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付朝杰副主任医师 枣庄市妇幼保健院 新生儿科 MELAS是线粒体脑肌病中较常见的一种类型，其临床主征是高乳酸血症、脑卒中样发作和癫痫。该病系线粒体遗传性疾病，没有治愈的方法，目前临床主要采用改善代谢的“鸡尾酒”疗法（见下图）以及对症支持治疗。 附病例小A，女，8岁，4天前出现发热，热峰39℃，没有其他不适，每天发热3~4次，服用退热药后体温可以下降至正常。2天后，到当地医院就诊，查血常规及CRP大致正常，给予“感冒药”治疗。本来以为就是感冒相关的头痛，可又过了1天，小A出现走路不稳，东倒西歪，伴有反应迟钝，表情呆滞，但没有抽搐、口角歪斜和肢体麻木。次日，出现头痛，以右侧额颞部为主，发热时疼痛明显，疼痛剧烈时伴有呕吐，热退后头痛缓解，不伴有头晕，偶有视物模糊，无重影。当地医生认为，小A感冒后出现走路不稳、表情呆滞和头痛，要警惕颅脑疾病，又因为有呕吐，因此同时做了头颅、腹部及盆腔CT扫描，但结果显示未见异常。此外，血常规、CRP、PCT、生化、尿液分析、腹部彩超、心电图等检查均未见异常。医生给小A体格检查发现，小A身高和体重都明显落后于同龄人，均低于-3SD水平。但是，家长说，小A早产，出生后呼吸困难，在新生儿科住院40天，期间还曾使用有创呼吸肌辅助通气。因此，家长说小A早产，从小抵抗力就不好，吃饭也比别人差一些，所以一直都瘦瘦小小的。医生问，以前曾有头痛发作吗？没有感冒的时候有没有头痛发作？小A父母说，孩子平时偶尔也有说头痛，半年前曾因“头痛和呕吐”就诊，期间也是做了头颅CT检查未见异常，住院治疗3天后好转。说当时没有感冒症状，只是单纯头痛。1个月前出现“近视”，看东西不清楚，测视力约近视250°。父母也觉得很奇怪，小A是个一年级的小孩，还没有读多少书，怎么就近视了，难道是因为经常给小A看手机导致的？也不对啊，父母从小担心小A眼睛受近视影响，有意控制看手机的时间。医生给小A体格检查发现，入院时小A身高及体重严重落后于同龄人-3个标准差，精神、反应差，营养不良貌，双眼对光反射稍迟钝，走路不稳，位置觉可疑异常（不能正确定位趾指），踝反射稍亢进，双侧巴氏征可疑阳性，脑膜刺激征阴性。头痛、视力改变、走路不稳以及神经系统体格检查异常，医生认为小A不是单纯感冒，很可能是神经系统出现问题了。小A头痛剧烈、持续，以头痛为切入点分析。小儿头痛的病因很多，一般看归纳为颅内疾病、颅外疾病和全身性病变。从上面的分析看，小A似乎是颅内疾病可能性大。导致头痛的颅内疾病包括：（1）感染性：如病毒脑、化脑、结核杆菌引起的结脑以及寄生虫引起的感染；（2）非感染性：如外伤、肿瘤、脑积水、良性颅内压增高或减低、脑血管畸形、自免脑、脱髓鞘病变、遗传代谢缺陷病和其他（如偏头痛等）。小A先有发热症状，医生自然要首先排除感染性病因。小A外周血血常规、CRP、PCT等感染指标不高，脑脊液检查正常（常规、生化、病原及涂片均未见异常），这些检查初步排除化脑和结脑的可能性。寄生虫脑炎也可以引起头痛剧烈，常见如广州管圆线虫感染，小A没有接触此类病原体的流行病学史，外周血及脑脊液的嗜酸性粒细胞也不高，因此也不支持。病毒引起的脑炎，脑脊液一般会有轻微改变，但也可以完全正常。小A脑脊液病毒病原学检查也未见异常，虽然不能完全排除病毒脑，但目前也没有支持的证据。此外，小A此前曾有多次在没有感冒的情况下出现头痛，特别是半年前那次，还因此住院数天。因此，医生考虑为非感染性颅脑疾病可能性大。没有外伤史，外院头颅CT未见异常，脑脊液压力正常，结合临床表现，因此初步排除肿瘤、脑积水、外伤和偏头痛等颅脑病变。脑脊液免疫学检查阴性，也初步排除自免脑。那么，就剩下两种可能性比较大的病因：颅脑血管畸形和遗传代谢缺陷病。医生给小A进一步做头颅MR平扫+增强、MRA检查，发现头颅血管未见异常，但是MR扫描发现：右侧顶颞枕叶大片皮层及皮层下白质改变。因此，考虑遗传代谢缺陷病导致的脑白质病变？儿童遗传代谢缺陷病相关脑白质病变的病因有很多，多数属于大分子病或重金属代谢异常所致，包括亚历山大病、肾上腺脑白质营养不良、异染性脑白质营养不良、球形性脑白质营养不良和佩梅病。但是小A不仅有脑白质的改变，病变还广泛累及皮层及皮层下组织，而且是单侧的，这一点与上述常见的脑白质病变所有不同。医生发现小A多次血气分析提示高乳酸血症：高乳酸血症（lacticacidemia,LA):乳酸生成过多或乳酸代谢障碍等引起血乳酸水平升高(＞1.8mmol/L)。当乳酸>5mmol/L，伴代谢性酸中毒（血浆PH<7.25)，称之为乳酸性酸中毒。高乳酸血症在儿童非常常见，多数假性高乳酸血症，即由于哭闹、止血带加压抽血、抗凝剂（用肝素-氟化钠较好）和送检时间过长有关系。这种情况，在小婴儿尤其常见。有些时候，甚至需要镇静下抽血，以减少由于哭闹引起的假性乳酸增高。小A已经8岁，抽血时很配合，没有哭闹，血气抽完及时检测，因此初步排除假性高乳酸血症。真性高乳酸血症分为原发性高乳酸血症和继发性高乳酸血症：原发性LA：由于丙酮酸进行氧化代谢或糖异生过程中的酶先天性缺陷所致。丙酮酸氧化代谢过程分3个阶段：丙酮酸氧化脱羧、三羧酸循环(TCA）、电子呼吸链（ETC)及氧化磷酸化作用。继发性LA：其他先天性疾病包括脂肪酸β氧化障碍、有机酸尿症、糖原累积病等所致。非先天性因素如窒息、感染、血管阻塞、肝病、药物等。那么，如何区分这些不同原因的先天性高乳酸血症呢？可以根据个人史、病史及辅助检查初步判定。此外，通过检测乳酸/丙酮酸，辅助判断。小A的乳酸/丙酮酸检查如下：图：根据不同的生化特点判别具体代谢疾病（该图来自广妇儿遗传与内分泌科，李秀珍的主任课件）图：高乳酸血症的诊治思路（注：该图来自广妇儿遗传与内分泌科，李秀珍主任课件）根据上述结果及诊断图表，小A外周血的乳酸和丙酮酸含量升高，乳酸/丙酮酸比值偏高，提示机体氧化压力偏高，考虑以下原因引起：线粒体能量代谢障碍（线粒体呼吸链异常或三羧酸循环酶异常）。基于以上推论，对小A进行线粒体脑肌病进行基因检测发现该患者为线粒体基因m.3243A>G突变，为已知致病的热点突变。由此，结合临床诊断：线粒体脑肌病并发高乳酸血症和卒中样发作综合征（MELAS）。许多疾病都可以出现头痛症状，甚至是感冒头痛也很常见。那么，如何识别线粒体脑肌病呢？包括以下征象：体格及大运动里程碑发育迟缓，身高及体重落后于同龄人，通常瘦小，大运动里程碑落后；运动不耐受，容易疲劳，懒动，乏力；运动和智力倒退，倒退比落后更有意义；非感染性头痛，伴有精神反应差、四肢肌力下降，甚至视力和听力下降或丧失；身体多毛，尤其是躯干和四肢多毛；不明原因的高乳酸血症，排除哭闹、止血带和送检的影响；头颅MR出现脑卒中样改变，可以是对称性，也可以是非对称性；头痛，但是排除常见的感染性疾病，影像学具有上述特点；家族曾有类似病史的病患，或者夭折。如果头痛儿童，出现以上征象的一条或多条，需要考虑线粒体脑肌病的可能性。2022年07月02日
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孙翀医师 复旦大学附属华山医院 神经内科 什么是线粒体脑肌病？线粒体是真核细胞的能量代谢中心，其内膜上富含呼吸链—氧化磷酸化的酶复合体，可以通过电子传递和氧化磷酸化生成ATP，为细胞提供进行各种生命活动所需要的能量。线粒体病就是一组由线粒体基因和/或核基因突变导致的线粒体呼吸链结构和功能异常的遗传性疾病，常累及多系统，其中神经及肌肉系统作为高耗能器官最容易受累，称为线粒体肌病／脑肌病。 MELAS的临床特点MELAS是线粒体病最常见的一种之一，它好发于20岁以前的年轻人，中老年仍有发病；以卒中样发作为特征性表现，具有母系遗传的特点。卒中样发作是MELAS特征性的表现，约发生在84.4%-99%左右的病人中，包括失语、偏盲、偏瘫、头痛、癫痫等；病灶所累及的区域并不按照血管分布且主要分布于皮层，故称为“卒中样”发作。每次卒中样发作可累及单侧或双侧大脑皮层，病灶可与前次发作部位相同或不同，症状持续数天到数周后恢复，但常遗留有脑萎缩。多次卒中样发作后往往会损害患者的运动能力、记忆力、智力、视力、语言能力等。其中癫痫发生在70.8%-96%左右的病人中，发作形式多样，部分发作和全面发作均有发生。反复发作的头痛在54-91%的病人中发生，常伴有呕吐，在卒中样发作的急性期头痛加重。听力损害发生在71-77%的病人中，常发生较早，多为感觉神经性耳聋，随着病程逐渐进展。虽然大多数患者早期生长发育正常，但是在55%-82%的患者中有身材矮小的症状。其他临床症状还包括发作性的脑病、记忆力减退、学习能力下降、肌强直、共济失调、眼外肌麻痹、视神经萎缩、视网膜色素变性、周围神经损害、精神障碍等。 其他系统中，心脏病变在18-30%的患者中可以被发现。心律异常、预激综合征、束支传导阻滞为心电图上常见的表现。部分患者心超可见左心室肥厚。胃肠道症状约发生在64-77%的患者中，食欲减退、恶心呕吐、便秘、腹泻、假性肠梗阻、胰腺炎均有发生。21-33%的患者伴有糖尿病，一型二型均可，一型多见。肾脏方面，范可尼综合征、肾炎性蛋白尿、局灶节段性肾小球硬化症也有报道。此外，患者还会有生长激素、甲状腺激素、性腺激素以及甲状旁腺素低下。 MELAS的实验室检查特点实验室检查中，血乳酸升高是线粒体脑肌病中常见的生化异常，与线粒体功能障碍无氧酵解增加有关。文献报道最高达94%的MELAS患者有血乳酸升高，但是需要注意的是判断静脉血乳酸升高时需排除由于止血带过紧或受试者过度活动造成的人为升高。乳酸升高的特异度在34%-62%之间，敏感度在83-100%之间。相较于血乳酸，脑脊液乳酸对于诊断线粒体病受人为影响小。血乳酸/丙酮酸比值对于判断线粒体电子传递链障碍更有意义，但是只适用于血乳酸升高的情况。肌酸激酶（CK）和乳酸脱氢酶（LDH）是另一组需要关注的生化指标，其中LDH更易升高且更具有提示意义。 MELAS的影像学特点实验室检查中，血乳酸升高是线粒体脑肌病中常见的生化异常，与线粒体功能障碍无氧酵解增加有关。文献报道最高达94%的MELAS患者有血乳酸升高，但是需要注意的是判断静脉血乳酸升高时需排除由于止血带过紧或受试者过度活动造成的人为升高。乳酸升高的特异度在34%-62%之间，敏感度在83-100%之间。相较于血乳酸，脑脊液乳酸对于诊断线粒体病受人为影响小。血乳酸/丙酮酸比值对于判断线粒体电子传递链障碍更有意义，但是只适用于血乳酸升高的情况。肌酸激酶（CK）和乳酸脱氢酶（LDH）是另一组需要关注的生化指标，其中LDH更易升高且更具有提示意义。 MELAS的肌肉病理和基因检测特点肌肉活检是MELAS确诊的重要依据。改良Gomori染色（MGT）见肌纤维周边线粒体异常沉积，表现为破碎红纤维(RRF) ，这些异常沉积的纤维在SDH染色中表现为周边蓝色深染，HE中也可见周边深染。另外，SDH强反应性血管(SSV)是较为特征性的表现。在COX中可见肌纤维活性增高，少量肌纤维活性降低或缺失。 基因检测是MELAS确诊的金标准。其中80%的MELAS与m.3243A>G突变有关，7.5%的MELAS与m.3271T>C有关，尚有10%MELAS基因突变不明。但需注意的是，并不是所有m.3243A>G突变均导致MELAS的发生，还其他表型或无症状的情况。 MELAS的治疗现有治疗方法主要针对改善线粒体氧化呼吸链功能、减少自由基损伤以及对症治疗，同时需要注意避免有害药物及刺激，合理饮食与锻炼及定期随访。现研究表明精氨酸对于卒中样发作的治疗和预防可能有效。卒中样发作的急性期静脉应用可以缓解除头痛和视野损害以外的所有卒中样症状，间歇期口服精氨酸则可以减少卒中样发作的频率和严重程度。此外辅酶Q10、艾地苯醌、肌酸、左卡尼汀、维生素B、 C、E、硫辛酸、糖皮质激素等也认为有益于MELAS患者，但均缺乏临床研究证据。对症治疗也十分必要。如抗癫痫治疗、止痛药的应用及营养支持。同时需要治疗并发症，包括心脏病、糖尿病、耳聋、精神障碍等。2020年04月19日7267
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都爱莲主任医师 上海市同仁医院 神经内科 线粒体病是一组与线粒体氧化磷酸化功能异常相关的遗传代谢性疾病。其中线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作 ( M E L A S ) 是最常见的类型。典型M E L A S的临床表现包括 ：①青少年期脑卒中样发作，发病多小于4 0 岁；脑卒中样发作表现为：突然发生的一侧肢体无力、精神症状、反应迟钝、耳聋、视力减退、发热头痛呕吐等；②癫痫发作和 ( 或 ) 痴呆为特点的脑病；③肌肉的表现有运动后易疲劳、运动后肌肉酸痛等，但肌病的临床症状多不突出或被脑病症状所掩盖；④骨骼肌活检出现破碎红纤维、琥珀酸脱氢酶深染的血管以及血乳酸酸中毒。其显著的脑卒中样发作最常影响枕叶，导致突发的局灶性脑神经功能缺失。其他表现还有肌阵挛、共济 失调、发作性昏迷、视神经萎缩、色素性视网膜病、眼外肌瘫痪、神经性耳聋、心肌病、糖尿病、胃肠动力失常、肾脏病和身材矮小。儿童和成年人的线粒体基因A 3 2 4 3 G点突变性 M E L A S 的临床表现有一 定的差异。儿童患者的首发症状多为偏头痛和听力丧失。主要症状是癫痫，其次为肌无力、多毛、头痛伴呕吐、痴呆或智能发育迟缓以及身材矮小，不足二分之一的患儿出现视力及听力的改变。成年患者首发症状多为头痛和失语， 其次是听力下降、肾功能异常以及癫痫。主要症状是痴呆，其次为言语障碍及头痛，约三分之二的患者出现其他症状如癫痫和精神症状，二分之一的患者出现视力下降、听力减退以及偏瘫，少数患者出现发热和共济失调，四肢无力多不明显。2014年11月01日5489
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