36×109/L,单核细胞0.04×109/L,红细胞2.35×1012/L,Hb54g/L,血小板32×109/L,血片分类大致正常。3.5血液生化检查结果总蛋白48.9g/L,白蛋白31.0g/L,球蛋白17.9g/L,谷草转氨酶170U/L,碱性磷酸酶387U/L,谷酰转肽酶250U/L,乳酸脱氢酶1273U/L,胆碱脂酶3.7KU/L,CK2MB34U/L,葡萄糖5.5mmol/L,尿素4.1mmol/L,肌酐25μmol/L,尿酸197μmol/L,胆固醇3.64mmol/L,三酰甘油3.0mmol/L,纤维蛋白原1.0g/L,铁蛋白>3876ng/ml,总胆红素、直接胆红素、间接胆红素均正常。3.6病毒抗体检查检测了单纯疱疹病毒I型、Ⅱ型和巨细胞病毒IgM抗体,风疹病毒IgM和IgG抗体。结果单纯疱疹病毒Ⅱ型IgM抗体阳性,其余阴性。3.7细胞因子测定IL26132.1pg/ml(参考值<12.4pg/ml),IL210156.8pg/ml(参考值<6.325pg/ml)。3.8淋巴细胞亚群测定流式细胞术显示全面减少,CD4+细胞12.5%(参考值60%),CD8+细胞20.6%(参考值30%),CD4/CD8=0.61(正常>1.5)。3.9外周血淋巴细胞穿孔素表达用免疫组化法[12]检测患儿外周血淋巴细胞穿孔素表达,结果显示表达穿孔素的细胞为30.5%,与同年龄组正常儿童无差异。3.10治疗与转归长春新碱0.7mg静脉给药1次,足叶乙甙50mg静脉滴注,qd,3d,强的松5mg口服,tid,7d。一个疗程结束,病情反而加重,自动出院,二周后死亡。4讨论本__________文报告的病例具有典型HPS特征。诊断要点如下:高热2月余,体温波动在38℃～40℃之间;肝脾肿大;全血减少,影响3个外周血细胞系;高三酰甘油血症、低纤维蛋白原血症、高铁蛋白血症和高LD血症;骨髓噬血细胞增多。本例还表现HPS的其他特征:高细胞因子血症,多脏器功能损伤。本例未发现家族史,外周血淋巴细胞穿孔素表达正常,排除家族性噬血细胞淋巴组织细胞增生症。实验室检查未发现细菌感染征象。病毒抗体检查发现单纯疱疹Ⅱ型病毒IgM抗体阳性,据此推测本例HPS可能继发于单纯疱疹Ⅱ型病毒感染。HPS本质上属于良性疾病,但因其病因多样,临床表现和病理改变与一些恶性疾病如恶性组织细胞增生症(malignanthistiocytosis,MH)相似,加之我国对该病的研究较少,很多基层医务人员对HPS缺乏了解,经常造成误诊和漏诊,贻误治疗时机和最佳治疗方案的采用,导致死亡率居高不下。对HPS的诊断,很大程度上依赖于实验室检查,检验人员要对该病有充分认识。对血常规检查发现全血减少、凝血功能障碍及肝功能异常者,要建议做骨髓检查。要正确识别骨髓涂片中的噬血细胞,并根据其中组织细胞的成熟度、噬血的活跃程度鉴别HPS和MH。并进一步深入研究HPS的发病机制,寻找更特异的诊断指标。虽然各种类型的HPS临床特征相似,但原发疾病不同其治疗方案和转归各异[3]。FHL最好尽早给予骨髓移植或干细胞移植,而继发性HPS则应首先针对原发疾病进行治疗。因此,临床诊断HPS时必须重视原发疾病和病因学检查。2011年03月20日3981
0
0
相关科普号
刘磊医生的科普号
刘磊 主治医师
章丘区妇幼保健院
儿科
212粉丝150.3万阅读
刘尚勤医生的科普号
刘尚勤 主任医师
武汉大学中南医院
血液内科
648粉丝41.8万阅读
王磊医生的科普号
王磊 主任医师
首都医科大学附属北京友谊医院
北京热带医学研究所
166粉丝4.2万阅读