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李灿宇主任医师 郑州大学第三附属医院 妇科 一．女性外阴硬化性苔藓（vulvarlichensclerosus，VLS）是一种常见的外阴慢性炎症性非瘤样皮肤病变。本病以外阴及肛周的皮肤和黏膜萎缩变薄为主要特征，呈慢性进展伴反复发作。曾被称为外阴白斑、外阴硬化性萎缩、外阴营养不良等[2]。此病的皮损区双侧对称，病损常发生于大小阴唇、阴蒂包皮、阴唇后联合及肛周，最易累及的部位为小阴唇和阴蒂。VLS有恶变的可能其恶变率约为1/50000[1]。VLS多见于绝经后妇女和青春期前女童，提示VLS可能与低雌激素水平有关。因症状学差异，实际发病率可能被低估[2]。二．病因VLS的病因不清，自身免疫性疾病、遗传易感倾向、低激素水平等可能是VLS发生的重要相关因素。2.1 遗传VSherman等通过对1052名确诊外阴硬化性苔藓的女性进行调查，发现其中126名（12%）患者有家族史。MARREN,P.等从免疫遗传学方面进行研究，发现外阴硬化性苔藓与HLAⅡ类抗原DQ7有显著相关性。Gambichler,T.等人从表观遗传学角度探索，发现外阴硬化性苔藓与异柠檬酸脱氢酶的表达改变和异常的羟甲基化有关。由此可知，外阴硬化性苔藓的发病与遗传密切相关。2.2 免疫在外阴硬化性苔藓的患者中，可检测到细胞外基质蛋白1（ECM1）和BP180抗原的自身抗体的表达，表明其发生涉及体液免疫。此外，细胞免疫也参与其中，Terlou,A.等发现，在外阴硬化性苔藓患者中，Th1特异性细胞因子水平升高，T细胞浸润密集，Bic/Mir-155表达增强。CooperSM等通过病例对照研究，发现外阴硬化性苔藓患者自身免疫性疾病发病率较正常组明显增加，包括甲状腺、斑秃、恶性贫血、硬斑病等，证实了外阴硬化性苔藓的发病与自身免疫相关。2.3 内分泌外阴硬化性苔藓发病高峰为青春期及绝经后期，这两个时期均存在雌激素水平低下特点，据此推测该疾病的发生可能与性激素水平存在一定关系。此外，病例对照研究表明，家族糖尿病史、使用抗雄激素作用的口服避孕药物均为外阴硬化性苔藓发病危险因素，表明机体内分泌状态可能影响疾病的发生。2.4 创伤有调查显示，在有阴道分娩病史的患者中，外阴硬化性苔藓的发病率明显高于未生育者，分娩会阴局部损伤可能与其发病相关。此外，病例对照研究表明，有盆腔手术史的患者，虽然未直接造成外阴的损伤，其同样为其发病的危险因素之一。2.5 感染Kirkpatrick等纳入186篇文献进行系统回顾，发现外阴硬化性苔藓的患者中存在不同比例的伯氏疏螺旋体（B.burgdorferi）、EB病毒（EBV）、丙肝（HCV）和人乳头状瘤病毒（HPV）的原发感染，提示该疾病的发生可能与感染存在联系，但目前尚无足够的证据。2.6 其他饮食习惯、情绪状态、局部摩擦、长期慢性炎症刺激等均可能与外阴硬化性苔藓发病及病情进展相关[3]。三．临床表现3.1症状约90%患者因症就医，VLS最常见的症状是顽固性瘙痒，一般以夜间为著，严重者可影响日常生活和睡眠。其他伴随症状可能包括外阴疼痛、排尿困难、尿痛、性功能障碍、性交排便疼痛等。近10%的VLS患者可完全无症状，通常是自己偶然发现或医生在妇科检查时所发现。经典的VLS皮肤纹理改变呈皱缩或玻璃纸样白色斑片，也可伴有不规则的过度角化。皮损主要累及大小阴唇、阴蒂包皮、会阴体及肛周皮肤，多呈对称性分布，通常不累及大阴唇的毛发生长区域。外阴病损区域皮肤脆弱，多表现为紫癜、糜烂和皲裂，若病灶长久未得到及时规范治疗，可引起外阴结构内陷，小阴唇缺失和阴蒂包皮或前后联合粘连，最终导致阴道口或（及）肛门狭窄[2]。3.2体征外阴硬化性苔藓早期病变可观察到皮肤色素减退，散在象牙白多角形小丘疹，中心可见角质栓，丘疹融合后成片形成紫癜状。病变进一步发展可出现外阴皮肤呈白色，皮肤变薄皱缩如烟卷纸，弹性减退伴有皮肤皲裂，大阴唇、小阴唇萎缩，阴蒂结构消失，阴道口缩窄。若累及肛周可出现典型“8”字型[3]。四．诊断根据病史、临床症状、体格检查和必要的辅助检查，即可做出VLS的临床诊断。有典型VLS临床表现者不需外阴皮肤病理活检亦可确诊，如患者临床表现不典型，临床诊断存有疑虑，或体格检查不排除癌前病变、恶性肿瘤以及其他常见的外阴皮肤疾病可能时，建议进行活检。组织病理学是VLS诊断的金标准。VLS病理学诊断标准包括：表皮萎缩、基底细胞空泡变性、滤泡堵塞、角化过度、淋巴细胞浸润、表皮下硬化带、真皮乳头层胶原透明化等[4]。不同阶段的VLS病理特征不同，早期病变组织学改变细微，很难通过病理学识别和诊断。特别提醒的是下列情况下，应该进行外阴皮肤活检：（1）顽固性过度角化，持续溃疡、糜烂和红斑，新生疣状或乳头状病变，皮肤增厚及怀疑瘤样或恶性病变。（2）按照VLS标准治疗效果不佳。（3）合并子宫颈或阴道上皮内瘤变的患者。（4）原因不明的色素沉着或减退。外阴皮肤活检的方法首选皮肤打孔活检（punchbiopsy）。在外阴局部麻醉后，采用直径约4～6mm的Keyes活检器，完整获取深度约4mm的圆柱形上皮组织，保持皮肤黏膜原始构型，避免普通活检钳取所导致的组织变形，利于病理诊断。病变广泛时可以多点活检，获取标本后应立即置于10%福尔马林液内固定。建议医疗条件可及的单位，在阴道镜下采集外阴图片，规范标注活检部位，用以指导临床治疗和随访[2]。五．鉴别诊断合并外阴水肿、红斑、皲裂、表皮脱落时，常规行阴道分泌物检查，以排除外阴阴道假丝酵母菌等下生殖道感染；当临床症状和体征提示系统性免疫相关疾病可能时，应行免疫疾病相关检查。VLS还应与慢性单纯性苔藓、扁平苔藓、白癜风、黏膜类天疱疮、接触性皮炎、外阴上皮内瘤变等进行鉴别（表2）[2]。六．治疗除部分青春期前VLS自然缓解外，大部分VLS患者需要积极干预和治疗，并且强调即使是无症状者也应接受治疗，旨在延缓病变进展，改善长期预后。推荐局部外用糖皮质激素作为VLS的一线治疗[5-6]。对于药物治疗无效或局部严重粘连者，可选择物理治疗或手术治疗，目的是缓解瘙痒症状、延缓病变进展、预防并发症和提高生活质量。6.1一般治疗 鱼肝油软膏、维生素E霜等外用保湿润滑剂作为VLS长期维持治疗药物，可以提高局部皮肤的屏障功能，改善外阴干涩等自觉症状。以往曾广泛应用的局部外用黄体酮、丙酸睾丸酮、雌激素，口服维甲酸或光敏剂治疗等，因缺乏临床获益的证据，已不推荐常规使用。6.2药物治疗6.2.1糖皮质激素 外用糖皮质激素是VLS的一线治疗药物，分为诱导缓解和维持治疗两个阶段。诱导缓解阶段建议局部外用糖皮质激素软膏或乳膏，连续3～4个月，50%以上的患者临床症状消失，角化过度、出血和皲裂等皮损得到明显改善[7]。而维持治疗阶段则选用局部低剂量糖皮质激素软膏或乳膏，终生维持，达到控制外阴症状，减少复发率，降低外阴粘连形成和恶变的风险[8]。需要强调的是，临床医生需向患者解释长期治疗的必要性及意义，诱导缓解治疗后症状完全消失者维持治疗的重要性。随着用药频率的降低，患者症状或体征出现反复时，则需要重新调整和增加用药频次，待临床症状缓解后逐渐减量维持。推荐0.05%丙酸氯倍他索软膏作为VLS治疗的外用糖皮质激素的首选药物。诱导缓解阶段每日1次共4周，然后隔日1次，持续4周，最后每周2次，持续4周，共3个月。用药剂量参照指尖单元（fingertipunit，FTU），1指尖单元是指从开口为5mm的药膏管中挤出从食指指尖覆盖到第一指间关节的药量（约为0.5g）。青春期前患者，建议每个月复诊评估；对于成年患者，则可以直接考虑用3个月诱导缓解后评估。维持治疗阶段是每周1次持续终生。该治疗方案的完全缓解率和部分缓解率可达66%和33%。糠酸莫米松乳膏的诱导缓解和长期维持的疗效与0.05%丙酸氯倍他索软膏相当，安全性更好，也可作为一线治疗的选择药物[9]。局部糖皮质激素的强度分级如表3所示，临床上可根据患者的病情严重程度和治疗反应，酌情对药物的种类、浓度、剂量和频次作灵活调整。如外用药物治疗效果不佳，亦可考虑病灶内单次局部注射糖皮质激素[10]。外用糖皮质激素均可安全应用于青春期前VLS患者，其中，高效外用糖皮质激素可用于孕期和哺乳期妇女。外用糖皮质激素的主要副反应包括：局部刺激、外阴萎缩、毛细血管扩张、毛囊炎等，一般用药后3个月内很少出现，而且停药或换药后副反应可以得到缓解，对于高危患者必要时可配合外用洗剂及抗生素，提高对局部感染的控制和预防[11]。目前尚无资料表明长期外用糖皮质激素与外阴上皮内瘤变和外阴癌发生的相关风险。6.2.2钙磷酸酶抑制剂 钙磷酸酶抑制剂可作为VLS的二线治疗药物，如0.1%他莫克司乳膏（protopic）和1%吡美莫司（elidel）。多数文献报道，钙磷酸酶抑制剂治疗VLS的症状改善率在34%左右，病灶清除率约为24%。0.03%他克莫司乳膏可以用于两岁以上VLS女童。钙磷酸酶抑制剂的优势在于改善色素减退，不抑制胶原合成，不引起皮肤萎缩和激素性皮炎；缺点是缓解瘙痒的作用较弱、起效慢、具有刺激性。长期系统性使用他克莫司有诱发淋巴网状内皮细胞肿瘤和外阴癌的风险，因而美国食品和药品监督管理局（FoodandDrugAdministration，FDA）建议连续使用不超过2年[12]。建议局部外用0.1%他莫克司乳膏治疗持续时间限制在16～24周以内。专家推荐意见：局部外用糖皮质激素是VLS的一线治疗方案，分为诱导缓解和维持治疗两个阶段，并适时跟踪评估。钙磷酸酶抑制剂只作为VLS二线治疗的选择，疗效不及外用糖皮质激素类药物。6.3物理治疗 外阴聚焦超声、点阵式激光、光动力等物理治疗方法以其安全、有效、微创的优势，成为VLS可选择的治疗手段。物理治疗前建议行外阴组织活检，排除外阴上皮内瘤变及恶性肿瘤的可能。6.3.1聚焦超声治疗 聚焦超声治疗是利用超声的良好穿透性和定位性，在不破坏表面组织的前提下，通过热效应破坏病变的真皮和皮下组织，促进局部的微循环和组织修复，从而缓解症状和改善皮肤质地。国内学者对聚焦超声治疗外阴上皮内非瘤样病变的荟萃分析结果表明，聚焦超声治疗的总体有效率达84.4%～96.1%，有效率明显高于传统激素治疗，并且短期复发率低（P＜0.05）。外阴聚焦超声治疗是一种安全有效的治疗新途径，尤其推荐用于药物治疗无效或有药物治疗禁忌患者。6.3.2激光治疗 点阵式激光作用于外阴皮肤，使表皮细胞迅速汽化和脱落，刺激组织胶原蛋白重塑，从而改善VLS患者的瘙痒症状，帮助恢复皮肤弹性，对于症状顽固、局部药物治疗无效的患者可以尝试激光治疗[13]。有研究者报道31例点阵式CO2激光治疗VLS的研究结果，治疗结束后3个月，有90.32%（28/31）的患者瘙痒、皲裂及性交痛得到有效改善（P＜0.05）。作为小样本观察性研究，需谨慎选择。2019年国际尿控协会（ICS）/国际外阴阴道疾病研究会（ISSVD）提出，激光用于VLS的治疗仍然是一项新技术，缺乏大样本随机对照试验和远期随访数据，临床医生在治疗前需与患者进行充分的沟通和知情。6.3.3光动力治疗 光动力治疗（photodynamictherapy，PDT）的原理是选用特定波长的光源照射外阴皮肤，诱发浓集于病变组织细胞中的光敏剂产生一系列光化学反应，破坏病变组织，促进细胞再生，从而达到治疗的目的。有研究应用5%5-ALA作为光敏剂、配合波长635nm的红光治疗VLS，每次照射10min，每周1次，持续10周。治疗结束后3个月102例患者中的临床有效率达87.25%，治疗后12个月未见复发。PDT的禁忌证为：卟啉症或对卟啉过敏者；妊娠期或哺乳期妇女；光敏性疾病患者（如系统性红斑狼疮、慢性光敏性皮炎等）。现有的观察性研究结果尚无法确定PDT对VLS的准确疗效及远期作用，PDT治疗VLS尚未得到广泛的临床应用。6.3.4其他物理治疗 有研究报道使用红光治疗VLS，外阴瘙痒和疼痛的缓解率可达到99%。国内有学者认为，盆底电刺激治疗对VLS安全有效，但目前均缺乏远期随访和随机对照的大样本数据[14]。专家推荐意见：外阴聚焦超声治疗、点阵式激光治疗和光动力治疗是VLS的物理治疗方法，创伤小、副反应少，可适用于部分保守治疗无效或药物不耐受的患者。物理治疗前行外阴组织活检，排除外阴上皮内瘤变及恶性肿瘤。6.4手术治疗 手术治疗适用于保守治疗失败、外阴粘连和可疑恶变患者。手术方式包括外阴局部病灶切除术、单纯外阴切除术或外阴粘连松解术。单纯手术切除并不能达到根治VLS的目的，一般术后仍需配合药物治疗[2]15]。七．疗效评价旨在避免评价的主观性和异质性，本共识推荐采用Cattaneo临床症状体征评分，在治疗前后对患者瘙痒、萎缩程度、皮肤颜色及病变范围进行评分，评分越高，病情越重（表4）。根据Cattaneo评分可以进行疗效指数评价。疗效指数=［（治疗前评分-治疗后评分）/（治疗前评分）］×100%。当疗效指数≥60%时，认为临床治疗有效；疗效指数在20%～59%之间，认为疗效一般；疗效指数＜20%，认为无效[16]。八．预后、随访与健康指导VLS为慢性进展性疾病，病程迁延可引起外阴解剖改变、功能失常、甚至恶变。经过规范治疗后VLS恶变率大大降低，为此VLS的长期随访极为重要，随访时间一般为治疗后第3、6、12个月，之后每6～12个月随访1次。VLS恶变的主要危险因素是高龄和过度角化病损的存在，因而对老年妇女和治疗后仍有过度角化皮损的患者，更应加强随访，必要时再次活检排除恶变。局部激素维持治疗用量大于每周2次、既往有外阴上皮内瘤变或外阴鳞状细胞癌病史的患者，应转诊至外阴专科门诊治疗或随访。重视医患沟通和患者教育，包括耐心向患者解释病情，告知患者VLS为慢性疾病，了解患者的医疗期待，告知治疗的预期效果。医生需向患者准确展示药物准确的涂抹部位，以防激素类药物引发正常部位的皮肤萎缩。叮嘱患者避免局部机械损伤。例如不穿紧身衣、不用硬质车座等。尿液能够诱导和加剧病情，需尽量避免皮肤接触尿液，嘱患者排尿后拭干、排尿前后或游泳前后使用保湿霜保护皮肤[2]。参考文献[1]孙璇,任青玲.外阴硬化性苔藓的病因及中西医治疗进展研究[J].当代医药论丛,2022,20(5):15-20.DOI:10.3969/j.issn.2095-7629.2022.05.005.[2]中国医疗保健国际交流促进会妇儿医疗保健分会外阴阴道疾病项目专家委员会.女性外阴硬化性苔藓临床诊治专家共识(2021年版)[J].中国实用妇科与产科杂志,2021,37(1):70-74.DOI:10.19538/j.fk2021010118. 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