先兆流产

孕后保胎用药要根据导致先兆流产的原因，如果出现了腹痛、阴道出血，HCG翻倍不良，孕酮、雌二醇低下，孕囊下血肿等先兆流产的情况，首先要去医院进行检查，明确导致先兆流产的原因，我们会用一些孕激素类和宫缩抑制药物，止血剂，来减少子宫收缩，减少出血，孕激素能让子宫保持安静状态有利于胚胎在子宫内的生长发育。如果有甲状腺问题，就要调理甲状腺功能，可以服用左甲状腺素钠片等药物。如果有免疫和凝血的问题，我们会用一些抗凝剂，还会选择免疫抑制剂，如羟氯喹，环孢素，阿司匹林、肝素、糖皮质激素，免疫球蛋白等，针对病因进行保胎治疗才是最有效的。

保胎用免疫球蛋白，主要是因为患者自身存在着一些免疫方面的问题，产生了不该产生的抗体，或者身体里有了毒素，使相关的淋巴细胞产生的TH1、TH2的比值不正常，NK毒性升高等等。免疫球蛋白中含有多种抗异型抗体，能够对抗和中和异常的抗体，减少外周血NK细胞数量，降低NK细胞毒性，还能抑制自身抗体产生，从而降低对胚胎有害的Th1细胞因子的产生，诱导对胚胎有利的Th2细胞因子释放，维持Th1/Th2细胞因子的平衡，保护胚胎，改善妊娠结局。适用于：1、以往有胚停生化≥2次的复发性流产妊娠患者；2、封闭抗体缺乏或封闭抗体治疗后未转阳而再次妊娠者;3、有复发性流产史NK细胞、B细胞异常升高者;4、母胎免疫识别紊乱型复发性流产患者;5、孕早期胚胎发育不良者;6、孕早期自身抗体异常和/或血栓前状态者;7、胚胎反复着床失败者。

(1)针对内分泌的异常，孕激素不足的应用地屈孕酮、烯丙雌醇、黄体酮口服或注射进行黄体的支持；甲状腺功能减退用优甲乐，胰岛素抵抗用二甲双胍进行治疗；桥本氏甲状腺炎用硒酵母治疗。(2)针对免疫和凝血的异常：如一些免疫抗体异常，狼疮、抗磷脂综合征，未分化结缔组织病、易栓症，我们会用一些抗凝剂阿司匹林、肝素，和免疫抑制剂，如糖皮质激素、羟氯喹，环孢素，他克莫司，免疫球蛋白、生物制剂等单用或者联合进行治疗；(3)若出现宫缩频繁，可给予宫缩抑制剂，如屈他维林、间苯三酚，吲哚美辛，阿托西班等保胎治疗。

免疫球蛋白（IVIG）作为一种在我国业内被广泛使用的方法，此前一直被国外指南认为是“无效的”和“不应被推荐的”。但是今年的指南却一改画风...，这让严格按照2022年之前的指南给患者治疗的医生情何以堪，被耽误的患者又该找谁问责？照搬指南会耽误人，大家还别信！下图是2017年指南坚决反对使用该药，而且证据等级为强！以往免疫球蛋白使用指南有限，很多使用的情况，可能被扣上了过度治疗的帽子。不过好消息来了：欧洲人类生殖与胚胎学会反复妊娠丢失指南（ESHRE2022）更新了，这份指南最终发表在2023年3月份的《人类与生殖》杂志上，这次指南更新，最令人震惊的是治疗用药方面，有条件推荐了静脉注射免疫球蛋白。指南指出：静脉注射免疫球蛋白（IvIg）可以通过多种机制减轻许多自身免疫性和炎症性疾病的症状，包括消除免疫复合物、与fc受体的相互作用、消除激活的补体因子、干扰抗原呈递和中和炎症细胞因子。这对免疫球蛋白来说，使用有了指南上的根据，这是一个核爆级的转变！强调的是“妊娠早期反复大剂量使用！”下面2张图片来自原文献：这次欧洲人类生殖与胚胎学会 指南的推荐是基于一项高质量的临床随机对照试验。该试验显示，有四次或更多不明原因妊娠丢失的女性在怀孕初期连续五天重复注射静脉免疫球蛋白，活产率是安慰组的2.6倍。这项研究被认定为与反复流产治疗高度相关，从而被纳入临床证据，使得静脉注射免疫球蛋白被指南所推荐。这是免疫球蛋白第一次走进正规的全球顶级医学会认证的指南，虽然是有条件推荐，条件是四次或超过四次不良妊娠，但这也给了很多姐妹一剂强心剂！付锦华医生集团在8年前就开始广泛应用IVIG于复发性流产及反复种植失败中。通过静脉注射免疫球蛋白可以提高活产率及着床率，既往自然流产次数越多的妇女(排除染色体因素),越能达到防止流产再次发生的效果。这次新指南在更广泛的层面上也肯定了IVIg的治疗意义。我们还发现免疫球蛋白并非只是应用于复发性流产及反复种植失败，它的应用范围是十分广泛的，可用于免疫性不孕症、妊娠血小板减少症、先兆流产，妊高症，子痫前期，早产，胎盘功能不全等疾病。IVIG血浆来源广泛，包括抗外源性抗体、自身抗体、抗独特抗体等，这可能是丙种免疫球蛋白发挥免疫调节作用的重要原因。IVIG应用的机制包括（1）抑制T细胞或NK细胞毒性及比率，抑制B细胞，降低病理性免疫反应。（2）在独特型反应位点上竞争性抑制多种抗体受体。（3）抑制补体的结合和激活。（4）抑制和中和自身抗体，减轻抗体造成的病理损伤。（5）调节细胞因子的产生IVIG含有抗胎盘滋养层抗原的独特型抗体，它能与 T 细胞表型独特型抗原结合，封闭Fc受体使补体灭活，具有抑制 B 细胞和增加T 细胞的功能，减少自身抗体（自身抗体产生增多而导致内皮损伤、凝血异常）的产生、提高抗体清除率，调节外周血细胞因子（IL-1、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-10、TNF-a、TNF-β、IL-1β、IL-17a、IL-12P70、a干扰素、γ干扰素、粒系细胞刺激因子G-CSF、粒-巨噬细胞刺激因子，GM-CSF、等），调整Th1/Th2（减少促炎症T细胞因子（Th1）、增加表达T细胞因子（Th2）表达） 、Th17/Treg平衡作用等。IVIG应用注意事项FDA关于血栓形成的最新警告：●不管给药途径，都可能形成血栓。●危险因素包括高龄，长期卧床，高凝状态，动脉或静脉血栓病史，应用雌激素，留置中心静脉导管，高粘血症，以及心血管危险因素。●血栓可能发生于未知的危险因素。●对于具有血栓形成风险的患者，给药时控制在最低的有效浓度和最低的给药速度。●给药前确保患者充分的补液。●对高粘血症的患者，监测血栓形成的症状体征以及血粘度。 锦华医生集团的治疗经验有姐妹问，我只流产一次或两次也想用蛋白可以吗？不想等流产多次以后再用行不行呢？这种情况应该先把可造成反复流产的因素尽可能排查后，再决定是否使用蛋白，万一流产原因非常明确，使用蛋白并不是最佳方案。如果排查完之后，确定自己是不明原因或者有同种免疫问题，建议在医生的指导下完成治疗。还有第一次怀孕没有胎停史因HCG生长不良来我院的(排除染色体因素)，只要有临床应用指正，IVIG完全可以应用，要不第一次胎停是怎么会出现呢？另外，从临床试验发现免疫球蛋白早用比晚用效果更好！最近看到发表在中国生殖内分泌网 上的一篇文章：《孕期这个坑让孩子自闭率增加八成，极易中招却从未被科普！》文章提到：孕期感染和孩子自闭之间的某种联系！没错，孕期感染无论大的感染，比如羊膜炎，还是小的感染，比如尿路感染，都会增加肚子里的孩子将来自闭和抑郁的风险。这个结论来自美国医学会杂志下属的神经病学期刊（JAMAPsychiatry）。2017年世界顶级医学期刊《Nature》上发表了一项关于孕期感染与孩子自闭关系的研究成果：当孕妇发生感染时，母体特定肠道微生物诱导的免疫细胞会产生大量的白介素-17a（IL-17a），并通过胎盘屏障进入胎儿体内，从而影响胎儿中枢神经系统的发育。在同期《Nature》的另一篇文章中，研究人员识别出了与上述过程相关的特定脑部变化区域（S1DZ）。结果表明，正是孕期母体免疫激活产生的大量IL-17a，会导致S1DZ的脑部区域出现“斑块”，从而导致后代出现自闭症等行为异常症状。如果恢复该区域的神经元活动，则能逆转这种行为异常。付锦华医生集团自开始实行保胎而产下的3万多名孩子中，统计随访1250个没有发现有自闭症，抑郁症的孩子，这是否和孕期保胎中不同程度有指正应用IVIG和改善肠道功能有关呢？当然，这些有赖于专家们更多更高质量的临床研究！参考文献：［1］ESHREguideline:recurrentpregnancyloss:anupdatein2022.HumReprodOpen.2023Mar2;2023(1):hoad002.doi:10.1093/hropen/hoad002.PMID:36873081;PMCID:PMC9982362［2］RecurrentPregnancyLossGuidelineofEuropeanSocietyofHumanReproductionandEmbryologyUpdate2022ESHRERecurrentPregnancyLossGuidelineDevelopmentGroup［3］Intravenousimmunoglobulintreatmentinwomenwithfourormorerecurrentpregnancylosses:Adouble-blind,randomised,placebo-controlledtrial.EClinicalMedicine.2022Jun29;50:101527.doi:10.1016/j.eclinm.2022.101527.PMID:35795714;PMCID:PMC9251568.［4］ 从不建议到推荐！这个保胎药被ESHRE指南认可！这么用效果更好！生殖圈2023-10-2621:00 ［5］滕奔琦,张媛,魏方.复发性流产患者注射免疫球蛋白对NK细胞的影响.国际医药卫生导报,2013,19(13):1899-901.［6］滕奔琦,张媛,魏方.复发性流产患者注射免疫球蛋白对NK细胞的影响.国际医药卫生导报,2013,19(13):1899-901.［7］KahinhoP.M，etal，ModulatoryeffectofintravenousimmunoglobulinonTh17/Tregcellbalanceinwomenwithunexplainedrecurrentspontaneousabortion，AmJReprodImmunol.2018：e13018.[8]al-Haddad,B.J.,Jacobsson,B.,Chabra,S.,Modzelewska,D.,Olson,E.M.,Bernier,R.,...&Waldorf,K.M.A.(2019).Long-termRiskofNeuropsychiatricDiseaseAfterExposuretoInfectionInUtero.JAMApsychiatry.[9]Kim,S.,etal.,Maternalgutbacteriapromoteneurodevelopmentalabnormalitiesinmouseoffspring.Nature,2017.[10]Shin,Y.Y.,etal.,Reversingbehaviouralabnormalitiesinmiceexposedtomaternalinflammation.Nature,2017.

临床上孕酮低，一般选择口服黄体酮或者地屈孕酮，但是两者各有利弊。口服黄体酮需要经过肝脏的代谢，利用度会受到一定影响，且部分口服黄体酮使用后，患者会产生明显的头晕、嗜睡等中枢神经系统症状以及肝功能损伤等严重不良反应。在口服黄体酮中，不良反应相对小的是地屈孕酮，最新指南中也推荐它为黄体支持用药。但是它也有一个弊端：口服它并不能改变原有血清孕酮水平，建议口服后不要急于监测孕酮数值，建议结合临床症状，若阴道出血增多、腹痛加重、妊娠反应突然消失及时就诊

很多宝妈们在怀孕期间需要吃强的松和纷乐进行保胎治疗，但同时又对这两种药充满了担心和顾虑，吃了到底安全不安全啊？会不会对宝宝造成不好的影响啊？临床的大数据研究显示纷乐对胎儿没有不良影响，是安全的。强的松每天口服剂量小于20mg，胎盘中的类固醇脱氢酶可以把它降解掉的，不会进入胎儿体内，小剂量的使用对宝宝也是安全的。但是强的松可以增加妊娠期高血压、糖尿病、感染、胎儿发育迟缓、胎膜早破等风险，因此在可以控制病情的基础上尽量用最小的剂量，每天口服的量不要超过15mg。复发性流产专病门诊：徐汇院区：1号楼1楼产科门诊内，周四上午。奉贤院区：门诊2楼产前诊断门诊内，周二下午。线上预约：关注“国妇婴掌上医院”公众号，选择“掌上云医”--“预约挂号”--“复发性流产”预约挂号

间苯三酚   间苯三酚是直接作用于胃肠道和泌尿生殖道的平滑肌，是亲肌性非阿托品非罂粟碱类纯平滑肌解痉药。与其它平滑肌解痉药相比，间苯三酚具有高度选择性，只作用于痉挛平滑肌，对正常平滑肌影响极小。  间苯三酚的特点是不具有抗胆碱作用，在解除平滑肌痉挛的同时，不会产生一系列抗胆碱样副作用。间苯三酚不会引起低血压、心率加快、心律失常等症状，对心血管功能没有影响，是一种非常安全的平滑肌解痉药物。    临床上用于治疗机体功能障碍引起的急性痉挛性疼痛。怀孕前三个月使用间苯三酚无致畸作用，用药不需要监测孕妇和胎儿的心率，母体副作用少。间苯三酚属于FDA，B类。药代动力学   静脉注射间苯三酚，血药浓度半衰期约为15分钟，给药后4小时内血药浓度很快降低，之后缓慢降低。给药15分钟后，在肝、肾和小肠组织分布浓度最高，脑组织内极低，48小时后体内仅有少量的药物残留，故对孕妇及胎儿是安全的。间苯三酚在孕期保胎中的应用用于先兆流产    对于孕期出现的阴道出血、下腹胀痛等先兆流产的患者，使用间苯三酚已作为治疗先兆流产的首选药物，其疗效确切、安全性好，是一种很好的保胎药。    间苯三酚可以调节孕期子宫收缩，能调控胚胎移植或宫内授精引起的子宫收缩，且对早孕期子宫收缩、出血有很好的调节作用。     目前国内的宫缩抑制剂主要有硫酸镁、间苯三酚、盐酸利托君、阿托西班等药物。   FDA认为，应用硫酸镁超过7天，易引起新生儿低血钙和骨骼改变，因此将硫酸镁注射液的妊娠用药等级由A级变为D级，所以其在临床中的应用指征和时机受到了一定限制。   盐酸利托君在保胎中的应用，对心脏功能也有一定的要求。阿托西班由于价格昂贵，对于大众人群来讲也不是长久之计。   间苯三酚在解除子宫平滑肌痉挛的同时，不会引起低血压、心率加快、心律失常等症状，故在用药安全性、方便性及药物不良反应方面，均优于其他几款。用法：间苯三酚200mg（5支）加入5%葡萄糖注射液或0.9%氯化钠注射液500ml，静脉滴注，4小时滴注完毕。视宫缩严重程度可再用一次，连续用药5-7天或用药至症状消失后维持2天。用于胚胎移植    体外受精-胚胎移植成功的关键在于胚胎的质量和子宫内膜的容受性，经阴道超声观察子宫内膜蠕动波是评价子宫内膜容受性的重要指标之一。子宫内膜负向蠕动波与胚胎移植妊娠率呈负相关。   临床研究结果表明，间苯三酚能调控胚胎移植或宫内授精引起的子宫收缩，对子宫内膜负向蠕动波也有一定的抑制作用，故移植前30分钟肌注宫缩抑制剂间苯三酚可有效抑制子宫收缩，利于胚胎着床，提高妊娠率。同时，减少子宫内膜的蠕动，减少异位妊娠的发生。特殊毒性实验研究表明，间苯三酚没有致畸、致突变及致癌性。临床上可以预防早产，对高危妊娠孕妇可长期用药至妊娠足月。用法移植前:：移植前30分钟，间苯三酚40-80mg，肌肉注射。移植后：间苯三酚80-200mg加入5%葡萄糖注射液250-500ml静脉滴注，1次/日。根据宫缩调整用量和滴速，用至症状消失。用于缓解妊娠剧吐    妊娠剧吐一般发生在妊娠早期至妊娠16周之间，孕妇出现严重持续的恶心、呕吐引起脱水及电解质紊乱，甚至引起代谢性酸中毒。间苯三酚治疗妊娠剧吐的主要机制是通过解除平滑肌痉挛所致的恶心、呕吐和痉挛性疼痛，缓解临床症状，减少水电解质失衡的发生，缩短内环境恢复正常的时间。间苯三酚的止吐、止痛效果明显，是治疗妊娠剧吐的有效药物。用法间苯三酚80mg（2支）加入5%葡萄糖注射液或0.9%氯化钠注射液250ml，静脉滴注，2次/日。参考文献间苯三酚在妇产科中的临床应用现状，曾婕，《中国医药指南》，2014，4（12）子宫内膜容受性治疗方法的新进展，李华、李蓉、王丽娜、乔杰，《生殖医学科杂志》，2015.24（3）间苯三酚在妇产科的应用及评价，黎梅，《临床合理用药》，2014.5（5）间苯三酚的药理作用与临床应用，李健和，易利丹，彭六保，《中国新药与临床杂志》，2011（07）间苯三酚药物说明书

好不容易怀上，小心翼翼地搭配营养，满怀期待地准备宝宝用品，突然发现出血了！准妈妈内心的恐慌和焦虑可想而知。首先我们来看看，先兆流产是什么情况？要不要紧？什么情况要怀疑先兆流产？准妈妈下身出血就有可能是先兆流产，俗称“见红”，但见红的颜色未必是鲜红色，可能只是白带带血，出现粉红色、红褐色、褐色分泌物，也可能是点滴出血、少量出血。同时可能会伴有感到腹胀、腹痛、腰酸甚至下坠等感觉。在妊娠12周以后发生先兆流产，容易出现阵发性腹痛以及腹部发紧感。此时应该及时就诊，如果医生检查发现宫口未开，胎膜完整，无妊娠组织排出，可确诊为先兆流产。其实，先兆流产顾名思义只是出现了流产的先兆，还不是真正的流产，其次，经过及时的诊治，大部分的先兆流产可以成功保胎1。采取卧床休息、服用维生素支持及地屈孕酮保胎的患者仅有13%的流产概率1，所以大可不必紧张。发现见红，腹痛，应该怎么办？发现这种情况，首先要镇定下来，因为准妈妈的心理健康可能会影响妊娠结局，而增加控制感有助于改善妊娠结局2。虽然心情紧张害怕可以理解，但是要理性看待，顺其自然。出现阴道出血、下腹痛等情况常见三种结局，保胎成功、流产和非正常妊娠。第一种情况当然比较理想，但如果最终流产，往往是胎儿本身存在问题，比如染色体异常，无法正常发育成健康胎儿。第三种情况可能是宫外孕或葡萄胎等情况，需要及时治疗，否则有生命危险。镇定下来之后要做的就是立即去医院进行确诊和治疗。千万不可盲目自行保胎，很可能会造成感染、败血症、大出血等严重后果。医生如何治疗先兆流产？医生需要通过询问病史、进行产科检查和B超等医学检查后，排除了不正常妊娠的情况和难免流产的情况，才能进行保胎治疗。确诊为先兆流产后，一般会在检查先兆流产原因的同时，给予孕激素进行经验性治疗，《孕激素维持妊娠与黄体支持临床实践指南》指出3，“推荐先兆流产患者使用孕激素，以降低流产率；首选口服用药，即地屈孕酮，即刻40mg，后10mg/8h至症状消失，或其他口服黄体酮制剂”。之后如果症状消失，B超检查胎儿安全无恙，继续服用1-2周或在医生指导下停药。同时，医生可能会建议准妈妈卧床休息，服用叶酸等维生素进行支持治疗。医生为什么用孕激素来保胎呢？孕激素是维持妊娠不可或缺的激素，卵巢排完卵以后会形成卵巢黄体，可以分泌大量孕激素用以维持妊娠，一般不需要额外人为添加，但先兆流产可能和孕激素不足有关，故补充孕激素有助于减少流产。先兆流产的原因很多，可能是胚胎异常、优胜劣汰导致的流产，也可能是母亲存在生殖系统问题或全身性疾病导致的，也可能是环境因素比如接触到有毒有害的物质、外伤导致的。还有相当一部分是无法查出原因的。对于能找到原因的先兆流产，医生会根据具体情况采取针对性治疗措施或建议流产。选择孕激素有什么讲究？孕激素有三种给药形式，口服给药，肌注给药，和阴道给药。肌注是早期的孕激素给药方式，不但不方便自行使用，而且会产生注射部位硬结，阴道内微粒化的黄体酮可能不会被完全吸收，可能会因阴道出血而被冲洗掉，并可能引起局部刺激4，所以现在大多数医患都会选择使用方便、疗效更有保障的口服孕激素。当然了，药物好不好最终还是要看疗效，《孕激素维持妊娠与黄体支持临床实践指南》指出，口服孕激素对比安慰剂/无治疗明显降低先兆流产患者流产率（13.7%比23.9%），差异具有统计学意义，但阴道孕激素对比安慰剂/无治疗，结果则没有统计学意义上的差异。这可能提示，口服孕激素对于先兆流产的作用较阴道用孕激素更为明显3。其中，地屈孕酮作为一种口服孕激素，得到《孕激素维持妊娠与黄体支持临床实践指南》的优先推荐，这是因为，地屈孕酮对孕酮受体有很高的选择性和亲和力，这个特点使其具有很高的生物利用度，即药物的吸收利用率很高，简单来说就是用量小，作用好，地屈孕酮的使用剂量是口服微粒化黄体酮的十分之一到二十分之一；小剂量避免了大剂量服用带来的嗜睡、恶心和头痛等不良反应4，且地屈孕酮的代谢产物也具有很高的选择性，不与雄激素受体结合可以最大限度地减少不良反应2。但需要提醒的是，指南做出这样的推荐是基于原研产品的临床数据，不能以为只要化学名称叫做“地屈孕酮”，就和原研的地屈孕酮具有一样的效果和安全性，因为生产工艺的不同，不同厂家生产的地屈孕酮可能有差异。地屈孕酮于60年代在国外上市，根据1960年4月至2021年4月的数据，估计上市后患者暴露量为1.375亿患者治疗年2，在中国也已经使用了近20年了，其疗效和安全性相当可靠。怎么样选择原研的地屈孕酮呢？其实也很简单，认准荷兰原装进口，药盒上有进口商品注册证号的才是原研。  1.CarpH.Asystematicreviewofdydrogesteroneforthetreatmentofthreatenedmiscarriage.GynecolEndocrinol.2012;28(12):983-990.2.TetruashviliN,DomarA,BashiriA.PreventionofPregnancyLoss:CombiningProgestogenTreatmentandPsychologicalSupport.JClinMed.2023;12(5):1827. 3.中国医师协会生殖医学专业委员会.孕激素维持妊娠与黄体支持临床实践指南[J].中华生殖与避孕杂志，2021，41（2）：95-105. 4.MirzaFG,PatkiA,Pexman-FiethC.Dydrogesteroneuseinearlypregnancy.GynecolEndocrinol.2016;32(2):97-106.