无精症

无精子症是男性生育困难的常见病因之一，而对于睾丸生精功能障碍导致的非梗阻性无精子症，显微取精术则是目前最受关注的一种治疗方式。那么在接受这个手术之前应该做哪些准备呢，须要吃什么药，要请几天假，能不能过性生活……作为华南地区最早常规开展显微取精的生殖中心，我们把这些年来朋友们在术前经常提的一些问题及回答整理如下，供大家参考。1、术前须要用什么药从目前国内外大量的观察结果来看，非梗阻性无精子症的药物治疗效果并不满意，希望通过药物治疗提高显微取精成功率的各种尝试在多数情况下很难成功，因此我们在术前常规建议患者服用的主要是改善睾丸生精环境的一些抗氧化药物，比如维生素c、e、锌、左卡尼丁，等等。必须说明的是，这些药物并不会直接提高手术成功率，用药目的在于当我们手术找到精子以后，使用精子做“二代试管”时可能获得更好的助孕效果。一些朋友会在术前服用来曲唑、他莫昔芬、注射绒促性腺激素（HCG）、尿促性腺激素（HMG）等激素相关药物，我们通常是不反对这些尝试的，但有两点须要提醒大家，一是使用的药物请在术前告知您的手术医生以准确评估病情，二是不建议在术前的短期内停药或改药（停药后一般建议至少3个月再手术）。用药期间验血出现激素波动是正常现象，一般不会对手术有直接干扰，比如服用来曲唑后复查卵泡刺激素FSH大幅升高、注射绒促性腺激素（HCG）后FSH显著降低，这都是常见现象，不意味着睾丸功能的明显变化，除非注射HCG后FSH低于4-6IU/L，否则不会影响我们的手术安排。2、术后会很痛吗，能不能上班，能不能开车术后早期会有阴囊和下腹部的坠胀不适，一般持续1-2周，按压到睾丸伤口会有胀痛，但这些不适感在多数患者都是可以忍受的，术后当天就可以下床活动、大小便以及基本的生活自理。术后一个月内不干重体力劳动、不抬重物，不做体育锻炼，不能骑摩托车、自行车、电瓶车，避免骑跨挤压到睾丸导致疼痛和出血。从事轻的活动以及开小轿车通常是不受影响的。便秘、用力排大便在术后早期可能会加重下腹部坠胀不适感，必要时可以使用开塞露辅助排便。3、术前能不能过性生活，术后会否影响性功能术前可以正常过性生活，不用担心性生活射精导致手术找不到精子，性生活有利于生殖系统血液循环，我们认为对手术取精有益。术后一个月内不过性生活，以免碰撞挤压到睾丸伤口导致出血。客观来说，非梗阻性无精子症睾丸内有效的生精组织是非常少的，往往占睾丸的1%都不到，手术提取这些组织的过程对睾丸而言虽然是一种损伤，但从我们的观察看来，多数患者并不会因此而导致性功能明显下降，充分休息以后绝大部分患者仍然能正常进行性生活，必要时也可以在术后补充雄激素增加勃起硬度；而性生活射精时间的快慢（是否“早泄”）与手术基本无关。术后一个月内也不要吃“壮阳、补肾”的药物，避免会阴部充血加重不适感以及伤口出血的风险。4、手术费用和住院天数目前主要安排在全身麻醉下手术，住院、手术、出院总费用约8000-9000。显微取精手术目前是不可以用广州医保报销的，其他城市的医保请咨询当地相关部门了解。通常在住院第一天作常规检查和术前准备，第二天手术，第三天查看伤口没有明显异常即可办理出院。5、精子能够冷冻多少份，能做几次手术，能做几次“试管”睾丸精子冷冻的费用一份约2000元、保管费每月约110元。目前一次显微取精手术能获取到的精子最多大约可以冷冻保存4份（具体因人而异）；每次“试管”须要用多少份精子主要与太太取卵数量的多少有关，一般每次“试管”可能会用到1-2份精子。能否再次或者多次显微取精，主要与上一次（第一次）手术的情况有关，须要在术后具体与手术医生沟通；第一次手术未能发现精子时，通常不建议二次手术。手术成功获取到精子后，建议半年内进入“二代试管”流程，以免拖延太久、太太年龄逐渐增加导致“试管”成功率降低。6、应该什么时候手术取精，是否越早越好成年后，人体大部分器官的功能都将逐渐下降，睾丸生精功能也是如此，理论上确实取精手术越早做越好。然而，在生活习惯健康的前提下，器官功能下降的速度是很缓慢的；因此，对于那些合并有其它特殊疾病、接触有毒有害因素、近期急性感染、感冒发高烧等情况的朋友，可以在充分休养调理身体后3-6个月再手术，术前戒烟戒酒、避免熬夜、减少食用口味重的食物、多吃新鲜的青菜水果。双侧隐睾还没有手术的朋友，应该先做隐睾下降固定术，半年后再显微取精。选择太太“试管”取卵同步显微取精的朋友，应该在太太注射促排卵药物时立即告知手术医生，预约住院手术相关安排。不同病因导致的非梗阻性无精子症，显微取精的成功率差异很大，是否应该尽快手术、抑或把手术作为相对靠后的选择须要与您的主治医生具体沟通评估。以上就是我们近十年接诊过程中经常遇到的一些提问，欢迎有诊疗需要或者有其它疑问的朋友与我们联系，希望通过共同努力帮助大家尽快实现生育宝宝的愿望。中山六院生殖男科张靖

反复精液检查未能发现精子的朋友当中，接近70%最终是能够找到精子用于生育的，针对不同病因的无精子症治疗方式差异很大，而睾丸显微取精手术则是目前非梗阻性无精子症获取微量精子的常用手段。经常会有就诊朋友提问：我是应该在太太“试管”取卵当天做同步的显微取精手术好呢，抑或是提前手术取精冷冻保存？在这里把相关的情况跟大家介绍一下。首先，提前手术取精冷冻保存是相对更常见的选择。因为显微取精目前总体的成功率在50-60%之间，意味着约有40%概率无法通过手术获取到精子；如果不能提前确认有精子可用，则太太取卵当天可能出现无法完成授精的情况，而且后续往往也缺乏更多找到精子的方法，最终只能改为供精“试管”。提前手术取精的不足之处在于精子冷冻保存-复苏解冻的过程将不可避免地出现部分精子丢失，活性精子损耗的比例大约在30-50%。无精子症患者显微手术获取到的精子本来就不多，冷冻复苏损耗以后可供卵子受精的机会将减少，总体受精率下降约10-15%。因此，选择提前手术取精抑或太太取卵当天同步手术，是在取精成功率和卵子受精率之间取舍。第二，我们建议以下患者考虑取卵同步的显微取精：睾丸炎、隐睾下降后、AZFc区基因缺失导致的无精。因为上述情况接受显微手术找到精子的概率超过70%，睾丸炎（腮腺炎）后无精子症的朋友手术取精率甚至超过95%，多数情况下是可以在太太取卵当天找到精子实施授精的，并且避免了冷冻-复苏、精子损耗导致的受精率下降，总体而言将获得更多的试管胚胎以及生育机会。对于接受“试管”取卵同步显微取精的夫妻，我们也会备用一份供精，万一出现太太取卵当天男方手术未能成功找到精子的情况，可立即改用供精。此外，克氏征（47XXY）患者由于手术获取到的精子相对更为稀少，导致冷冻-复苏损耗的影响更明显，因此也可以考虑取卵同步的显微取精，手术成功率约50%。第三，哪些情况须慎重选择取卵同步的显微取精。对于不能接受供精“试管”或评估手术取精成功率＜30%、女方检查基本正常可尝试供精人工授精的情况，我们不鼓励取卵同步的显微取精，建议先手术确认有精子可用时太太再进入“试管”相关准备。最后，是大家经常担心的一个问题：显微取精“二代试管”的成功率会不会很低。我们统计的结果显示显微取精的“试管”成功率跟普通“二代试管”相比没有区别甚至还略高，验血HCG阳性率约53%，临床妊娠率约48%。无精子症只是在“试管”过程中获取精子的方法跟其他朋友有所差异，但“试管”的成功率以及成功率的影响因素跟其他朋友是一样的。无精子症确实是给大家造成很大困扰的一种疾病，但这其实并不是一种罕见病，我们接诊的患者中无精子症占10-15%；随着诊疗技术的不断进步，越来越多的家庭获得了生育自己小朋友的机会。欢迎有需要的朋友带上您以前的检查结果到我院沟通了解，我们将努力为大家提供一个最合适的诊疗方案。中山六院生殖男科张靖

两次以上精液检查及精液离心后镜检均未发现精子，明确存在无精子症；在寻求治疗的男性不育患者中，无精子症占5%~10%，是男性不育症中最为严重的一种情况。同时这部分的内容有很多专业术语，可能读者看起来会比较生涩难懂，哪里不懂可以私信张医生获得指导。医师进行病史、体格检查，可能出现以下两个结果：l 睾丸体积正常/单侧正常（体检显示双侧或至少一侧睾丸体积>12ml）；l 睾丸缩小；（附）睾丸体积正常参考指标：具有个体差异，对于成年男性来说，睾丸平均长度在3.5~4.5cm左右，宽度在2~3cm左右，而厚度在1~2cm左右，它的重量在10~15g，体积大于12mL。第一种：本身有正常睾丸，即使是单侧，但是这个附属部件比如附睾、输精管、射精管发生梗阻不通了，引起梗阻性无精子症（OA），导致正常的精子没有出来；或因为先天性、获得性等因素引起非梗阻性无精子症（NOA）；第二种：本身睾丸异常，那么就要找到异常的原因给予纠正，这个恢复是不可逆的，主要侧重于保护和治疗。以下的内容我们主要为读者介绍无精子症诊疗的全流程，告诉你该做哪些检查、治疗，让患者少走弯路，为无精子症患者提供科学有效的诊疗参考方案。虽然下面的内容我们都是按照每一个环节进行解析的，但专科医师往往凭借自身经验，几个环节在你第一次就诊时就全部完成了，患者只是需要耐心等待结果出来即可，大大减少超多次往返医院的情况。一、检查结果：睾丸体积正常/单侧正常内分泌激素检测，包括卵泡刺激素（FSH）；LH示黄体生成素；睾酮（T）；泌乳素（PRL）；抑制素B（InhibinB）；可能出现以下两种结果：FSH正常+InhibinB正常（1.1）；FSH高（1.2）。1.1FSH正常+InhibinB正常进一步完善精浆生化（包括乳酸脱氢酶同工酶、中性α-葡糖苷酶、果糖、精浆锌等）、经直肠B超等，评估是否存在梗阻性病变。1.1.1存在梗阻部位，明确诊断：梗阻性无精子症（OA）梗阻性无精子症（OA）是指睾丸内精子发生正常，但由于先天性异常、泌尿生殖道感染或外伤等原因导致双侧睾丸网至射精管开口的任意部位生殖道梗阻，精子不能正常排出体外，且射出精液或射精后尿液离心镜检均未见精子，约占40%（其余部分属于非梗阻性无精子症）。绝大多数OA都可以通过外科手段得到有效治疗，根据梗阻病因和梗阻部位不同，采用不同的外科治疗方案：1.1.1.1梗阻部位：附睾表现：触摸附睾饱满；α糖苷酶降低，超声影像可表现为附睾呈细网状改变；治疗：输精管附睾吻合术；MESA/TESA/TESE联合IVF/ICSI。目前附睾梗阻可行显微输精管-附睾吻合术（VE），金标准术式是纵向双针套叠式吻合术。1.1.1.2梗阻部位：输精管1.1.1.2.1没有输精管这个组织（缺如）进一步行CFTR基因检测。表现：触摸不到输精管，超声影像提示输精管缺如；治疗：MESA联合IVF/ICSI/PGT。CFTR基因突变引起的先天性双侧输精管缺如（CBAVD）以及PKD1基因突变引起的常染色体显性遗传多囊肾（ADPKD）可导致梗阻性无精子症（OA）；CBAVD导致的OA患者，至少78%的病例存在CFTR基因单位点突变；国内文献报道CFTR基因突变率仅为11.8%，突变位点及频率与西方白种人不同。当检测到OA患者存在CFTR基因变异时，应继续筛查配偶CFTR基因，如配偶亦为CFTR基因突变，则子代有25%~50%遗传可能，建议进行植入前遗传学检测（PGT）咨询。CBAVD手术重建困难，可通过显微附睾精子抽吸术（MESA）或显微睾丸取精术（micn-TESE）从附睾或睾丸获取精子联合卵胞质内单精子显微注射（ICSI）助孕。1.1.1.2.2输精管存在进一步询问存在相关的手术/创伤史，比如输精管结扎、疝气手术等；表现：触摸附睾较饱满，α糖苷酶降低治疗：输精管复通/输精管附睾吻合；MESA联合IVF/ICSI。1.1.1.2.2.1输精管结扎术后的OA患者需要根据输精管液的性状决定手术方案：近端输精管液可见精子，则行显微输精管-输精管吻合术（VV），手术方式建议采用显微微点标记辅助的双层吻合；若输精管液未见精子或呈牙膏状，考虑继发性附睾梗阻，则行显微输精管-附睾吻合术（VE）手术；1.1.1.2.2.2幼年行腹股沟斜疝修补术后出现OA患者输精管梗阻部位最常位于腹股沟段输精管，也多见于盆腔段输精管，阴囊段输精管相对少见，因此，需探查确定输精管梗阻部位后行VV手术，也可借助腹腔镜技术探查游离盆腔段输精管，以进行无张力吻合；如果疝手术引起输精管梗阻并继发附睾梗阻，则不建议再尝试吻合手术，可选择外科取精联合卵胞质内单精子显微注射（ICSI）。1.1.1.3梗阻部位：射精管表现：精液＜1.5ml，PH酸性；果糖低；射精管梗阻典型经直肠超声（TRUS）/磁共振成像（MRI）表现为射精管扩张（>2.3mm）或射精管囊肿、精囊扩张（前后径>1.5cm）、精道远端区域囊肿或精囊内信号强度异常改变（如精囊结石或积血）；精道造影目前不常规用于评估远端精道通畅性及明确梗阻部位。治疗：TURED/TUSV；MESA联合IVF/ICSI。经尿道射精管切开（TURED）或精囊镜（TUSV）手术可用于解除射精管梗阻或生殖道远端梗阻。OA患者治疗方案优选：男性精道内径纤细，通常附睾管直径在150~250μm，因此OA患者显微重建手术技术要求非常高。通常情况下，显微生殖道重建/微创外科技术相对于睾丸/附睾取精和体外受精（IVF）/卵胞质内单精子显微注射（ICSI）可使OA患者更多获益，成功重建手术可使很多患者自然受孕，或降低辅助生殖技术（ART）干预级别。当输精管梗阻导致OA，且排除女方不孕因素时，生殖道显微重建通常优于睾丸/附睾取精和IVF/ICSI。当发生以下情况时，取精和IVF/ICSI通常是OA患者更适宜的选择：①由于年龄或其他因素，女方卵巢储备功能正迅速下降；②女方存在不孕因素需要行IVF；③男方存在其他继发性不育情况；④外科重建手术无法实施或成功率极低。同时OA重建术后无法立即知晓手术结果，需要等待观察2~3个月，甚至更长时间；因此，重建术中或术后可考虑精子冻存以备后期实施ART。重建不成功或再次梗阻后，需根据具体情况综合分析决定睾丸/附睾取精手术联合ICSI助孕；或者再次行生殖道重建，成功率略低于初次重建手术。1.1.2不存在梗阻部位，进一步睾丸活检睾丸活检不常规推荐用于区分OA与NOA，仅在无法根据临床表现、精浆生化和内分泌激素检测明确诊断或需要对步治疗提供病理依据时建议实施。睾丸组织病理表现：生精功能低下；生精阻滞/唯支持细胞。明确诊断：特发性非梗阻性无精子症（NOA）NOA是指原发性睾丸功能衰竭或下丘脑/垂体功能异常等引起的生精功能障碍，从而导致射出精液中无精子存在的一类疾病。根据致病因素可分为先天性和获得性因素：先天性因素主要包括：①染色体数目和结构异常，如Klinefelter综合征等；②Y染色体微缺失；③睾丸分化、精子发生、生精细胞和凋亡相关的基因突变及遗传多态性，如X-连锁TEX11基因、SOX5基因多态性等；④精子DNA甲基化、组蛋白乙酰化和非编码RNA等表观遗传学改变；⑤发育相关因素，如先天性无睾症、隐睾等；⑥内分泌相关因素，如特发性低促性腺激素性性腺功能减退症（IHH）、Kallmann综合征等。获得性因素主要包括：①精索静脉曲张；②感染，如睾丸炎可破坏睾丸生精细胞导致NOA；③睾丸肿瘤、睾丸扭转/外伤、医源性损伤等；④下丘脑或垂体疾病，如垂体肿瘤等；⑤一些严重的全身性疾病可导致NOA，如镰状细胞性贫血；⑥药物与毒素，如烷基化药物、棉籽油、环境化学毒素等；⑦环境因素，如射线、长期高温工作环境等。治疗选择：遗传学咨询、显微睾丸取精术（micn-TESE）联合ICSI/PGT、卵胞质内单精子显微注射（ICSI）、植入前遗传学检测（PGT）、供精或领养。1.1.2.1精索静脉曲张相关的无精子症精索静脉曲张（VC）罕见导致无精子症，但在排除其他病因后，VC也是一个重要致病因素，其机制尚未完全阐明，可能与睾丸局部温度升高、血流动力学异常、代谢物返流、分泌功能障碍、自身免疫等有关。VC目前最有效的治疗方法是外科手术，应在睾丸受到不可逆损害前及早进行，以保护睾丸功能，避免潜在的不育风险。显微精索静脉结扎术疗效满意、复发率低、并发症少，可显著改善精液质量，提高妊娠率。有报道在精索静脉结扎术后，一部分非梗阻性无精子症（NOA）患者射出精液中出现精子，平均精子浓度升至1.3×106/mL，平均精子活力19%。一项纳入7个研究包含1241例患者的荟萃分析结果显示，无精子症患者在辅助生殖技术（ART）前接受VC手术者较未手术者的活产率提高2.2倍。精索静脉结扎术后精子参数改善的时间为3~12个月，且在术后进行显微睾丸取精更有可能检出精子。对于无精子症患者VC术后出现精子，也可选择精子冷冻保存以备生育需求。1.1.2.2腮腺炎性睾丸炎相关的无精子症腮腺炎病毒通过血液循环到达睾丸间质后，可透过生精小管基膜，损伤生精上皮，引起睾丸生精上皮炎性病变，导致睾丸生精功能发生不可逆性损害。腮腺炎性睾丸炎是青春期后期男性流行性腮腺炎引起的最常见并发症，在发生流行性腮腺炎3~4天后出现睾丸肿大，阴囊皮肤呈红色或红斑及水肿，可表现为血清FSH水平增高，有时LH水平也会增高，而睾酮水平往往正常。文献报道有60%~70%患者累及单侧睾丸，10%~30%患者累及双侧睾丸，30%~50%患者出现不同程度睾丸萎缩。累及单侧睾丸的患者中12%出现无精子症，累及双侧睾丸患者中60%出现无精子症。治疗以抗病毒和消肿镇痛等处理为主，由腮腺炎性睾丸炎所致无精子症可采用外科取精治疗。1.1.2.3放化疗相关的无精子症用于治疗肿瘤疾病的放、化疗常会导致男性暂时甚至不可逆的性腺损伤。化疗药物的种类、数量、剂量、用药持续时间及治疗前患者的生育状态决定了生精功能损伤程度。不育和致畸是化疗药物的常见远期毒副作用，烷化剂如环磷酰胺、苯丁酸氮芥、盐酸甲基苄肼和白消安等，以及铂类如顺铂和卡铂等均为明确的性腺毒性药物，可导致无精子症，还可显著降低睾酮水平。此外，抗代谢类药、长春碱类和拓扑异构酶类抑制剂也被证实与睾丸组织损伤有关。放射治疗的性腺毒性更为严重，放射线可通过直接损伤睾丸精原细胞、支持细胞和间质细胞，从而阻碍精子发生。分化的精原细胞对辐射非常敏感，单次低至0.1Gy的辐射剂量即可导致短期内生精停滞，0.65Gy的辐射剂量可引起无精子症，1.2Gy的单次辐射剂量可导致永久性无精子症。因此，任何剂量的睾丸放疗都应被认为可能增加生精能力受损的风险。通常在放疗后6个月时精子数量最低，生精能力恢复时间与接受放疗的总剂量相关。在接受<1Gy、2~3Gy和4~6Gy治疗的患者中，出现无精子症的持续时间分别为9~18个月、30个月和5年。对于有生育意愿的患者，应该鼓励其在开始放、化疗之前在人类精子库保存精子，如果可以获取射出精液中的精子，可直接进行冷冻保存；或者在化疗结束后至少2年进行精液检查，如为无精子症，可进行TESE或micro-TESE，临床上优先推荐micro-TESE。1.1.2.4睾丸肿瘤相关的无精子症睾丸生殖细胞肿瘤（GCTs）占男性全部恶性肿瘤的1%~2%，根据不同来源可分为精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎瘤和绒毛膜癌。致病危险因素有隐睾、既往睾丸肿瘤病史、睾丸肿瘤家族史、生精小管内生殖细胞瘤、睾丸发育不良综合征等。近2/3的GCTs患者精液参数呈现异常。临床Ⅰ期精原细胞瘤可行根治性睾丸切除手术，辅以放、化疗，可使超过90%的患者获得治愈；Ⅱ、Ⅲ期GCTs，除根治性睾丸切除手术外，还应进行腹膜后淋巴结清扫，伴有血清肿瘤标志物升高或远处转移者，以顺铂为基础的化疗可治愈大部分广泛转移的GCTs患者。保留神经的腹膜后淋巴结清扫术（RPLND）可避免交感神经损伤和射精功能障碍；放疗辐射会损害睾丸精子发生。接受睾丸切除和化疗的患者发生长期无精子症的风险增加，对于有生育意愿的患者，在接受根治性睾丸切除术前/术中或睾丸病变活检时建议冷冻保存精子或睾丸组织。1.1.2.5其他对于其他原因不能解释的特发性NOA，可以选择基因检测，进一步明确病因，指导后续治疗。1.2FSH高进一步检查AZF基因（检查项目：Y染色体微缺失）。AZF各亚区包含的位点在男性生殖细胞发育的不同时期起着不同的作用，缺失区域与精子异常的表型有一定的联系；AZFa区缺失病理表现为唯支持细胞综合征；AZFb区缺失病理表现为精子发生停滞；AZFa区、AZFb区的完全缺失，手术获精概率极低，一般建议供精助孕或者领养；AZFc区缺失则有多种表现，睾丸显微取精术手术获精率（SRR）为50%~67%。二、检查结果：睾丸体积小2.1 FSH高+InhibinB低2.1.1染色体核型分析，明确：Klinefelter综合征染色体异常包括染色体结构和数目异常。结构异常包括易位、倒位、重复和缺失等类型，其中平衡的染色体结构异常，如相互易位、罗氏易位和倒位，可以引起NOA或严重少精子症。染色体异常中以性染色体异常最常见，如Klinefelter综合征（又称先天性睾丸发育不全、原发性小睾丸症、克氏综合征），即先天性曲细精管发育不全综合征，并以小而硬的睾丸、男子女性化乳房、性腺功能减退、卵泡刺激素（FSH）水平升高作为主要特征，其诊断主要依赖于染色体核型分析（约80%都是47、XXY核型，其他20%或者是47、XXY/46、XY的嵌合体，或者是含有更多X的染色体核型）。Klinefelter综合征患者在年轻时射出精液中可能存在精子，但会逐渐减少，甚至转为无精子症，因此可在患者刚进入青春期时冷冻保存精子。治疗选择：遗传学咨询、micro-TESE联合ICSI/PGT、显微睾丸取精术（micn-TESE）、卵胞质内单精子显微注射（ICSI）、植入前遗传学检测（PGT）、供精或领养。2.1.2睾丸萎缩表现：无染色体核型分析方面异常，既往有炎症、创伤病史。治疗选择：micro-TESE联合ICSI。2.2FSH低进一步查黄体生成素（LH）、睾酮（T）、泌乳素（PRL）；垂体刺激试验；鞍区MRI；嗅觉试验；明确是否存在以下常见问题：2.2.1特发性低促性腺激素性性腺功能减退症（IHH）目前一般将嗅觉正常、临床上又找不到明确原因的性腺功能减退症，称之为特发性低促性腺激素性性腺功能减退症（IHH）。因为卡尔曼综合征（KS）的嗅觉减退可表现为不同程度，所以有时不易截然区分KS和IHH，尤其是性腺功能减退症的患者常无仔细的嗅觉功能评估。有遗传学证据表明，编码GnRH和Kisspeptin受体的基因和IHH相关，而与GnRH神经内分泌细胞的迁徙无关（KS患者可能存在GnRH神经内分泌细胞的迁徙异常），提示KS和IHH可能有不同的遗传背景和发病机理。对于低促性腺激素性性腺功能低下所致NOA，可以选择促性腺激素［hCG+人绝经期促性腺激素（hMG）］或促性腺激素释放激素（GnRH）泵治疗。治疗后精液中可见到精子的比率约75%。应用GnRH泵前，需先进行GnRH兴奋试验，以评估患者垂体功能。无生育需求和使用禁忌者可行睾酮替代治疗。高促性腺激素性性腺功能减退症除精液中无精子外还表现为血清FSH、LH水平升高，提示睾丸生精功能受损，需进一步查找病因，针对病因进行治疗。2.2.2卡尔曼综合征（KS）卡尔曼综合征是伴有嗅觉缺失或减退的低促性腺激素型性腺功能减退症，是一种具有临床及遗传异质性的疾病，可呈家族性或散发性，其遗传方式有三种：X连锁隐性遗传，常染色体显性遗传，常染色体隐性遗传。其他内容可详见2.2.1。2.2.3青春期延迟男性假两性畸形、Klinefelter综合征、Y染色体微缺失、隐睾症、单基因突变等可致睾丸睾酮合成障碍和精子发生异常。此类患者表现为无精子症的同时，常伴有第二性征发育明显延迟。2.2.3.1隐睾症相关的无精子症隐睾是最常见的男性生殖器先天性畸形，出生婴儿发病率为2%~5%，在3月龄时，发病率自然降低至1%~2%。隐睾患儿一般无自觉症状，多为家长给患儿洗澡时偶然发现。单侧隐睾对患者生育力影响较小，但双侧隐睾患者生育力显著下降。睾丸活检研究显示1岁是隐睾睾丸生精细胞丢失最关键的节点，6~12月龄间为最佳手术时机，不宜超过18月龄，以期最大化地保护患儿患侧睾丸的功能，减少对成年后生育功能的损害，并降低睾丸癌变风险，及时矫正双侧隐睾，即使是在成年期进行手术，也可能使先前无精子症男性产生精子。2.2.3.2男性假两性畸形相关的无精子症属于性别畸形的一种，是指患者本身是男性生殖腺只有睾丸，外生殖器变化很大，可以表现为女性具有完全或不完全的第二性征，染色体核型正常。病因主要为雄激素的分泌、代谢及受体出现异常，其中以睾丸女性化综合征最为多见，这一类患者临床上表现为原发性闭经，不孕来就诊，呈女性的体型和女性的脂肪分布，有女性的习性，有正常的女性乳房，但是乳腺组织少，腋毛和阴毛稀疏或缺如，有女性外生殖器，小阴唇发育不良，人体发育正常或者细小，阴道呈盲囊状，女性内生殖器缺如发育不全，生殖腺为未降的睾丸，组织形态与睾丸相似。两性畸形治疗的目的是让患者能以相对健康的身心适应社会生活，男性假两性畸形治疗性别选择需要在医生指导下，根据患者及家庭意愿慎重决择，选择男性治疗难度大，术后并发症和社会适应困难会比女性更明显。2.2.3.3Y染色体微缺失相关的无精子症染色体微缺失分为端点缺失、中间缺失，原因多与辐射、病毒感染，化学因子、转移因子或重组酶出现异常等有关。生殖方面的染色体微缺失，目前主要是指Y染色体的AZF缺失，参见“2.1AZF基因”；Y染色体微缺失是仅次于Klinefelter综合征导致男性不育的第二大遗传因素，在无精子症患者中占8%~12%。因此，核型正常的无精子症患者可进一步做Y染色体微缺失筛查明确病因。由于Y染色体微缺失可以通过垂直遗传传递给子代男性，导致生育力降低，因此对Y染色体微缺失的患者，建议进行遗传学咨询。2.2.3.4单基因突变相关的无精子症CFTR基因突变引起的先天性双侧输精管缺如（CBAVD）以及PKD1基因突变引起的常染色体显性遗传性多囊肾（ADPKD）可导致OA，参见“1.1.1.2.1输精管缺如”。此外，精子的发生和成熟涉及基因较多，如与精原细胞复制与分化相关的NANOS1、SOHLH1，联会复合体形成相关的SYCE1、SYCP2、SYCP3、TEX11、MEIOB，同源重组修复相关的TEX15、FANCM，细胞间桥形成相关的TEX14等，以上基因变异均可造成精子发生障碍，但这些基因型比例低，相关研究样本较少。对于其他原因不能解释的特发性NOA，可以选择基因检测，进一步明确病因，指导后续治疗。2.2.4垂体功能减退对男性下丘脑-垂体-睾丸轴（hypothalamic-pituitary-testicular axis，HPTA）的认识，由于促性腺激素释放激素（GnRH）分泌缺乏或传递异常，可抑制促性腺激素分泌，进而导致睾丸不同阶段的生精阻滞。2.2.5垂体肿瘤由内分泌因素引起的无精子症一般可用内分泌激素治疗（如hCG、hMG等）。高泌乳素血症可用多巴胺受体激动剂，如溴隐亭、卡麦角林治疗，一些患者需行头颅MRI排除泌乳素腺瘤可能；由下丘脑或垂体肿瘤引起的无精子症，可通过对原发病灶的处理而获改善；存在嗅觉异常，或是行GnRH激发试验后FSH、LH水平上升明显者，考虑下丘脑功能异常、垂体功能正常，在患者充分知情同意的前提下，可采用GnRH泵或hCG+hMG治疗。这么复杂的无精子诊疗流程，不知道你能看懂多少。

近期的典型案例分享：来曲唑方案助力精子从无到有：穿刺无精+基因变异也不要怕！！！自2023年7月以来启动的“芳香化酶抑制剂治疗生精障碍的多中心随机对照研究”，诸多入组生精障碍患者收获了一定的疗效。   A先生，26岁，结婚已有一年半载，但夫人的肚子还是没点动静。夫妇俩决心不等了，决心到附近医院一探究竟。“0”！    A先生拿到报告结果的那一刻，吃惊地瞪大了双眼，“样本离心见0条精子/HP”。进一步完善检查发现，A先生性激素水平处于正常范围、睾丸体积正常、排除生殖管道梗阻可能、染色体核型和Y染色体微缺失检测均正常……医生告诉A先生，他患有“非梗阻性无精子症”。A先生还一并接受了右侧附睾+睾丸穿刺，但最终结果依然刺痛了他的心：“镜下剥离后未见精子，生精细胞显著减少，未见成熟精子细胞”“（右侧睾丸组织）可见精母细胞及个别精子细胞，未见精子，Johnsen评分为6分”。术后，医生告诉A先生，这种穿刺无精的情况很严重，表示接受供精，是夫妇二人目前最好的选择。    夫妇二人心情再次蒙上了一层阴霾，决心再咬咬牙、想想办法。偶然的一次机会，夫妇二人了解到了上海市一李铮主任团队在无精子症诊疗方面具有丰富的经验，于是慕名来沪就医。    李铮主任询问了A先生的病史，结合体格检查和既往报告，进一步完善了生育力检测。    和预想的一样，精液分析同样是离心后无精。    李主任最终的诊断意见为“生精阻滞型”、特发性、非梗阻性无精子症。李主任注意到A先生的抑制素B的水平超过了200pg/mL，给A先生安排了一次全外显子基因测序，以探明是否有男性不育相关的基因突变。结果回报，A先生存在某基因上的1个纯合变异，既往未见相关男性不育的相关报道。李铮主任团队进一步采集了A先生家族血样，进行了相关实验确认该基因变异是父母遗传来源。该基因变异发生罕见、且可能造成重要蛋白丧失功能，可能与A先生的生精阻滞存在一定的相关性，但致病性尚缺乏实验性证据。    李主任安排A先生进入了“芳香化酶抑制剂治疗生精障碍的多中心随机对照研究”项目的筛选入组。A先生开启了以芳香化酶抑制剂—来曲唑方案为基础的口服药物治疗。    第一个月后，A先生按照约定的时间定期复诊，抽血验尿的结果并没有提示不良反应，性激素结果也收到了预期的变化：睾酮从原先的3ug/L飙升到11ug/L，卵泡刺激素、黄体生成素也从原来的正常范围升高至20+、10+U/L。然而精液分析却没有看到直接的疗效成果，似乎与之前的报告并无区别。李主任告诉他，精子发生需要一定的时间，继续用药进行观察，也许能收获疗效。     A先生开始了服用药物的第二个月。月末的“拉条法”精液分析和常规离心检测，结果让人大喜过望：精液见少量的精子。虽然活力和形态欠佳，但是让A先生精神为之一振，顿感看到了些许光亮。随后安排进行的精子冻存也让A先生感受到了久违的一种安心。      李铮主任说，来曲唑作为第三代非甾体类芳香化酶抑制剂，是上海市一泌尿男科团队自2015年建科以来，探索性治疗精子发生障碍（生精障碍）患者的一类治疗药物，临床上认为对于无精子症、隐匿精子症、严重少弱精子症患者可能具有一定疗效。芳香化酶抑制剂治疗生精障碍，目前国际上有研究团队已积累了一系列小样本的循证医学证据，并受到了AUA/ASRM指南、中国医师协会男科学分会专家共识、中国男性生育力保存专家共识等推荐，但仍需要更高级别临床研究来证实其疗效和安全性。    A先生幸运地收获了从无到有的精子发生，离不开芳香化酶抑制剂的激素调控作用。芳香化酶抑制剂阻断芳香化酶活性，抑制睾酮转雌二醇，从而升高睾酮，促进中晚期的生精细胞的发育分化。与此同时，芳香化酶抑制剂降低内源性雌激素对下丘脑-垂体-性腺轴的抑制作用，从而使得卵泡刺激素、黄体生成素的脉冲频率和幅度增加，激活早期生精细胞的增殖。而李铮主任的3月疗程方案，则考虑覆盖一整个精子发育分化周期，包括了74天的精子发生和12天的精子成熟。    龙年已至，期待着我们更多的患者，在“芳香化酶抑制剂治疗生精障碍的多中心随机对照研究”项目支持下，精子也能像A先生一样萌芽成熟，在未来龙腾虎跃、成就“爸”业！参考文献1.YangC,LiP,LiZ.Clinicalapplicationofaromataseinhibitorstotreatmaleinfertility.HumReprodUpdate.2021Dec21;28(1):30-50.2.DelGiudiceF,BusettoGM,DeBerardinisE,SperdutiI,FerroM,MaggiM,GrossMS,SciarraA,EisenbergML.Asystematicreviewandmeta-analysisofclinicaltrialsimplementingaromataseinhibitorstotreatmaleinfertility.AsianJAndrol.2020Jul-Aug;22(4):360-367.3.AUA/ASRM指南：男性不育症的诊断和治疗.2020.4.中国医师协会男科学分会.无精子症规范化诊疗专家共识精要.中华医学杂志2018.5.中国男性生育力保存专家共识编写组.中国男性生育力保存专家共识.中华生殖与避孕杂志2021.李铮简介李铮，主任医师、教授、博导，泌尿中心副主任、男科主任、辅助生殖科副主任。先后作为高级访问学者留学美国、加拿大与香港地区。国家重点研发计划首席科学家，中国人体健康科技促进会男科专委会主任委员，中国生育力评估与干预项目主委，中国继续医学教育杂志社男科学编委会主编。曾访学美国、加拿大与香港地区。专注精子发生障碍与男性功能障碍的临床与基础研究，构建男性不育显微手术治疗体系，创建阴茎假体置入术新方案，创新显微精索静脉曲张“双牵拉”手术技术，建立阴茎整形新术式，率先建立单精冻融试管婴儿技术。带领男科团队荣获上海医学科技进步一等奖，教育部科技进步二等奖，帮助不育与性功能障碍家庭生育健康子代。