无精症

生殖医学中心蒋平最近门诊来了一个无精的患者。一般来说，无精症就诊的时候，经常会带很多化验单，很多患者可能已经就医很长时间，甚至全国各地已经跑了不少地方了。这个患者发现无精已经一年半，在安徽各地、上海、

前言近日，上海交通大学医学院附属第一人民医院李铮教授团队与上海交通大学医学院附属国际和平妇幼保健院周玉传教授团队及中山大学附属第六医院张靖博士合作，在国际遗传学杂志“JournalofHumanGen

无精症"顾名思义就是精液里无法检测到精子。数据显示，无精症在男性中的发病率约为1%~2%，在不育男性中占约10%~15。那么，为什么会患上无精症？精液里无法检测到精子的男性，是不是就不能生育了？想做爸

原创 李文博、徐帅 李铮博士 2023-01-1410:47 发表于上海无精症作为上海市一男科医疗服务的核心病种，2022年度共服务门诊患者超过两万人次，累计为患者实施手术900余台。市一男科接待了众多的无精症患者，作为无精子症最严重的类型--非梗阻性无精子症（NOA）(图1)，可以由多种因素造成，如遗传学因素、隐睾、炎症、放/化疗、药物等。近期，上海市一男科李铮团队通过睾丸单细胞转录组学测序，初步研究发现，睾丸免疫微环境可能成为影响精子发生的重要原因，通过调节睾丸免疫微环境，是否能成为治疗无精症的临床新路径呢？睾丸免疫微环境是由多种细胞构成的、极其复杂的生精微环境，有多种免疫调控物质发挥作用，经过筛选，我们发现亚精胺有希望成为改善无精症的新靶点。作为使精液散发特殊“芳香”的元凶，精胺及亚精胺是前列腺分泌物中最早被知晓的有机组分。两者均属于多胺，是一类含两个或更多氨基(-NH2)的化合物，可在生理pH下有效结合于核酸、蛋白和磷脂等多阴离子分子。根据已有研究，亚精胺的应用有望为改善非梗阻性无精症患者生精障碍提供新的治疗手段。该化合物既可经膳食摄取，又能通过肠道微生物合成，以及精氨酸、脯氨酸和甲硫氨酸的从头合成途径得以补充。机体的多胺稳态也受其代谢途径及跨膜转运等诸多因素共同调控。既往研究往往聚焦于精胺和多胺代谢通路的关键酶鸟氨酸脱氢酶(Ornithinedecarboxylase,ODC1)，以及调控ODC1活性的抗酶(Antizyme，AZI)和抗酶抑制因子(Antizymeinhibitor,AZIN)。而近期上海交通大学附属第一人民医院李铮教授团队通过解析不同睾丸单细胞转录组谱差异，发现人精原细胞中特异性的精胺合成酶若表达异常则可影响精子发生。相关动物模型和体外实验也进一步验证：亚精胺可能通过影响细胞自噬促进精子发生并维持其正常功能(图2)。另外，此前日本京都大学TasukuHonjo与SidoniaFagarasan两研究组联合在Science发表Spermidineactivatesmitochondrialtrifunctionalproteinandimprovesantitumorimmunityinmice(图3)，揭示了亚精胺通过激活线粒体三功能蛋白MTP促进CD8+T细胞的脂肪酸氧化，也为亚精胺改善精子发生提供了新的补充和可能性。首先，本文作者验证了衰老小鼠中总亚精胺及游离亚精胺水平均显著降低，但腐胺和精胺未见明显改变。另外，还发现衰老小鼠初始CD8+T细胞中亚精胺含量约降至年轻小鼠的一半。依据上述结果，作者们希望进一步探究亚精胺缺乏是否造成衰老小鼠对程序性死亡配体1(PD-L1)单克隆抗体治疗的无应答。研究人员后续发现，亚精胺补充能通过上调CD8+T细胞数量及功能，显著提升PD-L1单抗的抗肿瘤效应，并大大延长衰老荷瘤小鼠的寿命。然而，单剂亚精胺并无抗肿瘤的效果。既往研究报道记忆T细胞的增殖和维持都取决于脂肪酸氧化(Fattyacidoxidition,FAO)，并且T细胞线粒体活性与之抗肿瘤效应相关。作者们通过SeahorseAssaySystem发现亚精胺联合PD-L1处理可增强CD8+T细胞氧化磷酸化及ATP产生。并且细胞内上调的95个蛋白中有35个蛋白与氧化磷酸化相关。由此可推断，亚精胺能够凭借激活CD8+T细胞中线粒体代谢来提高PD-L1免疫抑制疗效。通过质谱分析、蛋白互作近距离连接试验(Duolinkproximityligationassay)等，该研究团队最终发现亚精胺可以与线粒体三功能蛋白(Mitochondrialtrifunctionalprotein,MTP)这一脂肪酸氧化的中心酶结合。并且该酶所包含的HADHA和HADHB两个亚基与亚精胺均具有高亲和力，并可变构增强其脂肪酸氧化酶活性。另外，该文章还阐述了多胺代谢途径中的另一多胺——精胺(Spermine)也能够直接与MTP结合并竞争性抑制亚精胺诱导的MTP活化，这说明了多胺稳态对衰老及功能障碍细胞的脂肪酸氧化至关重要。总而言之，该文章完整论述了亚精胺可直接结合于MTP以促进其脂肪酸氧化酶活性，增强线粒体代谢活性和功能(图4)。该研究成果为亚精胺治疗生精障碍开拓了新思路。首先，相关结论提示亚精胺可能通过代谢途径影响精原细胞的自我更新及增殖分化；其次，根据多胺化合物能与多阴离子分子有效结合之特性，探索亚精胺的直接结合效应有望为其治疗生精障碍提供新的理论依据；再其次，验证亚精胺与其他药物联合应用的临床效应，可能为既往治疗方案提供补充治疗策略；最后，亚精胺摄入也可能通过调控多胺的稳态，即多胺代谢及转运平衡来改善生精发生。参考文献1.Al-HabsiM,ChamotoK,MatsumotoK,etal.Spermidineactivatesmitochondrialtrifunctionalproteinandimprovesantitumorimmunityinmice.Science.2022;378(6618):eabj3510.2.MadeoF,EisenbergT,PietrocolaF,KroemerG.Spermidineinhealthanddisease.Science.2018;359(6374):eaan2788.3.LefèvrePL,PalinMF,MurphyBD.Polyaminesonthereproductivelandscape.EndocrRev.2011;32(5):694-712.

最近碰到一个病例值得反思。一对从县里转诊的不育夫妇来就诊。男方是无精子症，睾丸体积约10ml，质韧，性激素水平偏高，染色体和Y染色体微缺失也是正常的，在当地已经做了睾丸活检，送到第三方检验机构做的睾丸