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梁东风副主任医师 中国人民解放军总医院第一医学中心 风湿科 又称为分类未定结缔组织病，是指患者具有结缔组织病的常见症状，如：多关节炎、雷诺现象、肌炎、血管炎、浆膜炎、肺间质病变等，以及血清免疫学检查异常，如：抗核抗体和类风湿因子阳性，免疫球蛋白增高等，但按当今已知的结缔组织病诊断（或分类）标准和检查手段，难以归属于某一特定的结缔组织疾病。它可能属于某一种结缔组织疾病（系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、干燥综合征、系统性硬化症、多/皮肌炎、混合性结缔组织病）的早期阶段或顿挫型，随着疾病进展可以演变成某一确定的结缔组织病，在部分患者也可能是一种独立的疾病，从而维持这些症状很长时间不变，或治疗后症状减轻、好转或消失。UCTD的概念最早由LeRoy等在1980年提出。但是，直至1989年以后，相关的临床研究才逐渐增多。有人称之为隐匿性狼疮、不全型或顿挫型狼疮、早期未分化结缔组织病和未分化结缔组织综合征等，各研究者推荐的诊断标准也不完全一致。流行病学流行病学调查资料初步的临床研究显示，UCTD并不少见，应当引起临床医生尤其是风湿病专科医生的充分重视。已发表的临床研究表明，UCTD发病年龄多在18～67岁之间，育龄期女性多见。性别与发病有关，男女比例为1∶4～1∶6。本病可见于所有种族。国外的一些研究认为，在白色人种中的发病率可能较高。由于选择的研究对象不同，文献报道的UCTD患病率也有很大差异。1991年，Alarcon等报道在病程小于1年的410例结缔组织病患者中52%（213例）符合未分化结缔组织病。Mosca等统计了1979～1998年就诊的91例结缔组织病患者，其中约20%左右的患者符合UCTD，患病率明显低于前者的原因可能与该两项研究中入选病例的诊断标准及病程不同等有关。病因UCTD的病因不明，相关研究亦较少。但有一些研究者认为，部分UCTD可能是系统性红斑狼疮或系统性硬化症的早期阶段，因此其病因应与这两种疾病相同。研究提示本病的发生可能是一些环境因素如长期接触化学试剂等作用于易感个体的结果。在其发病过程中，环境和遗传因素均占有重要地位。研究发现，化学试剂、美容产品、药物、橡胶制品、油漆及颜料等与UCTD发病相关。Lacey等的研究进一步提示，导管、人工关节和矫形手术的金属固定支架等医用植入物也可增加发病风险。发病机制与多数结缔组织病一样，UCTD的发生也有一定的遗传基础。一些研究表明，部分患者有自身免疫病家族史。1988年Ganczarczyk等比较了22例UCTD患者和211例系统性红斑狼疮的HLA亚型，发现UCTD患者HLA-B8及HLA-DR3亚型的阳性率较正常人明显升高。而最终进展为SLE的7例患者的HLA-DR1亚型阳性率较正常人明显降低，与SLE患者类似。提示HLA-DR1亚型可能是抗UCTD基因。Mosca等的研究发现UCTD患者在妊娠期复发率增加。在22例研究对象中，有6例(24%)在妊娠期间病情复发或加重，而对照组中仅有7%的患者病情出现反复。因此性激素水平的变化或雌孕激素比例失衡很可能与本病的发生有关。临床表现本病常隐匿起病从出现临床症状至就诊的平均时间为2～3年，平均38个月。未分化结缔组织病的临床表现常较轻，乏力、低热、淋巴结肿大等非特异性症状常见。一些较大规模的临床调查发现，最常出现的症状为关节肿痛、雷诺现象和皮肤黏膜损害，而重要脏器如肾脏和中枢神经系统等受累者少见。在随访过程中发现，患者的临床症状可随病程及治疗而波动，多呈逐渐缓解趋势，但总体而言病情活动度变化不大。1.皮肤黏膜病变。皮肤病变相当常见，而且疹型的表现多样，部分患者以皮疹为首发症状。盘状红斑比在SLE患者中更为常见，约出现于约34%左右的患者。各种族中均可发现，在黑人患者中发生率更高。表现为身体暴露部位的高于皮面的红色丘疹，以头颈部最常见健康搜索。皮疹大小不等，形态不一表面多有鳞屑愈合后常遗留疤痕局部皮肤萎缩。颧部红斑发生率约为10%为面颊部红色斑丘疹，可呈典型蝴蝶样分布，也可形状不规则健康搜索好转后多不留疤痕。光过敏的发生率在13%～24%之间。约有18%的患者出现口干及眼干健康搜索。黏膜溃疡较SLE发生率低，均在3%～13%左右。双手弥漫肿胀及皮下结节也有报道。2.关节及肌肉病变。此病变较为常见。约37%～80%的患者可出现关节痛或关节炎的表现，平均发生率为55%，而关节炎的平均发生率为42%。多为非侵袭性多关节炎，很少有发生关节破坏畸形者。可累及全身各大小关节，包括指间关节跖趾关节下颌关节等，但以大关节炎更为常见。可伴有晨僵，但多半时间较短。关节滑液检查多提示为炎性渗出液，细胞数少，蛋白含量高时可呈黄色，细菌培养为阴性。肌肉受累多见多表现为四肢近端肌群的肌痛和肌无力。个别报道甚至可出现肌酶轻中度升高但肌电图无异常或轻度肌源性损害，肌活检无明显异常，不符合肌炎或其他结缔组织病的诊断标准。3.血管炎。雷诺现象是UCTD最常见的临床表现之一，见于约50%的患者，并可能作为惟一的临床症状持续多年表现为发作性肢端苍白、青紫和潮红，伴局部疼痛或麻木发作前多有受凉或情绪激动等诱因，数分钟或数十分钟后逐渐缓解小动脉痉挛是其病理基础。长期频繁发作者可出现局部软组织萎缩坏死等营养不良表现，严重者出现肢端骨吸收。另外，约有5%的患者可出现高血压，影像学检查局部血管壁有增生或狭窄重要脏器血管炎如心脏血管炎、肾动脉狭窄、动静脉栓塞等。4.肺及心脏病变。浆膜炎最为常见，但发生率较系统性红斑狼疮稍低，约11%，可表现为胸腔积液、心包积液或两者同时出现。病情轻重程度不等，轻症者可无明显临床表现，严重者甚至可出现心脏压塞浆膜腔穿刺检查常提示为漏出液，抗核抗体可呈阳性。其他肺部表现还有肺间质纤维化和间质性肺炎等少见表现如内源性类脂性肺炎。肺间质纤维化多起病隐匿，表现为进行性呼吸困难，X线检查可见肺纹理增粗、紊乱肺功能提示弥散功能减低。运动肺功能和胸部高分辨率CT较为敏感，可协助早期诊断。心脏病变可累及心脏全层，包括心包炎、心肌炎和心内膜炎等临床有胸闷心悸呼吸困难等症状，心电图可有各种心律失常及ST-T改变等。5.血液系统病变。约20%的患者有此病变可表现为白细胞、血小板减少及贫血以白细胞中度降低和非溶血性贫血最为常见健康搜索。约7%的患者出现血小板减少，且可相当严重。个别病例有明显出血倾向，甚至造成死亡。溶血性贫血少见，多为慢性病性贫血和缺铁性贫血。全血细胞减少也可见。6.其他神经系统损害少见，可表现为偏头痛、抽搐行为异常和幻觉等精神病症状也可出现器质性神经系统疾病表现，如外周神经炎、头痛、偏盲、感觉和活动障碍等。并发症1.雷诺现象长期频繁发作者可出现局部软组织萎缩坏死等营养不良表现，严重者出现肢端骨吸收。约有5%的患者可出现高血压，还可出现重要脏器血管炎如心脏血管炎、肾动脉狭窄动静脉栓塞等。2.胸腔积液、心包积液或两者同时并发。3.个别病例有明显出血倾向，甚至造成死亡。实验室检查UCTD患者可出现多种实验室检查异常。但是对每一个体而言，大多数UCTD患者仅有某一两种化验异常，血清学检查中以ANA阳性最为常见，阳性率在55%～100%，平均58%左右。荧光核型以斑点型最为常见，均质型和核周型均较少见，而滴度与系统性红斑狼疮相似。少部分患者可出现类风湿因子、抗RNP抗体、抗SSA或SSB抗体阳性。抗RNP抗体的出现常与雷诺现象和关节炎有关，而抗SSA抗体阳性者常伴口干燥，抗dsDNA抗体阳性、抗Sm抗体阳性、梅毒血清试验假阳性和补体降低少见。血象检查可见白细胞减少、血小板减少或贫血。溶血性贫血者可有Coombs试验阳性，自身免疫性血小板减少患者的部分凝血活酶时间延长。可见血细胞沉降率加快及γ-球蛋白升高。部分患者出现转氨酶升高，常提示自身免疫性肝损害。其他辅助检查方面，B超可见肝脾淋巴结肿大，B超和X线检查还可能发现心包或胸腔积液。肺功能异常者少见。诊断标准尚无统一的UCTD诊断标准。符合UCTD的临床特点，但病程较短者可能在一定时期内出现其他结缔组织病的典型临床表现或实验室异常。如有雷诺现象伴ANA阳性的患者可能在一二年内，甚至在诊断UCTD后数年出现典型系统性红斑狼疮或硬皮病的表现，此类病例并非少见。因此，病程在两年以内的患者不宜轻易诊断本病。即使病程较久、诊断明确的病例，亦应密切随访，注意其发展为其他结缔组织病的可能性。对于较早使用免疫抑制剂及糖皮质激素的弥漫性结缔组织病患者，由于病情部分控制，可能不表现出其他结缔组织病的临床表现及实验室异常而符合UCTD的诊断条件。这种治疗后病情的“顿挫”本身是治疗有效的反映，但也容易由此忽视对患者的进一步检查及正规治疗。因此，临床上对此类患者仍应进行较系统的实验室检查，如对怀疑皮肌炎者的肌肉活检，怀疑系统性红斑狼疮者的抗核抗体、抗ds-DNA抗体检测等，以便正确诊断，并及时给予正规的治疗。临床上，应注意将未分化型结缔组织病与重叠综合征及混合性结缔组织病区分开来。重叠综合征指同时或先后出现两种结缔组织病的临床表现，并符合各自的诊断标准。混合性结缔组织病有国际上认可的诊断标准，可有类似系统性红斑狼疮、多发性肌炎或进行性系统性硬化症等的临床症状，但不满足其诊断标准，并以雷诺现象、肿胀手肺部受累及高滴度的nRNP抗体等为特征。治疗方法UCTD患者的临床表现常较轻，一般以对症治疗为主。治疗目的在于减轻患者的临床症状，使病情长期缓解及预防不良转归治疗方案和药物剂量应注意个体化的原则，并注意观察药物的不良反应。1.对症治疗乏力、发热、关节痛或关节炎者可选用非甾体抗炎药治疗。非甾体抗炎药疗效的个体差异较大一般而言，症状较重者首选双氯芬酸等抗炎效果较好者；症状较轻或长期用药者可选择不良反应小、服用方便的缓释非甾体抗炎药，如美洛昔康及萘丁美酮等；有上消化道炎症、溃疡等病史者宜选用罗非昔布及塞来昔布等选择性COX-2抑制剂。出现雷诺现象的患者需注意保暖，并视病情程度给予扩血管药物如钙通道拮抗剂等治疗。症状严重或伴有肢端溃疡者可静脉给予前列腺素及雷吉停等改善循环药静点，临床观察在多数患者有较好疗效。有光过敏患者应注意避免阳光直晒。2.糖皮质激素面部皮疹者可局部应用激素类软膏。难以缓解的关节炎也可给予关节腔局部注射倍他米松(得宝松)醋酸去炎松等抗炎治疗。有器官受累如心包炎、血小板减少或溶血性贫血等可应用全身激素治疗，但不宜采用大剂量激素。除特殊情况外，一般泼尼松0.5mg/(kg·d)即可使病情改善，此时应尽快减至10mg/d以下的小剂量维持，以减少激素不良反应的发生。欧洲抗风湿联盟的调查发现，有38%的患者在初次诊断后口服泼尼松治疗，但激素量均≤10mg/d，1年和2年随访时该比例分别为43%和27%。3. 抗疟药对于伴有发热面部皮疹、关节炎的患者可试用抗疟药治疗，并可与非甾体抗炎药合并应用。羟氯喹的常用剂量为200～400mg/d。在此剂量下，极少出现眼底的损害。但是，为慎重起见，应在用药前和用药后每3～6个月进行1次眼科检查注意视野变化和眼底等病变的发生。2000年欧洲抗风湿联盟的调查发现，在112例UCTD患者中接受抗疟药治疗者约占17%，但2年后该比例上升至32%左右。该结果提示患者对抗疟药治疗的顺应性良好，因不良反应停药的发生率低可以长期应用。4. 免疫抑制剂对于常规治疗无效的患者也可试用免疫抑制剂，针对其临床治疗经验的报道较少。一般根据临床症状的不同参照其他结缔组织病的治疗给予不同方案，但宜采用小剂量短疗程方案。常用免疫抑制剂包括甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、来氟米特、环磷酰胺和吗替麦考酚酯等。1995年Wise等报道，对多关节炎和激素减量困难的患者可试用甲氨蝶呤治疗，剂量与在系统性红斑狼疮的应用类似。接受治疗的患者中有53%有效，以多关节炎和皮肤黏膜病变改善最为明显，60%的患者出现不良反应，其中33%的患者不得不因此而中断治疗。总体而言，注意采用较低剂量并能在治疗过程中注意密切随访，甲氨蝶呤治疗的安全性尚可。1989年Jonathan等总结38例患者的临床资料发现，仅需非甾类抗炎药治疗的患者占47%(18/38)，局部激素治疗者为11%(4/38)，口服激素治疗者为32%(12/38)，使用羟氯喹或氯喹治疗者为29%(11/38)，需用免疫抑制剂治疗者仅1例，占3%。除1例自身免疫性血小板减少患者外，口服激素的剂量多在20mg/d或以下，并可很快减量。 预后研究表明，本病肺间质纤维化、肾损害和中枢神经系统损害等内脏受累发生率较低，预后相对较好，长期随访有半数以上的患者可完全缓解。一项对665例UCTD患者的5年随访研究结果发现，34%的患者发展成了一种确定的结缔组织病（类风湿关节炎13.1%；干燥综合征6.8%；系统性红斑狼疮4.2%；混合性结缔组织病4.0%；系统性硬化症2.8%；系统性血管炎3.3%；以及多肌炎/皮肌炎0.5%）参考文献1. Mosca M, Tani C, Neri C, et al. Undifferentiated connective tissue diseases (UCTD). Autoimmun Rev, 2006, 6(1):1–4.2. Vaz CC, Couto M, Medeiros D, et al. Undifferentiated connective tissue disease: a seven-center cross-sectional study of 184 patients. Clin Rheumatol, 2009, 28(8):915–921.3.Bodolay E, Csiki Z, Szekanecz Z, et al. Five-year follow-up of 665 Hungarian patients with undifferentiated connective tissue disease (UCTD). Clin Exp Rheumatol, 2003, 21(3): 313–320.2014年03月17日
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金燕樑主任医师 上海儿童医学中心 风湿/免疫科 临床表现综述 本病常隐匿起病从出现临床症状至就诊的平均时间为2～3年，平均38个月。患者健康搜索的临床表现常较轻，乏力、低热、淋巴结肿大等非特异性症状常见。一些较大规模的临床调查发现，最常出现的症状为关节肿痛、雷诺现象和皮肤黏膜损害，而重要脏器如肾脏和中枢神经系统等受累者少见。在随访过程中发现，患者的临床症状可随病程及治疗而波动，多呈逐渐缓解趋势，但总体而言病情活动度变化不大。皮肤病变 1.皮肤黏膜病变。皮肤病变相当常见，而且疹型的表现多样，部分患者以皮疹为首发症状。 盘状红斑比在SLE患者中更为常见，约出现于约34%左右的患者。各种族中均可发现，在黑人患者中发生率更高。表现为身体暴露部位的高于皮面的红色丘疹，以头颈部最常见健康搜索。皮疹大小不等，形态不一表面多有鳞屑愈合后常遗留疤痕局部皮肤萎缩。 颧部红斑发生率约为10%为面颊部红色斑丘疹，可呈典型蝴蝶样分布，也可形状不规则健康搜索好转后多不留疤痕。 光过敏的发生率在13%～24%之间。约有18%的患者出现口干及眼干健康搜索。黏膜溃疡较SLE发生率低，均在 3%～13%左右。双手弥漫肿胀及皮下结节也有报道。关节及肌肉病变 2.关节及肌肉病变。此病变较为常见。约37%～80%的患者可出现关节痛或关节炎的表现，平均发生率为55%，而关节炎的平均发生率为42%。多为非侵袭性多关节炎，很少有发生关节破坏畸形者。可累及全身各大小关节，包括指间关节跖趾关节下颌关节等，但以大关节炎更为常见。可伴有晨僵，但多半时间较短。关节滑液检查多提示为炎性渗出液，细胞数少，蛋白含量高时可呈黄色，细菌培养为阴性。 肌肉受累多见多表现为四肢近端肌群的肌痛和肌无力。个别报道甚至可出现肌酶轻中度升高但肌电图无异常或轻度肌源性损害，肌活检无明显异常，不符合肌炎或其他结缔组织病的诊断标准。血管炎雷诺现象 3.血管炎雷诺现象是UCTD最常见健康搜索的临床表现之一见于约50%的患者，并可能作为惟一的临床症状持续多年表现为发作性肢端苍白、青紫和潮红，伴局部疼痛或麻木发作前多有受凉或情绪激动等诱因，数分钟或数十分钟后逐渐缓解小动脉痉挛是其病理基础。长期频繁发作者可出现局部软组织萎缩坏死等营养不良表现，严重者出现肢端骨吸收。 另外，约有5%的患者可出现高血压，影像学检查局部血管壁有增生或狭窄重要脏器血管炎如心脏血管炎、肾动脉狭窄、动静脉栓塞等、。肺及心脏病变 4.肺及心脏病变。浆膜炎最为常见，但发生率较SLE稍低，约11%，可表现为胸腔积液、心包积液或两者同时出现。病情轻重程度不等，轻症者可无明显临床表现，严重者甚至可出现心脏压塞浆膜腔穿刺检查常提示为漏出液，抗核抗体可呈阳性。 其他肺部表现还有肺间质纤维化和间质性肺炎等少见表现如内源性类脂性肺炎。肺间质纤维化多起病隐匿，表现为进行性呼吸困难，X线检查可见肺纹理增粗、紊乱肺功能提示弥散功能减低。运动肺功能和胸部高分辨率CT较为敏感，可协助早期诊断。 心脏病变可累及心脏全层，包括心包炎、心肌炎和心内膜炎等临床有胸闷心悸呼吸困难等症状，心电图可有各种心律失常及ST-T改变等。血液系统病变 5.血液系统病变。约20%的患者有此病变可表现为白细胞、血小板减少及贫血以白细胞中度降低和非溶血性贫血最为常见健康搜索。约7%的患者出现血小板减少，且可相当严重。个别病例有明显出血倾向，甚至造成死亡。溶血性贫血少见，多为慢性病性贫血和缺铁性贫血。全血细胞减少也可见。肾损害 6.肾损害发生率在11%左右，在伴盘状红斑及ANA阴性的患者较为少见。临床表现可有水肿、高血压蛋白尿、血尿和血清肌酐水平升高等，但很少有造成严重肾功能不全者。其他神经系统损害 7.其他神经系统损害少见，可表现为偏头痛、抽搐行为异常和幻觉等精神病症状也可出现器质性神经系统疾病表现，如外周神经炎、头痛、偏盲、感觉和活动障碍等。并发症 1.雷诺现象长期频繁发作者可出现局部软组织萎缩坏死等营养不良表现，严重者出现肢端骨吸收约有5%的患者可出现高血压，还可出现重要脏器血管炎如心脏血管炎、肾动脉狭窄动静脉栓塞等。 2.胸腔积液、心包积液或两者同时并发。 3.个别病例有明显出血倾向，甚至造成死亡。2010年09月06日13392
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