特发性血小板减少性紫癜

免疫性血小板减少症，既往称特发性血小板减少性紫癜（IdiopathicThrombocytopenicPurpura，ITP)，是一种原因未明的获得性出血性疾病。目前大多认为，ITP属于免疫介导、以血小板减少为特征的综合征。2007年国际ITP工作组将特发性／免疫性血小板减少性紫癜，正式统称为免疫性血小板减少性紫癜（ImmunologicThrombocytopenicPurpura，ITP)，仍然简称为ITP。根据病因可将ITP分为原发性ITP和继发性ITP。中华医学会血液学分会止血与血栓学组于2009年将本病更名为“原发免疫性血小板减少症”。ITP临床上以皮肤、黏膜、内脏出血及外周血血小板计数减少，骨髓巨核细胞数目正常或增多并伴有成熟障碍为主要表现。既往国内有报道，ITP发病率约1/20,000，多见于儿童和青壮年，30岁以下占60—70%，40岁以上＞10%；死亡率＜1%，多死于内脏特别是颅内出血；国外报道的成人ITP年发病率为（2-10）/10万，60岁以上老年人是高发群体，育龄期女性略高于同年龄组男性。老年患者致命性出血发生风险明显高于年轻患者。中医无免疫性血小板减少症病名，因患者以皮肤黏膜出血为主要临床表现，中医学者将其归属于“血证”、“发斑”、“紫斑”、“肌衄”等范畴。2009年由中国中西医结合学会血液病专业委员会、中华中医药学会内科分会血液病专业委员会组织全国部分高校、科研院所从事血液病临床与科研专家就常见血液病中医病证名进行了专题讨论并达成共识，建议用“紫癜病”作为本病中医病名。【病因与发病机制】一、西医病因病理目前公认，免疫性血小板减少症是一种自身免疫性疾病，其临床表现主要为免疫介导的血小板破坏增加和生成减少。ITP发病机制较复杂，至今尚未明确，其中涉及较多的是体液免疫和细胞免疫机制异常，另外，细胞程序性死亡、氧化应激、感染、遗传、妊娠、药物等因素在ITP发病中亦发挥重要作用。（一）抗血小板自身抗体免疫性血小板减少症是一种自身免疫性疾病，发病的直接机制是自身抗体介导的血小板破坏。骨髓、肝脏、脾脏及淋巴结等器官是产生血小板相关抗体（plateletassociatedimmunoglobulin，PAIg)的主要场所，其中以脾脏为主。血小板抗体属于IgG、IgM、IgA、IgD及补体C3。研究发现，50%-60%的血小板减少症患者，血小板表面能检测到以IgG型为主的自身抗体，并且此抗体能识别血小板表面的一种或多种膜糖蛋白（GP)。此类自身抗体的存在形式有：①结合于血小板表面的相关抗体；②游离在血清中的抗血小板抗体。研究证实，约75%的血小板自身抗原都位于血小板膜GPIIb/IIIa或GPIb/IX复合体上，较少见的血小板自身抗原包括GPIV、GPV、GPM、GPIa/IIa、GMP-140、膜骨架蛋白等几种。自身抗体与相应的抗原在血小板膜上相结合，形成了抗原抗体复合物，从而使包裹抗体的血小板被单核巨噬细胞系统破坏，导致血小板数目减少而发病。另一方面，由于巨核细胞表面也存在GPIIb/IIa和GPIb/IX复合体，自身抗体与巨核细胞膜上对应的抗原相结合，从而阻止巨核细胞的成熟、影响血小板的生成。但是对于此机制的研究尚欠深入，需要进一步研究证实。（二）T细胞异常ITP的免疫发病机制另一重要作用可能是细胞免疫异常，尤其是T细胞免疫失耐受或凋亡受阻而直接破坏血小板。血小板自身抗原由固有免疫细胞呈递给自身反应性CD4+T细胞，后者辅助激活自身反应性B细胞产生抗体，介导外周血中血小板的破坏以及骨髓中对巨核细胞的免疫攻击，导致血小板的破坏增多和生成减少。在ITP发病过程中，CD4+T细胞不仅可连接固有免疫系统和获得性免疫系统，而且可通过释放细胞因子和细胞间接触对其他免疫细胞发挥免疫调节作用，使机体对血小板、巨核细胞免疫失耐受；同时，CD4T细胞亚群分布异常往往对ITP的预后有提示作用ITP发病中具有重要地位。研究表明：ITP患者与对照组相比较，CD3、CD4有所降低，而CD8有所升高，CD4/CD8的比值降低，ITP组与对照组组间的比较差异有显著性（P＜0.05)。Th1/Th2和Tc1/Tc2比率均高于正常人，提示细胞免疫异常在ITP的发病方面起到了不可忽视的作用。（三）血小板的生成与破坏了解血小板的生成与破坏情况，对血小板减少症发病机制的判断极为重要。血小板由骨髓造血组织中的巨核细胞产生；新生成的血小板先通过脾，约有1/3在此储存，储存的血小板可与进入循环血中的血小板自由交换，以维持血中的正常量。一般认为，血小板的生成受血液中的血小板生成素调节，但其详细过程和机制尚不清楚。血小板寿命7-11天，每天约更新总量的1/10，衰老的血小板大多在脾脏中被清除，肝脏、骨髓、淋巴结也可能是血小板破坏和潴留的场所。（四）其他因素：如细菌及病毒感染，首诊的急性ITP患者往往有前驱感染病史,部分患者血液中可检测到流感病毒、EB病毒、CMV病毒或带状疱疹病毒等，尤其在儿童患者中最为常见，若病情迁延不治，则形成慢性ITP。另有学者认为，ITP的发病机制亦可能与幽门螺旋杆菌的感染有一定相关性。可能机制还包括氧化与抗氧化状态失衡，有研究者利用血液表达谱检测发现，活性氧相关分子信号通路在ITP患者体内被激活，因此考虑氧化应激反应与ITP发病机制具有一定相关性，ITP患者血清氧化剂含量增高，但抗氧化剂含量却减低，考虑由血小板膜受到破坏导致。随着免疫学的进步，肠道菌群研究和免疫代谢研究提示ITP发病与肠道菌群失调有关。另外，目前认为ITP是一种获得性自身免疫缺陷性疾病，该类疾病常有一定的遗传因素，可能和疾病的遗传易感性有关，已有学者找到了与ITP发病具有显著相关的基因共176个，如EPST11、CCR2、IL-10(-627)、INPP1、B2M等，在ITP患者中检测到这些基因均处于高表达状态，并认为这些基因参与了机体的免疫异常调节。另外，IFN基因的异常可能参与了ITP的发病，ITP的发病还可能与BAFF基因多态性相关。除了上述发病机制之外，还有一些药物、妊娠因素亦可导致ITP。二、中医病因病机认识《内经》中记载有六淫、七情六欲、饮食劳倦等为导致出血的常见原因。《景岳全书·血证》对血证的病机概括为“火盛”、“气伤”两个方面。在《血证论》和《医林改错》中均认为瘀血可以导致出血。现代多数学者认为，ITP的病因可归纳为外感和内伤两方面；病理因素为虚、瘀、热；病机为血热妄行、气不摄血、阴虚火旺、瘀血阻络。其中在临床上以后三者最为多见，它们不但是出血的原因，还是出血的结果，且三者往往兼并存在。病性可分虚、实两端，血热妄行、瘀血阻滞多为实；阴虚火旺、气虚不摄属虚。然而虚实之间，又可互相转化。血热妄行者，若出血过多，可转为阴虚或气虚；阴虚、气虚之证，复感外邪，或温补太过，可转以标实为主，或向火热证转化；血热、阴虚、气虚之出血，若蓄血留而不去，可停而成瘀；瘀滞日久，可化热化火；瘀血若随气逆、随火升，又可闭窍，动风，是为危候。总之，本病的病因病机有血热伤络、阴虚火旺、气不摄血及瘀血阻络之不同。病位在血脉，与心、肝、脾、肾关系密切。《黄帝内经》曰：“血气相溢，络有留瘀”。无论血热、阴虚、气虚之出血，若蓄血留而不去，均可停而成瘀。中医认为湿、热、毒为ITP急性发作的主要因素，湿热、邪毒可相互胶着，久病入络，瘀血内阻，此为因实致瘀；ITP病程缠绵，久病体虚，气血阴阳亏虚，又可因虚致瘀。慢性ITP因病程长，病情缠绵，虚实夹杂，常因出血而留瘀，因此，血瘀贯穿病程始终。【西医诊断思路】该病临床表现变化较大，无症状血小板减少、皮肤黏膜出血、严重内脏出血、致命性颅内出血均可发生。部分患者有乏力、焦虑等表现，且部分患者静脉血栓形成风险增高。ITP的诊断仍基于临床排除法，须除外其他原因所致血小板减少。除详细询问病史及细致体检外，其余诊断要点包括：1.至少连续2次血常规检查示血小板计数减少，外周血涂片镜检血细胞形态无明显异常。2.脾脏一般不增大。3.骨髓检查：ITP患者骨髓细胞形态学特点为巨核细胞增多或正常，伴成熟障碍。4.须排除其他继发性血小板减少症：自身免疫性疾病、甲状腺疾病、淋巴系统增殖性疾病、骨髓增生异常综合征（MDS）、再生障碍性贫血（AA）、各种恶性血液病、肿瘤浸润、慢性肝病、脾功能亢进、普通变异型免疫缺陷病（CVID）、感染、疫苗接种等所致继发性血小板减少；血小板消耗性减少；药物所致血小板减少；同种免疫性血小板减少；妊娠期血小板减少；先天性血小板减少及假性血小板减少。5.诊断ITP的特殊实验室检查：（1）血小板糖蛋白特异性自身抗体：对抗体介导的免疫性血小板减少症有较高的特异性，可鉴别免疫性与非免疫性血小板减少，但不能区分原发与继发免疫性血小板减少。（2）血清血小板生成素（TPO）水平测定：有助于ITP（TPO水平正常）和骨髓衰竭性疾病（TPO水平升高）的鉴别诊断。【中西医结合治疗】一、西医诊治要点ITP的治疗遵循个体化原则，鼓励患者参与治疗决策，兼顾患者意愿，在治疗不良反应最小化基础上提升血小板计数至安全水平，减少出血事件，关注患者健康相关生活质量。对于血小板计数≥30×109/L、无出血表现且不从事增加出血风险工作、无出血风险因素的ITP患者，可予以观察随访。若患者有活动性出血症状，不论血小板减少程度如何，都应给予治疗。（一）紧急处理：ITP患者发生危及生命的出血（如颅内出血）或需要急症手术时，应迅速提升血小板计数至安全水平。可给予静脉注射免疫球蛋白（IVIg）1g·kg-1·d-1×1-2d（C级推荐）、静脉甲泼尼龙1000mg/d×3d和重组人血小板生成素（rhTPO）300U·kg-1·d-1皮下注射治疗。上述措施可单用或联合应用，并及时予以血小板输注。（二）常规治疗：1.一线治疗：包括糖皮质激素、免疫球蛋白。（1）糖皮质激素使用方法：①大剂量地塞米松（HD-DXM）40mg/d×4d，口服或静脉给药，无效或复发患者可重复1个周期。②泼尼松1mg·kg-1·d，最大剂量80mg/d，分次或顿服，起效后应尽快减量，6～8周内停用，减停后不能维持。治疗过程中注意监测血压、血糖水平，注意预防感染及消化道溃疡。（2）静脉用免疫球蛋白：IVIg主要用于：①紧急治疗；②糖皮质激素不耐受或有禁忌证的患者；③妊娠或分娩前。推荐400mg·kg-1·d-1×5d或1g·kg-1·d-1×1-2d。IgA缺乏和肾功能不全患者应慎用。2.二线治疗（1）促血小板生成药物：包括rhTPO、艾曲泊帕等。此类药物于1-2周起效，有效率可达60％以上，停药后多不能维持疗效，需进行个体化维持治疗。（2）利妥昔单抗：有效率50％左右，长期反应率为20％-25％。常用给药方案：①标准剂量方案：375mg/m2静脉滴注，每周1次，共4次，通常在首次用药后4-8周内起效。②小剂量方案：100mg静脉滴注，每周1次，共4次，或375mg/m2静脉滴注1次，起效时间略长。（3）rhTPO联合利妥昔单抗：推荐rhTPO300U·kg-1·d-1×14d；利妥昔单抗100mg静脉滴注，每周1次，共4次。（4）脾切除术：适用于糖皮质激素正规治疗无效、泼尼松安全剂量不能维持疗效及存在糖皮质激素应用禁忌症的患者。脾切除应在ITP确诊12-24个月后进行，术中留意有无副脾，如发现则应一并切除。3.三线治疗：①全反式维甲酸（ATRA）联合达那唑：ATRA20mg/d（分2次口服），达那唑400mg/d（分2次口服），二者联合应用16周。②地西他滨：3.5mg·m-2·d-1×3d静脉滴注，间隔3周后再次给药，共3～6个周期，治疗3个周期无效患者应停用。二、中医辨治方案1.瘀血内阻证：肌肤斑色紫黑，面色晦暗或唇指青紫，心悸失眠，身体或腰腹固定疼痛，舌质紫暗或有紫斑，脉涩。治法：祛瘀止血。推荐方药：桃红四物汤（《医宗金鉴》）加减。当归炭、生地黄、川芎、白芍、桃仁、红花、三七粉、蒲黄炭、大黄炭。2.血热妄行证：肌肤斑色鲜红或紫暗，甚或发黑，发热，烦渴，起病急骤，尿赤便秘，或关节腰腹疼痛，舌红苔黄，脉滑数或弦。治法：清热解毒，凉血止血。推荐方药：犀角地黄汤合十灰散加减。水牛角、生地、赤芍、丹皮、侧柏炭、黄柏炭、茜根炭、栀子炭、大黄炭、棕榈炭。本证多因外感邪热引动实火，临床以火盛动血，灼伤脉络，导致各种出血为辨证要点，故选方侧重于清热解毒，凉血止血。3.阴虚火旺证：起病缓慢，时发时愈，遇劳加剧，头晕目眩，肌肤斑色鲜红或紫暗，五心烦热，口干咽燥，潮热盗汗，颧红便秘，舌干红，少苔或无苔，脉细数。治法：滋阴降火，宁络止血。推荐方药：茜根散加减。茜草根、黄芩、阿胶、侧柏叶、生地黄、甘草。ITP患者反复出血，或服用糖皮质激素、免疫抑制剂等攻伐峻猛的药物，阴血耗伤，造成内虚之体，风热等邪易乘虚而入，内外相合，煎灼津液，造成肝肾阴亏，不能抑阳，导致虚火灼络、血脉受损则成紫癜。故治以滋阴清热、凉血止血。4.气不摄血证：病程较长，时发时愈，面色苍白或萎黄，头晕气短，肌肤斑色淡红，神疲乏力，食少便溏，舌质淡胖，脉细弱。治法：补气摄血。推荐方药：归脾汤加减。人参、炙黄芪、炒白术、当归、白茯苓、远志、龙眼肉、炒酸枣仁、木香、炙甘草。本证常见于慢性患者，好发于中青年女性，患者久病脾虚，难以速复，脾统摄无权，气不摄血，血溢于肌肤脉络之外，故出血，紫斑反复出现。《血证论》云：“离经之血，虽清血、鲜血，亦是瘀血”，“此血在身，不能加于好血，而反阻新血之化机，故凡血证总以去瘀为要”，“瘀血不去，新血不生”，缠绵难愈。血瘀是ITP发生与发展过程中的主要病机，又是临床主要证候表现之一。瘀血贯穿病程始终，除瘀血内阻证型，其他诸证均可夹瘀，故活血化瘀治法尤为重要。2022年发布的《成人原发免疫性血小板减少症中医诊治专家共识》指出:鉴于“出血留瘀”“虚久必瘀”，所以各证型ITP患者可适时、适度使用活血化瘀药，以推陈出新，促进血小板计数提升。可选择加用当归、丹参、三七、生蒲黄等，也可选用补阳还五汤、桃红四物汤等加减，治疗以活血化瘀为宁血之要，使瘀血消散，新血得以归经。三、中西医结合治疗思路ITP目前现代医学尚无根治方法，包括糖皮质激素、丙种球蛋白、免疫抑制剂、促血小板生成药物、脾切除等在内的治疗方式虽能使一部分患者获益，但也存在反复复发、药物副作用大、疗效难以维持、部分治疗价格昂贵等问题。中医学在治疗ITP上则显示出一定的优势，从临床研究到动物实验研究表明中医药可能通过抑制血小板相关抗体的产生、促进巨核细胞成熟产板、调节细胞免疫及体液免疫、调节细胞因子表达等多方面对ITP起到治疗作用。无论是单纯中药治疗还是中西医结合治疗，都取得了较好的疗效，体现了其整体观念、辨证论治的特色。特别是对于慢性ITP的治疗上优势显著，在控制疾病、改善临床症状的同时，可帮助减轻西药的用量及副作用，维持治疗疗效，提高患者生活质量。不少患者经过中药治疗甚至可以得到长期缓解或痊愈。有研究者在对照组激素治疗的基础上加用归脾丸治疗ITP患者，结果显示实验组的总有效率为98.13%，高于对照组的78.50%，且临床症状消失时间短于参照组，不良反应较少。有研究者在重组人血小板生成素治疗的基础上加用槐杞黄颗粒，结果治疗效果明显提升，能降低血小板相关抗体，改善机体免疫功能，降低不良反应的发生。有研究者在西医治疗的基础上加用血府逐瘀汤治疗ITP，结果显示中西医结合治疗组效果较好，且对患者的细胞因子及免疫状态也有积极的调节作用。大量研究结果显示中西医结合治疗具有优于单纯西医治疗的效果。2022年发布的《成人原发免疫性血小板减少症中医诊治专家共识》指出：该病证候分型参照《22个专业95个病种中医诊疗方案》“紫癜病（免疫性血小板减少性紫癜）诊疗方案”，分为血热妄行证、阴虚火旺证、气不摄血证、脾肾阳虚证、肝肾阴虚证五个证型，其治疗遵循分层次、个体化原则，对血小板计数≥20×109/L或无明显出血表现者，可采用中医药为主治疗；对血小板计数＜20×109/L或存在明显出血表现者，可采用中西医结合治疗。【典型病例分析与点评】张某，女，38岁，体重56kg。主诉：血小板减少3年初诊：3年前偶然发现两大腿内侧瘀斑，当时血小板5×109/L，完善骨髓常规、自身抗体等检查后明确诊断“免疫性血小板减少症”，经糖皮质激素治疗后瘀斑消失，血小板升至149×109/L出院。出院后血小板时升时降，多家医院反复与糖皮质激素、TPO、丙球、艾曲波帕等治疗，疗效欠佳。刻诊：皮下散在瘢点、瘀斑，如针尖样大小，色红，伴咽红，舌质淡、苔薄黄，脉浮缓，关涩，尺脉微。查血小板13×109/L。西医诊断：免疫性血小板减少症；中医诊断：紫瘢病。辨证：风热外袭，肾虚血瘀。西医治疗：泼尼松50mg口服，每日一次，泮托拉唑40mg口服，每日一次；中医治疗：治以轻清宣透，凉血散血。予凉血消风饮加减，处方：荆芥15g，薄荷6g（后下），桑叶15g，蝉蜕10g，生地黄30g，赤芍10g，川芎10g，牡丹皮15g，生石膏30g（先煎），紫草15g，桃仁10g，红花10g，地龙10g，肉苁蓉15g。5剂，每剂分3份，每次1份，温服，日3次。二诊：瘀点颜色转暗，查血小板25×109/L，咽部不红不肿，诉乏力，腿疼，舌淡红，关脉涩，尺脉微，辨为气阴两虚，肾虚血瘀，治宜益气养阴，活血化瘀，予李东垣之清暑益气汤合桃红饮加减，处方：党参15g，黄芪30g，苍术15g，白术15g，青皮15g、陈皮12g，五味子10g，黄柏15g，泽泻15g，六神曲15g，麦冬15g，桃仁10g，红花10g，地龙10g，肉苁蓉15g。7剂，每剂分3份，每次l份，温服，日3次。西医治疗药物及剂量同前。三诊：瘀点消退，查血小板54×109/L，乏力稍减，舌脉无甚变化，嘱照上方续服10剂。西医治疗药物及剂量同前。四诊：无瘀点瘀斑，查血小板63×109/L。舌淡红，乏力较前明显改善，腿疼改善，关脉涩相已不明显。辨证：肾气虚弱，湿阻血瘀。补益肾气，温养肾阳，予地黄饮合桃红饮加减，处方：肉桂15g（后下），炮附子15g（先煎），麦冬15g，石斛15g，五味子10g，熟地黄30g，酒山萸肉15g，肉欢蓉15g，制远志15g，茯苓15g，巴戟天15g，石菖蒲15g，桃仁10g，红花10g，地龙10g，薏苡仁30g，虎杖30g，炙甘草10g。10剂，每剂分3份，每次1份，温服，日3次。西医治疗：泼尼松减量为45mg口服每日一次，余药物及剂量同前。五诊：无瘀点瘀斑，查血小板145×109/L。舌淡红，乏力较前明显改善，脉仍微。辨证：肾气虚弱。处方：原方减炮附片10g，加黄芪30g，续服10剂。西医治疗:泼尼松减量为35mg口服每日一次，余药物及剂量同前。后每周复查血常规，血小板计数均大于100×109/L，泼尼松每周减5mg，经2个月治疗，停用泼尼松，病愈。随访半年，血小板未再下降。点评：初诊可见鲜红色瘀斑，咽红，急则治其标，以荆齐、薄荷、桑叶、蝉蜕疏散风热；以生地黄、赤芍、川芎、牡丹皮、石膏、紫草凉血止血；以桃仁、红花、地龙活血化淤，并将活血化瘀贯穿始终；稍佐以肉苁蓉以温补肾气，助力祛邪外出。二诊时，瘀斑颜色转暗，咽不红不肿，诉乏力、腿疼，血小板仍未达标，外邪己去，转为正虚为主，辨为气虚血瘀，改用东垣清暑益气汤合桃红饮，益气养阴、活血化瘀。三诊，血小板少许升高，瘀斑消退，乏力稍减，脉证同前，病久非一时可愈，守方续服，乘胜追击。四诊，瘀点瘀斑未出，乏力明显改善，腿疼改善，但血小板升高不明显，关脉涩相已不明显。然治病求本，考虑气虚血瘀减轻，改予地黄饮合桃红饮以固养先天，活血化瘀。舌淡，肾阳虚弱，重用附片温元阳以强正气，驱伏邪，疾病缠绵日久，有湿困之象，辅以薏苡仁、虎杖以运湿。五诊，血小板升高，但尚未达标，仍专注补肾活血，舌淡红，酌减附片以防温燥，重用黄芪以实卫气、益脾胃、补肾元、使补而不滞。《血证论》“故凡血证总以去瘀为要”。外感风热、湿热等六淫之邪，内伤饮食起居之过，致热血相涌，由实转虚，由聚至积，瘀血稽留，阻碍新血之化机，终必妄走而外溢，互为因果，迁延难愈，“瘀阻”贯穿慢性ITP的始终。治疗上佐以活血之法，在辨证的基础上加予活血化瘀之品，如自拟桃红饮（桃仁、红花、地龙）活血化瘀。桃仁、红花均具活血化瘀之效，前者质重，喜入里走下，破瘀力强；后者质轻，喜透外浮上，行血力胜。有研究表明桃仁、红花对通过降低红细胞压积、降低纤维蛋白原浓度、改善红细胞和血小板聚集能力，降低全血黏度，抑制血栓形成。地龙善走窜搜剔，周行全身，具有溶栓等作用。另外，血瘀重证加蒲黄以治衄、消瘀、调经，瘀水胶结加泽兰以分离水血。对于ITP的治疗，治疗应明辨气血阴阳，分清虚实，治疗原则为补虚以统摄血运，泻实以调畅血运，虚证应运用补气生血、滋阴养血、温补阳气等治法，实证可运用清热凉血、化湿解毒、活血化瘀等治法，尤重视虚实同调，使血生成，运行如常。【研究进展与展望】ITP是涉及多种病理生理机制参与的自身免疫性疾病，随着当代对其发病机制的逐渐认识，临床上应根据其不同发病机制采取相应的治疗策略，做到分型施治。个体化治疗将是以后ITP治疗的重点研究方向。对于新型药物，其有效性、安全性以及组合方法、药物剂量等方面仍需进一步研究。另外，临床医师在治疗的同时也应注意患者健康相关的生活质量，在保证患者外周血小板数的同时尽量减少药物对患者健康相关生活质量的影响。近些来ITP西医治疗研究主要是CD20拮抗剂美罗华以及促血小板生成素制剂的应用，其临床治疗疗效较前有了长足的进步，2019年国际和2020年国内ITP指南都做了更新。目前全球范围内还有多个基于ITP发病机制的新药物、新方案,如脾酪氨酸激酶(Spleentyrosinekinase，Syk)抑制剂、Bruton酪氨酸激酶（Brutontyrosinekinase，BTK）抑制剂、新生的FC受体（neonatalFcreceptor，FcRn）拮抗剂等，现已经用于临床或是已经在临床试验中取得很好的疗效，能进一步改善ITP患者的临床预后。另一方面，ITP患者生存质量和心理健康问题，也日益得到重视。但是，由于免疫性血小板减少症的发病机制的研究尚未取得突破性进展，如何进一步升高并长期维持血小板于安全水平，提高患者生存质量，也是亟待解决的临床和社会问题。【活血化瘀法在免疫性血小板减少症中的应用】免疫性血小板减少症是血小板减少所致的出血性疾病，西医治疗目前以提升血小板数量、降低出血风险为主。中医治疗的精髓在于辨证论治，有是证，用是药。从病机而言，瘀血贯穿ITP疾病过程的始终，可出现在发病的不同阶段。因虚致瘀者，可因气虚致瘀、阴虚致瘀、阳虚致瘀；因实致瘀者，可因痰湿致瘀、热毒致瘀、气滞血瘀。治疗ITP应审证求因，对症用药，明辨气血阴阳，分清虚实，因虚致瘀者，应辨明心脾肾，运用补气生血、滋阴养血、温补阳气等治法；因实致瘀者，应辨明肝脾，泻实以调畅血运，运用清热凉血、化湿解毒、活血化瘀等治法，尤重视虚实同调，使血生成，运行如常。任何阶段出血都应以活血化瘀为先，活血化瘀药物的应用对于促进瘀斑的吸收，提高临床止血的效果，改善全身机能状况，加速病体的康复，都有积极作用。《血证论》云：“旧血不去，则新血断然不生，而新血不生，则旧血亦不能自去也”，瘀血不仅可引起出血，也可加重出血，更是病情反复的主要原因，故以活血化瘀为法，常用药物包括鸡血藤、丹参、生地、益母草、三七、蒲黄等，使止血不留瘀，祛瘀不伤正，瘀去新血生。血止后，加以消瘀之法可让旧血去，新血生。旧血已去，脉道通顺，血行通畅，可防止再次出血，可消除瘀血后患。但应注意消瘀当忌用莪术、三棱等破血之品，以防加重出血。参考文献（略）（宋娟杨洪涌）

一、特发性血小板减少症（ITP）包含以下意思：1.I(idiopathic):先天、特发。有统计显示，在1/5的ITP病例中，医生可以明确是病毒或甚至是药物引发了无序的免疫攻击，但是对于另外4/5的病例，目前尚不清楚是由什么原因引发。2.T(thrombocytopenic):血小板减少。血小板也叫血栓细胞，是血液中的微小细胞碎片，像塞子（或血块）一样控制出血。当血管受损时（由于打击或割伤），血小板就会涌入并粘在一起，阻止流血。但当免疫系统混淆并错误地攻击血小板，认为其是外来入侵者时，它实际上攻击了健康的组织和血小板，便会导致体内血小板减少。3.P(purpura):紫癜，指的是出现在皮肤或口腔内壁上的紫斑、青斑。二、ITP是免疫相关性疾病，因此任何影响免疫的因素都可以使ITP的病情反复，如劳累、生气、情绪郁闷、过敏、感染、生病（如感冒）等，所以治疗ITP必须有患者和其家属的良好配合，否则治疗效果会差很多。三、ITP的9种常见症状。日常生活中，上火流鼻血或牙龈出血，轻微磕碰后皮肤出现紫斑都很常见。但如果出现流血不止还伴有明显乏力感时，就需要及时到医院排除ITP的可能。ITP常见症状包括：1.牙龈出血。刷完牙后牙刷可能会变红，或者牙龈会自发出血。但与牙龈疾病不同的是，这种出血将持续超过几秒钟，或者更难停止。2.受伤/割伤后出血。与割伤相同，很难阻止血液的流动。3.口腔内的血泡。嘴里有血泡的人发生脑出血的几率要高得多。4.大便或小便带血。大便可能是黑色，甚至是红色，小便看起来是粉红色或是红色。这两种情况都很严重，但相对罕见，是内出血的迹象，出血通常是在你的胃肠道某处。5.瘀伤。每个人在跌倒或受到打击后，导致静脉破裂并出血时都会出现瘀伤，但是患有ITP的人非常容易毫无征兆地产生瘀伤。6.月经量大。在妇女和少女中，比正常的月经出血量大可能是ITP的一个症状。分娩后，甚至会有出血的风险。7.流鼻血。经常有血从鼻子里涌出来，而且很难停止。8.皮疹。由小红点组成的皮疹，那是ITP标志性的瘀斑，它看起来像是一大堆红色的针孔，通常在四肢，尤其是下肢。当按压瘀斑的红点时，颜色不会褪去。9.吐血。吐血表明有内出血，出血通常来自胃或小肠。

ITP患者接种新冠肺炎疫苗后的确存在加剧血小板减少的风险，但是小概率事件，且为暂时性的。我们团队的文章建议ITP患者在疾病未控制期可暂缓接种疫苗；如接种后发生血小板减少则需通过强化临床监测和治疗管理后得到有效控制，这给ITP患者接种疫苗提供了重要的参考价值。

原发免疫性血小板减少性紫癜(ITP)，既往被称为特发性血小板减少性紫癜。本病发病机制复杂，总体可认为是免疫机制异常介导的血小板破坏增多，临床常表现为皮肤黏膜出血甚至内脏、颅脑等严重出血。ITP患者吴女士于2022年5月27日体检时发现血小板减少，血小板计数仅有18×109/L，口服血小板生成素受体激动剂等特效药治疗后血小板能够提升至100×109/L左右，但是停用药物后血小板无法维持正常水平，加上相关治疗费用昂贵等原因，吴女士于2022年10月10日慕名来到江西省中医院血液科曾英坚主任门诊求诊，希望能够得到中医中药的帮助。曾主任先是耐心安抚了吴女士焦虑的情绪，然后仔细询问了吴女士情况，得知：吴女士平素常感疲劳乏力、头痛头晕，纳少，寐尚可，腹部有坠胀感，大便干结，无力排出，舌质淡红，苔白厚，脉弦细。曾主任结合相关症状，中医辨证论治后认为其病属紫癜，辨证属脾虚气滞证，治以健脾补中，理气化滞，于是曾主任建议吴女士先结合中药汤剂辅助治疗，再逐渐减少艾曲波帕用量。治疗8周后，吴女士已经可以停用相关西药，仅服用中药便能将血小板维持在正常水平。在停药近3个月后的几次复查中，吴女士的血小板一直维持在140×109/L左右，吴女士欣喜万分：“感觉最近精气神足了，也几乎没有之前乏力头晕的感觉了。”现代医学治疗血小板减少主要是应用糖皮质激素、丙种球蛋白、促血小板生成素、血小板生成素受体激动剂等，这些方法虽然能有效提升血小板，但相对而言，或是毒副作用明显，或是价格昂贵，且对于某些患者而言，用药短期疗效尚可，但长期疗效欠佳，或是对药物依赖性大，难以减停药物。而中医治疗本病能够四诊合参、辨证施治，根据患者实际情况，随时调整用药，有效防治副作用。同时充分发挥中医中药治疗优势，中西医结合、协同治疗，既可以保证短期疗效的充分提高，还能稳定提升并维持血小板计数，持续改善出血症状，拥有较好的远期疗效。 

Q1.ITP和幽门螺杆菌有什么关系？目前，血小板减少症的发病机制尚不明确，但大多认为是与自身免疫有关的疾病，即由于自身免疫异常、紊乱导致血小板生成不足或破坏过多，致使血小板计数下降，存在一定出血风险。幽门螺杆菌可引起慢性免疫刺激，且与血小板某些抗原具有相似/相同的抗原表位，可又到集体产生血小板抗体，致使血小板被破坏，计数降低。当血小板减少症病友出现幽门螺杆菌时，需要针对病症进行治疗。但病友需要注意的是，幽门螺杆菌虽然能够通过有效规范的治疗治愈，但必须严格注意卫生和生活习惯，否则有再次感染的可能。Q2、服用抗幽门螺杆菌（HP）药物时，ITP的治疗药物是否需要停用？抗HP的药物选择哪几种对血小板影响最小？ 服用抗幽门螺杆菌（HP）药物时，ITP的治疗药物不需要停用。治疗幽门螺杆菌一般采用四联疗法，是指一种质子泵抑制剂和一种铋剂，再加两种抗生素，质子泵抑制剂包括奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、艾索美拉唑等药物，铋剂包括枸橼酸铋钾、胶体果胶铋等药物。两种抗生素的选择上，如果青霉素不过敏，建议优先选择阿莫西林，另外一种抗生素根据当地的抗生素耐药的情况决定，常用克拉霉素，青霉素过敏换用甲硝唑或氧氟沙星，疗程14天。其中喹诺酮类抗生素左氧氟沙星对血小板相对影响较大。Q3.血小板减少患者不出血，病情就不严重吗？临床发现部分血小板减少患者，血小板数值低到10×109/L以下，也没有发生任何出血现象，甚至可以正常生活。但有些患者即便血小板数值维持在30×109/L以上，依然会有皮肤出血点，淤青，紫癜，以及月经过多现象。因此，血小板减少程度只是判断是否容易发生出血的一个方面，影响出血的还有另外一个重要因素——个体对血小板减少耐受的差异。个体差异是指不同的患者由于在年龄、性别、血管功能、身体结构、出血耐受性及发病急缓等诸多方面存在一定差异，相同的血小板计数者的临床表现也不相同。有的病人血小板中度减少即可出现广泛皮肤的皮下紫癜，而有的病人即使血小板已经降至20×10^9/L以下，也无任何出血表现。但血小板数值低于20×109/L时，出血的风险更高，严重的可能发生颅内出血构成生命威胁，尤其是在发生磕碰创伤的情况下，一旦出血，很难止住。即便没有出血，也要提高警惕，做好出血的预防性护理，必要时采取有效治疗措施，提升血小板数值。Q4.ITP颅内出血现象看不到，摸不着，如何提前防治?其实，任何疾病症状在发生之前，都会有一定的征兆，因血小板减少诱发的颅内出血现象同样如此，为此，只要看到以下几种情况，要当心颅内出血现象：Ø 常常出现反复性的流鼻血;Ø 突发性剧烈头痛，病程较长、且有逐渐加重的趋势，多伴有恶心、呕吐的症状表现;Ø 和他人聊天时突然出现语言障碍，或口齿不清，听不懂他人所说的话。Ø 意识出现障碍，神志不清醒，大小便失禁。Ø 出现头晕的症状，感觉周围环境不断旋转，无法稳定的站立或是晕倒在地。这些表现可是一过性的，也可反复出现或是愈发严重。Ø 双眼有重影出现，颈部变得僵直。Ø 走路不稳，身体一侧通常会感到麻木、乏力、不能灵活运动，手持物容易掉落，嘴歪，流口水。Ø 一旦出现原因不明的困倦、贪睡现象，—定要高度重视，很可能是缺血性中风的征兆。现代生活节奏加快，使脑血管疾病发病率明显增加，此时如果大脑血管出现险情，大脑供血供氧就会出现问题，出现疲倦、乏力症状。Ø 出现手指麻木、原因不明摔倒、精神状态发生变化等前兆。其实，在多数情况下，因血小板减少诱发的颅内出血情况并不多见，可一旦发生，就会给患者造成严重的危害，甚至危及生命，因此，ITP患者切不可心存侥幸，要随时关注血小板数值，谨防严重内出血发生!Q5.ITP可能会引起缺血性脑卒中？脑卒中，俗称为“中风”，分为缺血性和出血性，缺血性脑卒中也被称为脑梗死，比出血性脑卒中（脑出血）更为常见。虽然ITP是一种以血小板减少为特征的出血性疾病，与缺血性脑卒中（IS）或短暂性脑缺血发作（TIA）看似关联不大，但诸多研究发现ITP患者会发生IS或TIA。ITP患者发生IS/TIA有多种可能的解释，其中之一是因为微粒，它是细胞在活化或凋亡过程中产生的一种小膜囊泡。在血液中有血小板微粒（PMP）、红细胞微粒（RMP）等，这些微粒有促凝止血保护作用，具有高血栓形成的潜力。当发生ITP时，PMP水平会明显升高，这些高水平的微粒则造成了血栓前状态，从而引发IS/TIA的发生。也有研究者认为，某些无症状ITP病人虽然血小板计数减少，但并没有出现严重的出血表现，可能也有因为PMP的促凝止血作用弥补了其血小板数量的减少。IS/TIA在ITP病人中并不少见，因此在治疗ITP患者时，无论患者是否有IS/TIA病史，医生都应警惕IS/TIA的风险。患者也要遵医嘱规律用药，定期随诊，不偏听偏信，以免发生其他合并疾病。Q6、有血栓病史的患者服用ITP的治疗药物时，是否需要同时服用阿司匹林等抗血小板聚集的药物预防血栓？血栓与血小板减少常同时发生，而不论是出血或是血栓均有可能导致危及生命的风险，并且在治疗上通常也相互矛盾。血小板减少时，应严格对患者出血及血栓形成风险进行评估，依据临床情况选择不同的抗血栓治疗，或者可将血小板计数提高到安全水平，保证抗血栓治疗安全进行。对于血小板计数≥50×109/L的患者给予抗血栓治疗是相对安全的，而血小板计数介于(30～50)×109/L时，目前临床抗血栓治疗未达成共识，尚需更多的临床数据加以讨论及探索。血小板减少的主要危险是导致出血，但是血小板减少并不能阻止血栓的发生，应结合患者疾病类型、血小板计数及合并症的具体情况，综合判断出血与血栓形成风险，进行个体化治疗。Q7.老年ITP患者的治疗有哪些特殊风险？老年ITP患者常伴有高血压、肾功能衰竭、胃溃疡或肝脏疾病等，这些疾病有增加出血的风险。患有心血管疾病的老年患者往往有抗血小板和抗凝的治疗，所以合并ITP的心血管疾病患者治疗时需要平衡血栓和出血的风险。出血风险会随着年龄的增加而增加，对于合并心血管疾病的老年ITP患者，当血小板计数≥50x109/L时，可以安全使用一种抗血小板或者抗凝治疗的药物。Q8.女性ITP患者月经周期长、量多应该怎么办？月经量过多，对于女性ITP患者来说无疑是“雪上加霜”，如果出现严重不适的症状时，患者可先到院进行输血缓解失血过多的症状；或与主治医生进行沟通，服用药物或带避孕环减少月经量；还可以先进行停经处理，等血小板减少症缓解后再使月经恢复正常状态。服药需遵循医嘱，切忌自行买药服用，以免药物中的化学成分相冲突。在月经期间尽量避免服用活血的食物，如红糖，山楂、黑木耳、番茄等。特别指出，血小板数值的减少才是导致女性患者月经不正常的缘由，所以积极治疗血小板减少症才是最重要的，只有血小板计数趋向稳定正常时，患者的出血倾向才会得到缓解。最后，建议女性患者经期结束后及时复查血常规，若血红蛋白低于正常，请遵医嘱根据血红蛋白减少的程度进行相应处理。Q9.在血小板恢复之前，出血口腔血疱应如何缓解？口腔中出现血疱说明现在血象较低，有自发性出血的风险。为避免发生更严重的出血症状，建议采取快速提升血小板的治疗措施，如：激素、丙球、输注血小板等等，使血小板数值尽快达到安全水平，同时建议卧床休息。在血小板恢复之前，可同时针对性处理。首先，咬合尽量缓慢，避免血疱破裂导致口腔出血或感染。如果血疱很大影响进食，可以在医生的指导下处理血泡，必要时可遵医嘱使用一下几种药物缓解症状：局部抗菌药物：氯己定含漱液、金霉素药膏；局部皮质类固醇：氢化可的松或氟轻氢化泼尼松龙药膜、倍氯米松含漱液或喷雾剂等；局部止痛剂：苄达明含漱液或喷雾剂、局部麻醉凝胶。具体情况建议咨询您的专业医生，在医生的指导下用药。后续要及时给予针对性的治疗方案，稳定血小板。Q10.能够靠输血小板让血小板水平保持在正常水平吗?不行。因为ITP的病因就是身体里产生了破坏血小板的抗体，输入的血小板会被身体里的血小板抗体迅速破坏，而且输入的血小板还有可能诱发体内产生更多的血小板抗体。因此输入血小板不能有效的提高血小板水平。只有发生了严重的可能危及生命的出血时，才会考虑输入血小板。 Q11.ITP患者有哪些用药禁忌？ITP患者禁忌药品主要包括以下几个方面：1）禁忌易引起血小板减少的药物血小板减少症可由药物引起，比如利福平、奎尼丁、奎宁、氯霉素、磺胺药等，因为这些药物可通过免疫反应异常而导致血小板减少，诱发血小板减少症。2）禁忌抗凝血类药物抗凝血药物用于血小板减少症可导致出血加重，所以必须禁用，如肝素、替罗非班、华法令钠、新抗凝药物等。3）禁忌抑制血小板功能类的药物ITP患者血小板免疫性破坏增多，所以抗血小板这类药物要避免使用，如阿司匹林、氯吡格雷、维脑路通、前列环素等，都有抑制血小板功能的作用。 

曾英坚，主任医师，博士生导师，医学博士，科主任，江西省临床重点专科学科带头人、学术带头人。全国第四批中医临床优秀人才。毕业于广州中医药大学，曾在广东省人民医院、中山大学附属医院、广东省中医院、暨南大学附属江门中医院等多家医院学习、工作和研修。擅长中西医结合治疗各种血液疾病，疗效确切，对多个血液病种如慢性再生障碍性贫血、慢性难治性血小板减少症、难治性骨髓增生异常所致的贫血、血小板、白细胞减少的治疗尤具有独到的疗效，应用低剂量个体化化疗结合中医药、中药单体调控、过继免疫技术治疗恶性血液病尤其是老年恶性血液病如老年白血病、MDS、骨髓瘤、淋巴瘤等疗效突出。擅长：慢性难治性再生障碍性贫血、慢性难治性血小板减少症、化疗后中药调治、西医正规个体化治疗结合中医药、过继免疫治疗技术治疗急慢性白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征等恶性血液病尤其是上述老年恶性血液病疗效突出。

2022年12月10日~13日，第64届美国血液学年会（ASH）以线下（美国新奥尔良）及线上的形式盛大召开。作为全球血液学领域规模最大、涵盖最全面的国际学术盛会之一，ASH每年都会公布和发表世界各国的最新血液学进展，分享全球最前沿的研究进展和突破性临床数据。今年，中国学者在ASH上共计有34篇大会口头报告，327篇壁报交流，其中国家中医（血液病）临床研究基地/国家中医区域诊疗中心——浙江中医院血液科，继去年2项成果入选，今年再次有2项成果入选大会壁报交流。中文标题：全外显子测序发现年龄小于40岁的中国再障患者中范可尼家族基因胚系杂合突变是免疫抑制治疗的不良预后因素第一作者：沈英英医师通讯作者：吴迪炯教授研究概况：再生障碍性贫血（简称：再障）是血液系统疾病中常见且又难治病种，尤其是重型再障患者。浙江省中医院血液科是国家中医临床研究基地/国家中医区域诊疗中心，是浙江省乃至全国范围内再障的诊疗中心，每年有大量省内和省外的患者慕名前来就诊。浙江省中医院在再障的整体治疗中，强调在精准诊断的基础上给予中西医联合治疗。尽管中医药联合免疫抑制治疗或造血干细胞移植大大提高了患者的疗效和生存质量，但仍有不少患者处于难治和预后不良的范畴。针对这一现象，浙江省中医院血液科团队一直致力于中西医并重以及中西医的精准诊治。经过前期的探索实践，研究团队发现不少后天获得性再障患者同样存在着先天范可尼家族基因的胚系杂合遗传突变（父母遗传）的问题，而且发生率达到了惊人的45.9%。针对这一现象，研究团队进一步优化了临床治疗决策，大大提高了患者免疫抑制治疗和造血干细胞移植治疗的疗效水平，达到国内领先水平。中文标题：小剂量环孢素协同艾曲泊帕治疗多线治疗失败难治性免疫性血小板减少症患者的疗效观察第一作者：洪一磊（在读研究生）通讯作者：吴迪炯教授研究概况：免疫性血小板减少症（ITP）是常见的血液系统疾病，患者表现为血小板减少、不同程度的出血倾向，严重者可威胁生命。目前，疾病一线的治疗方案仍为糖皮质激素，但随着二线治疗用药包括特比澳、艾曲泊帕的广泛应用，以及患者对于激素治疗副作用的顾虑和对生活质量的要求提升，一线激素治疗的地位也在逐渐减弱。尽管TPO受体激动剂（如：艾曲泊帕）能使得60-80%的患者获得较好的疗效反应，并且约30%的患者获得停药缓解，但仍有部分患者在治疗早期或者治疗中出现对该药物的耐药或反应不佳。浙江省中医院血液科长期致力于对于出血性疾病的诊治，在中医药联合在减轻激素毒副反应、提升艾曲泊帕疗效方面积累了大量的实践经验。临床中，对于部分多线治疗失败，特别难治复发的ITP患者，研究团队使用小剂量环孢霉素联合治疗，能使得75%患者重新对艾曲泊帕反应，并且在长期随访中没有一例患者疾病复发。这一研究成果为难治性ITP患者带去了新的治疗选择，并且团队在其他联合方案中做了更进一步的探索实践，具有丰富的临床实践经验。

第一，看有无症状。无症状，则观察，休息。多数患者，因为在服用免疫抑制剂的关系，发生全身反应，比如高热、骨骼肌肉酸痛等概率相对低。第二，如果发热：布洛芬退热，可以，但是该药伤肾，请病友先关注一下自己的肾功能，不好的话，莫吃。对乙酰氨基酚退热，可以，但是伤肝，如果肝功能不好，也最好莫吃。塞来昔布，退热、止痛效果均好，不伤胃，可以选。阿司匹林，伤胃，而且血小板少者不适合。再障患者，不建议用阿司匹林。第三，不建议吃中药，成分复杂，肝肾损伤，还有与再障等治疗用药可以相互反应。