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王兰副主任药师 北京清华长庚医院 药学部 川崎病（KawasakiDisease，KD）曾称为皮肤黏膜淋巴结综合征，是儿童期较为常见的血管炎之一，主要症状是发热以及炎症区域肿胀发红，初始症状容易与感冒或胃肠疾病混淆，常见于5岁以下儿童，如果不治疗，发热及其他急性炎症平均持续约两周后逐步消退。虽然KD常为自限性疾病，但如果由于KD引发了心血管并发症而未得到充分的治疗，则可能导致冠状动脉瘤、心肌梗死、心率失常等严重并发症甚至死亡，因而我们应充分认识并积极治疗儿童川崎病。由其名字不难看出，KD是在日本被首次发现并命名的。1967年，日本TomisakuKawasaki首次描述此病，并成为日本的法定报告疾病。依现有可查资料，每100名日本儿童中约有1名会在5岁前患KD，因而其成为日本非常常见的疾病。在我国，5岁以下儿童川崎病发病率约为日本儿童发生率的20-25%，然而近些年的发病率有上升趋势。发病年龄80%-90%集中在5岁以下儿童中，其中男孩患病率又是女孩的1.5倍。自首次发现至今，导致KD的病因仍然未知，可能的病因归于免疫应答、感染性病因以及遗传因素，均不甚明朗。虽然病因不明，但不存在人传人，因而不影响儿童入学、照护等。KD的症状包括发热，眼白发红，嘴唇干裂与发红，舌头肿胀与发红，始于生殖区而常见于胸背部、腹部、手臂、腿部的皮疹，颈部淋巴结肿大，手掌与足底的皮肤肿胀、发红，特征是数日后手指指尖、脚趾脱皮。 KD的确诊有一套科学的诊断流程，在实际临床中，医护人员通过问诊与查体可判断是否为川崎病，患者通常还需进行一些辅助检查来明确疾病程度及并发症，如血液检查、尿液检查、超声心动图等。只要符合KD的诊断标准，就需要给予治疗。针对所有患者的治疗方案为静脉用免疫球蛋白（也称为IVIG）并联用阿司匹林（除非有禁忌症），该方案能够有效降低KD并发症尤其是冠状动脉瘤的发生风险，可使得更快退热，并更快减少心脏损害。1981年，临床首次应用大剂量IVIG治疗特发性血小板减少性紫癜并取得良好疗效后，其免疫调节作用被逐步重视，1983年首次应用于KD治疗，随后多次临床和基础研究证实，早期静注IVIG可显著减轻患者炎症反应，现已广泛应用于自身免疫性疾病、炎症性疾病、器官移植等领域。IVIG应用于KD的治疗方案较为成熟，但机制仍不明确。多次临床研究、基础研究发现，早期应用IVIG可显著减轻患者炎症反应，减少KD所致的冠状动脉病变。自此IVIG成为KD急性期的首选治疗用药，治疗时机多以起病之初7-10日给予IVIG的疗效最为明确，但是如果患者就诊时已经发病超过10日，并排除了其他耦合症状，仍应该按照本治疗方案执行。截至目前，IVIG经过四十余年的验证，已成为KD治疗的安全性良好的一线药物，规范其使用对于避免KD所致的冠状动脉病变极为重要。在明确的KD诊疗方案中，阿司匹林是一种非甾体抗炎药，通过作用于下丘脑体温调节中枢，引起外周血管扩张，从而增加皮肤血流量、出汗、散热以降温。但此降温机制并非为应用的本质原因，KD患者应用阿司匹林主要是对抗其炎症指标升高、血小板升高，即阿司匹林大剂量抗炎、小剂量抗血小板，可有效对抗KD导致的心脏血管损害。阿司匹林治疗KD虽然较为有效，但其在应用的时候仍遵循用药注意事项，一些禁用、慎用情况需要临床特别注意，以避免发生不良反应，除此之外，KD亚急性期常出现持续高热，临床有可能应用布洛芬退热，其会对抗阿司匹林诱导不可逆的血小板抑制作用，因此如KD患者已明确有冠状动脉病变，则应避免用布洛芬联合阿司匹林退热，这种情况可替换为对乙酰氨基酚。 KD治疗痊愈后，建议随访监测发热、超声检查心脏受累情况。另因为患者使用IVIG治疗后，被动获得的抗体会持续较长的时间，期间可能感染疫苗的免疫原性，建议如需接种减活病毒疫苗应至少推迟一年再行接种。如果没有推迟接种，应在IVIG治疗后至少间隔11个月完成疫苗复种以达到较好免疫原性。2023年06月26日
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石卓副主任医师 浙江大学医学院附属儿童医院 心脏外科 阿司匹林又称乙酰水杨酸，是经典的非甾体抗炎药物，具有双重的药理作用，大剂量（300mg）应用时可起到解热、镇痛的作用，小剂量（50~100mg）应用则可起到抗血小板聚集的作用。在临床，小剂量阿司匹林作为心脑血管疾病的基础用药应用广泛。（比如：房间隔缺损微创封堵术后，需要小剂量口服阿司匹林肠溶片6个月）当下处于新冠肺炎感染高峰时期，退烧药为居家必备药物。长期服用小剂量阿司匹林的同时，是否还能够同时服用大剂量阿司匹林作为退热药物使用？而与阿司匹林同为非甾体类抗炎药的常用退热药对乙酰氨基酚和布洛芬，在长期口服小剂量阿司匹林的情况下，是否能还能同时使用呢？接一下进行逐一探讨。一、大剂量阿司匹林也可用于解热镇痛 [1]成人口服普通片剂：一次500mg，若症状持续可每4~6小时重复给药一次，24小时内不超过4次。缓释片、缓冲片：一次324~486mg，一日3次。肠溶制剂：一次300~600mg，一日3次，必要时每4小时一次。注意每日服用剂量不超过推荐的最大剂量。大剂量使用可增加阿司匹林的消化系统、血液系统、呼吸系统等不良反应。二、布洛芬能否与阿司匹林联合?答案避免联合。原因分析 [2]布洛芬和阿司匹林都会占据环氧化酶（COX）上的位点，布洛芬的存在会干扰阿司匹林与这些位点的结合。当布洛芬由结合位点释放出来后，阿司匹林则不会再对COX进行抑制，因为此时用于结合的阿司匹林已经被排泄出体外。因此，布洛芬的干扰会削弱预期的阿司匹林介导的对血栓素B2（TXB2）生成的不可逆抑制作用和预期的抗血小板聚集反应，减弱其保护心肌和预防卒中的效果。有研究表明，布洛芬对阿司匹林抗血小板的削弱作用高达90%。三、对乙酰氨基酚能否与阿司匹林联合?答案两者无相互作用，可以联合，但对乙酰氨基酚半衰期较短，建议在服用阿司匹林前使用。原因分析《中国医师药师临床用药指南》示：国外研究表明，对乙酰氨基酚对低剂量本药的抗血小板聚集的活性无影响 [1,3]。《阿司匹林在川崎病治疗中的儿科专家共识》也指出布洛芬会对抗阿司匹林诱导的不可逆的血小板抑制作用，因此应避免用布洛芬退热，可使用对乙酰氨基酚退热 [4]。但循证医学证据不足，仍需谨慎联合使用。注意部分药品（如复方对乙酰氨基酚片等）为阿司匹林和对乙酰氨基酚制成复方制剂，使用时需注意阅读说明书，正在服用小剂量阿司匹林的患者，不宜再选用含阿司匹林的复方对乙酰氨基酚制剂。二者联合使用时需要关注消化系统不良反应、肾毒性等。四、口服布洛芬和对乙酰氨基酚比较 [4-6]五、特殊人群用药 参考文献：[1]卫生部合理用药专家委员会.中国医师药师临床用药指南[M].重庆出版社,2014.[2]布洛芬和阿司匹林联合用药的最新信息[J].中华医学信息导报,2006（19）:3.[3]P.Gurbel,U.Tantry,S.Weisman,AnarrativereviewofthecardiovascularrisksassociatedwithconcomitantaspirinandNSAIDuse,JThrombThrombolysis,47（2019）16-30.[4]杜忠东,谢利剑,刘世平,等.阿司匹林在川崎病治疗中的儿科专家共识[J].中国当代儿科杂志.[5]佚名.解热镇痛药在儿童发热对症治疗中处方审核建议[J].中华实用儿科临床杂志,2022,37（09）:653-659.[6]佚名.解热镇痛药在儿童发热对症治疗中的合理用药专家共识[J].中华实用儿科临床杂志,2020（3）:161-169.[6]杨宝峰,陈建国.药理学（第9版）[M].人民卫生出版社,2018.2023年01月04日228
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付朝杰副主任医师 枣庄市妇幼保健院 新生儿科 明确川崎病的诊断以后，应当尽早开始治疗。通常来说，川崎病的治疗，是以大剂量免疫球蛋白和阿司匹林为基础。大剂量静脉用免疫球蛋白（IVIG），要求2g/kg，在10~12小时内输注完毕。阿司匹林的剂量，则是30~50mg/（kg·d），分3次口服。退热48~72h后复查炎性指标（白细胞计数及CRP）恢复正常，阿司匹林减量至3~5mg/kg顿服，发挥抗血小板聚集作用。在治疗中，可能会出现退烧以后再次发烧，或者使用大剂量免疫球蛋白后，仍然持续不退烧的情况。对于这种情况，称为IVIG无应答，可以再次使用大剂量免疫球蛋白，和/或糖皮质激素等药物进行治疗。注意：大剂量免疫球蛋白最常见的副作用是引起溶血，需要注意观察血红蛋白变化；使用大剂量免疫球蛋白以后，避免在9个月内接种减毒活疫苗，比如麻腮风疫苗、水痘疫苗等；在服用阿司匹林期间，建议接种流感疫苗，以预防流感；如果在服用阿司匹林期间，感染了水痘、流感，应暂停阿司匹林，改为氯吡格雷口服。2022年05月21日519
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刘廷亮主任医师 上海儿童医学中心 心内科 川崎病是一种以全身血管炎性病变为主要病理改变的急性发热性疾病，主要见于5岁以下儿童，其中以婴幼儿居多，其主要后遗症就是冠状动脉损伤。目前川崎病所致的心血管后遗症在发达国家和地区已成为儿童最常见的后天性心脏病，也是成人缺血性心脏病的危险因素。 小明是个7岁男孩子，5个月大时曾经罹患川崎病，并发冠状动脉瘤样扩张，多年来一直服用药物治疗。最近孩子经常感觉活动后胸闷不适，于是家长带孩子来到我的门诊，鉴于孩子既往病史，我怀疑孩子近期的胸闷不适与川崎病引起的冠脉狭窄有关，随即将孩子收住院。入院后的的心脏超声和心脏CT检查提示孩子的右冠状动脉瘤样扩张、血栓形成可能，同时左冠状动脉前降支局部扩张。为了进一步明确病情，我们给孩子做了心导管造影检查，检查结果令人震惊：孩子的病情严重程度远超术前预评估，右冠状动脉起始部已经完全闭塞，仅倚靠细小的桥侧枝血管供血；左冠状动脉前降支起始部局部重度狭窄、远端扩张，前降支最窄处只有1mm左右；心脏的血液供应主要依赖于左冠状动脉回旋支，由于前降支狭窄的部分较短，术前心超和CT都难以发现这个严重问题。当下的问题是需要开通患儿重度狭窄的前降支，术中首先应用冠脉血管内超声进一步评估前降支狭窄的程度和血管壁的纤维增生情况，血管内超声显示前降支局部严重狭窄，血管壁纤维增生、增厚；这种情况下单纯球囊扩张可能会造成冠脉夹层，导致血流完全中断，因此先用切割球囊进行预扩张，然后再用药物涂层球囊完成最终扩张。随后冠脉血管内超声显示前降支狭窄部位明显扩大，管腔面积由术前2.5mm2扩大至6.5mm2，再次造影同样显示狭窄处管腔明显增大，无动脉夹层、动脉瘤等并发症，标志着手术圆满成功。术后6个月的复查，显示小明的前降支通畅，治疗效果保持的很好。 川崎病合并严重冠状动脉病变介入治疗的经验尚不多，儿童川崎病合并冠脉病变一般需要接受长期药物治疗，但是对于冠状动脉狭窄导致心肌缺血的孩子，则需要进行冠状动脉狭窄的介入治疗或者冠状动脉搭桥手术，及时重建冠脉血供。但是儿童冠脉搭桥术后容易再狭窄；由于冠脉血管细，也难以介入植入支架，即便植入支架，也容易再狭窄。近年来，药物涂层球囊的出现为冠脉治疗带来了新的希望，药物涂层球囊通过局部向冠状动脉血管壁释放抗增殖药物，从而达到抑制血管内膜增生的效果，减少内膜炎症反应，减少再狭窄可能，同时也可以降低血栓形成风险，缩短双联抗血小板治疗的时间，避免了异物置入，为患者保留了必要的后续治疗机会，目前看来是一种可行的治疗方法。我们的这个成功案例也得到了国外同行的认可，资料已在国外杂志上发表（链接如下）。 Xu XY,Jin SX,Liu TL.Drug-coated balloon angioplasty for coronary stenotic lesions in a paediatric patient after Kawasaki disease.Published online by Cambridge University Press:25 August 2021，Cardiology in the Young. https://www.cambridge.org/core/journals/cardiology-in-the-young/article/drugcoated-balloon-angioplasty-for-coronary-stenotic-lesions-in-a-paediatric-patient-after-kawasaki-disease/0AC6C1C3FBBA13111426F437A2AB45442021年10月21日684
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杜忠东主任医师 北京儿童医院 心内科 近日发表在《欧洲心脏杂志病例报告》上的一例病例警示，吃华法林的患者，最好不要吃枸杞。 患者75岁女性，因晕厥急诊就诊。3年前行二尖瓣置换术，术后口服华法林，国际标准化比值（INR）在2.5~3.5；2年前因房性早搏，服用氟卡尼（100 mg bid）。两天前自觉头晕、恶心，且极度疲劳。入院INR为7.18。心电图示多形性室性心动过速。经询问，患者近日每天饮用1~2杯枸杞茶，以预防新冠病毒。 而枸杞对CYP450（抑制超出75%的酶活性）、 CYP2C9（抑制50%~60%的酶活性）这些药物代谢酶有抑制作用，而后者与华法林代谢相关。 针对升高的INR，静注了10 mg维生素K。患者出现的多形室性心动过速，可能与氟卡尼毒性有关。因枸杞可抑制CYP2D6，CYP2D6与氟卡尼代谢密切相关。 给予以碳酸氢钠、胺碘酮及电复律治疗，转为不典型心房扑动。48小时后转为窦性心律伴房性早搏。患者最终出院，服用华法林、胺碘酮（200 mg qd），嘱咐勿饮枸杞茶。 关于枸杞和华法林相互作用的成人病例报告很多，一名 61岁的女士接受抗凝治疗，INR稳定（2~3）。后来喝了一种由枸杞子制成的凉茶后（每天 3~4 杯），INR升高到4.1，而其他药物或生活方式没有改变。 一位65岁的男性长期服用华法林维持剂量，但在饮用枸杞酒后，INR升高并发生了出血。 因此，如果孩子川崎病冠状动脉瘤用华法林治疗期间，请不要给孩子吃含枸杞子的中药！2021年07月13日1753
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