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杨丽萍 北医三院 眼科 一．疾病简介先天性无虹膜是一种严重影响患者生存质量的眼部发育性疾病，主要表现为虹膜先天性发育不全、虹膜组织部分或全部缺失，部分患者在婴儿期可出现视力下降和眼球震颤。该病患者的眼部病变常随着年龄增长而加重，对视功能的影响也日趋严重。患者常伴房角、晶状体发育异常或角膜发育异常，可出现青光眼、白内障或角膜混浊甚至致盲。在我国发病率约为十万分之一。大约2/3的患者有明显的家族病史，多表现为常染色体显性遗传，其余1/3患者呈散发。PAX6基因是导致先天性无虹膜最主要的致病基因，约90%的无虹膜病例为PAX6基因的杂合变异所致，其中部分患者与染色体重排所致的功能缺失有关。二．PAX6基因简介PAX6基因（paired box gene 6）定位于染色体11p13位置，包含14个外显子，其中4-13号外显子编码氨基酸。CDS全长1269bp，编码422个氨基酸。PAX6基因通过选择性剪切产生两种蛋白形式：PAX6蛋白和PAX6(5a)蛋白。PAX6蛋白的DNA结合域PD（含128个氨基酸）和HD（含61个氨基酸）通过一个LNK（Linker，含78个氨基酸，富含赖氨酸）片段连接。HD结构域后连着PST，作为转录激活因子调节下游基因表达。PAX6(5a)蛋白有一段14个氨基酸的插入，使DNA的结合位点后移至配对域的C端，这种选择性剪接使PAX6基因参与多个信号通路的调控。PAX6基因结构在脊椎动物和非脊椎动物均十分保守，在脊椎动物眼、鼻、大脑、内分泌腺、中枢神经系统等的发育中发挥关键作用，是最早表达的转录因子之一，在眼部发育早期广泛参与眼球各组织（视网膜、晶状体、睫状体、角膜、虹膜等）的正常发育和分化，是眼部发育的主要控制基因。三．遗传方式PAX6基因突变导致的先天性无虹膜呈常染色体显性遗传，PAX6蛋白具有剂量效应，PAX6基因的表达剂量精确调控脊椎动物的眼部发育。PAX6基因变异可能造成蛋白活性降低导致单倍体剂量不足，引发各种眼部异常。四.PAX6基因变异HGMD数据库中收录的PAX6基因变异情况，其中90%的致病变异导致无虹膜的表型，其余导致视神经发育不良、Peters异常等其他表型。致病变异中错义、无义突变约占30%，剪切位点变异约占12%，小片段插入/缺失/重复变异约占34%，大片段缺失约占19%，其它类型变异约占5%。90%的PAX6基因变异导致无虹膜的表型。在PAX6基因变异导致的无虹膜病例中，功能丢失变异（无义突变、移码突变、剪切位点突变）占绝大多数。错义突变占少数。整个基因丢失、部分外显子丢失均可导致先天性无虹膜。五.PAX6基因突变相关的其它眼部发育异常(1)视神经发育不良表现为视盘缺损、视乳头形态异常及牵牛花综合征等。多数为散发，少数为常显遗传。视神经发育异常相关的PAX6基因变异多为错义突变。(2)Peters异常临床表现为角膜白斑伴角膜后基质及后弹性膜缺损，伴或不伴虹膜前粘连，因小梁发育异常导致发育性青光眼。Peters异常较无虹膜表型较轻。PAX6基因突变导致的Peters异常只局限于眼部表现。在PAX6基因突变导致的Peters异常病例中，错义突变占多数。(3)WAGR综合征临床表现为肾母细胞瘤、无虹膜、泌尿生殖系统异常及精神发育迟滞。WAGR综合征较无虹膜表型更重。基因变异均为大片段缺失，即存在11p13染色体缺失，PAX6基因以及邻近的WT1基因发生删除突变。(4)黄斑发育不良黄斑中心凹发育不良多合并眼前节的其它异常，极少单独存在，多为散发。PAX6基因错义突变或其它变异致提前发生的终止突变导致。但多数散发的黄斑发育不良并未找到PAX6基因突变。(5)其它少数报道，PAX6基因变异可导致小眼球，合并先天性白内障和青光眼（错义突变）。也有报道该基因变异导致常显遗传角膜炎，表现为自出生起即有的角膜混浊伴新生血管，合并黄斑中心凹发育不良（剪切突变）。高度近视也可能与PAX6基因变异有关。六．案例分享临床信息：受检者，女，32岁，临床诊断为眼球震颤，先天性虹膜缺损，其父亲、姐姐、外甥均有相同表型。检测项目：眼科遗传病基因检测（441个基因）检测方法：从受检者外周血中提取基因组DNA，构建基因组文库，通过探针杂交捕获相关的目的基因外显子及相邻内含子部分区域，进行富集。富集的目的基因片段通过高通量测序平台测序，对明确的致病性变异，采用Sanger测序进行验证。 检测结果：检出一个与受检者临床表型匹配的致病性基因变异：PAX6 c.580G>T;p.Gly194*，杂合变异。遗传解析：(1)PAX6（OMIM:607108）基因变异主要引起无虹膜，以常染色体显性的方式遗传。(2)受检者检测出以下变异：PAX6 c.580G>T;p.Gly194*，杂合变异，此变异已被HGMD数据库收录，已有文献报道为致病变异。(3)受检者基因诊断与临床表型相符，为致病变异。遗传咨询建议：(1)受检者父亲未进行该变异位点的验证，自述具有与受检者相同的临床表型，变异来源很可能为父源，建议进行位点验证。建议家系遗传咨询。(2)受检者及家系内其他患者将来生育，该变异有50%的概率遗传给子代，即为先天性无虹膜患者。建议进行遗传咨询。七．先天性无虹膜的生育预防PAX6基因突变导致的先天性无虹膜呈常染色体显性遗传，患者生育后代时子女有50%几率患病，无性别差异。需要特别指出的是，部分患者父母表型正常，是新发突变所致。参考资料[1]张盼,寇瑶,李国清,等. PAX6基因突变与先天性无虹膜症[J]. 基因组学与应用生物学, 2016, 35(3):528-534.[2]曾光群,刘昊天,张丁丁.先天性无虹膜相关基因的研究进展[J]. 眼科新进展, 2016, 36(1):84-88.[3]杨丽珠. 先天性无虹膜及相关眼病的临床及基因研究[D]. 北京: 北京协和医学院, 2016.[4]Xiong HY, Alipanahi B, Lee LJ , et al. RNA splicing. The human splicing code reveals new insights into the genetic determinants of disease[J].Science, 2015 Jan 9;347(6218):1254806.[5]Hever AM, Williamson KA, van Heyningen V. Developmental malformations of the eye: the role of PAX6, SOX2 and OTX2[J].Clin Genet, 2006 Jun;69(6):459-70.2019年09月10日
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