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2022年01月19日
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张慈柳副主任医师 湘雅医院 儿科 热性感染相关性癫痫综合征（FIRES）是一组不明原因的癫痫性脑病，表现为既往健康的儿童在发热诱导后，急性期出现难治性癫痫持续状态，并往往进展为超级难治性癫痫持续状态。急性期的癫痫活动呈爆发性、难治性的特点，需要重症监护和管理，死亡率高达9%-18%。急性期后不经历静止期，直接进入慢性期，幸存者常遗留认知功能障碍及难治性局灶性癫痫。近年来，国内外相继报道了多种治疗手段，但绝大多数治疗未显示出对FIRES综合征有显著疗效，除了生酮饮食疗法。多个小规模病例研究强调了生酮饮食疗法在FIRES 治疗中的价值。最近，我院小儿神经专科新发布的一项关于生酮饮食治疗FIRES综合征的研究，为生酮饮食疗法在该类综合征的应用提供了更加有力的依据。这项研究回顾性分析了2015-2018年期间在中南大学湘雅医院儿科接受生酮饮食治疗的FIRES综合征并超级难治性癫痫持续状态的患儿资料。一般情况共有7例患儿，因诊断FIRES并超级难治性癫痫持续状态入中南大学湘雅医院PICU治疗。所有患儿既往均体健，没有癫痫等已知的神经疾病家族史。发病年龄为1.5-13岁。所有患儿在第一次癫痫发之前2-5天存在非特异性发热事件。首次癫痫发作不久后（24小时内），发作迅速进展为癫痫持续状态或频繁发作期间意识未恢复。其中6名患儿在癫痫发作高峰期均出现了特异性的脑电图图形。在启动生酮饮食前，患儿经历了7-31天不等的癫痫持续状态。在积极使用了平均4种抗癫痫药物和2种全身麻醉药物后，(电)临床发作仍无法有效控制或在麻醉药减量时再次出现发作。应用免疫疗法如静脉注射免疫球蛋白和甲基强的松龙也无法有效控制发作。启动生酮饮食在多种药物治疗无效后，7例患儿无禁食启动了生酮饮食。其中5例患儿常规应用肠内生酮饮食疗法，另外2例由于严重的胃肠功能障碍而使用静脉途径启动生酮饮食。所有患儿均以低比例启动生酮饮食（肠内生酮比例大约2-3:1，静脉生酮比例1:1），然后逐渐过渡到3-4:1。热量摄入开始限制为每日能量需求的1/3（饮食推荐量的75%），之后每1-3天增加1/3直至全量（静脉生酮较缓慢）。肠内生酮疗法为服用商用生酮配方（健酮生酮饮食食品），并以规定的比例搭配制作饮食。静脉生酮配方由含有中链甘油三酯的脂肪乳剂构成。通过记录患儿临床表现和脑电图的转归、生酮治疗时机和持续时间、预后情况等来进行分析。治疗效果在启动生酮饮食后，尽管出现了轻微的饮食相关不良反应，但是所有患儿在平均5天的时间内癫痫持续状态得到控制，并且在脑电图记录中，（电）临床发作次数逐渐减少、发作时长逐渐缩短、背景逐渐恢复和睡眠结构趋于正常。研究同时发现，在FIRES综合征急性期越早使用生酮饮食治疗，随访时患儿的mRS评分越低。（mRS评分量表用于判断患者病情的伤残情况，评分越低表示状况越好）。另外，4例患儿在启动生酮饮食15天内成功减停了全身麻醉药。2例静脉启动生酮饮食疗法的患儿在癫痫持续状态缓解后也安全过渡为了常规肠内生酮饮食。在末次随访时，患儿的精神运动水平恢复程度不一，3例几乎治愈，1例明显改善，3例中度改善。研究结论数据表明，生酮饮食是治疗FIRES综合征并超级难治性癫痫持续状态患儿的一种安全、有前景的手段。并且早期启动生酮饮食与良好的预后密切相关。因此，生酮饮食应在尽早应用于FIRES综合征的治疗中。对于不能进行肠内生酮饮食的患儿，静脉生酮饮食可作为一种有效且安全的短期替代途径。研究讨论与总结尽管FIRES的临床表现和相关病程在文献已被详细描述，但是这类突发的灾难性的癫痫性脑病的治疗仍具有挑战性。由于FIRES综合征缺乏早期的疾病标志物，诊断为排他法，往往使得FIRES综合征的诊治延误。反复的长时间的癫痫（电）临床发作使患儿不得不长期处于药物性昏迷状态中，而相应伴随许多的药物并发症。因此，寻找诊断工具以早期诊断FIRES，并探求有效疗法来改善这类疾病的管理和预后显得尤为重要。目前FIRES综合征尚没有显著有效的治疗方法，多个案例研究已表明抗癫痫药物和免疫治疗不能很好地控制FIRES。但有趣的是，一些FIRES综合征患儿在使用生酮饮食后显示出了良好的疗效。截止至2019年3月，国外共有9篇文章共26例应用生酮饮食治疗FIRES综合征的报道，其有效率（发作减少50%以上）高达62%。在湘雅这项研究中，7例FIRES并超级难治性癫痫持续状态的患儿均对生酮饮食疗法表现出显著的疗效和确切的安全性，并与之前的报道一致。研究还发现，急性期癫痫持续状态时间越短往往提示随访时的mRS评分越低，即预后更好（p=0.012，Ρ=0.866）。在启动生酮饮食前的经历<15天癫痫持续状态的患儿末次随访mRS评分≤3。而且，研究同时发现，FIRES综合征其特殊的EEG模式有助于早期识别该类疾病。一般情况下，生酮饮食可通过肠内途径（经口或鼻饲）来应用。但在FIRES综合征患者中，由于其长期使用抗癫痫药物、全身麻醉药和辅助机械通气等，常合并呕吐、腹泻和胃肠道出血等胃肠道问题，使得肠内生酮不安全、疗效不稳定。通过肠内途径应用生酮可能加重胃肠道负担而使得这些并发症恶化。反之，这些胃肠道问题也可能影响肠内生酮饮食的吸收而无法实现酮症。在湘雅这项研究中，2例患儿由于出现上消化道出血或胃瘫需要胃肠道休息而采取了静脉途径启动生酮饮食疗法，之后成功转为肠内生酮饮食。这个研究表明，静脉生酮饮食可有效应用于存在胃肠道功能障碍而需要及早使用生酮饮食治疗的患者。总之，这项研究表明生酮饮食在FIRES治疗上表现出显著疗效，尤其是在急性期可有效控制超级难治性癫痫持续状态。早期诊断FIRES并及时应用生酮饮食治疗可改善这类疾病的预后。对于那些由于胃肠道功能障碍不能通过肠内途径生酮的患者，静脉生酮饮食是合理的替代方法。希望未来有更多的研究来揭示生酮饮食在FIRES治疗中的确切机制，确定生酮饮食运用的最佳时机和方案。2019年12月04日5517
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王梦阳主任医师 医生集团-北京 首都医科大学三博脑科医院 很多孩子以前很健康，突然发热频繁抽搐，药物疗效差。脑脊液病毒和免疫相关抗体均阴性，采用抗病毒和免疫治疗疗效欠佳 ，医生基本束手无策。家长转战全国，依然无法有效控制癫痫发作。这种类型的癫痫已经被逐渐认识，但病因不明，即FIRES。 高热感染相关性癫痫综合征（FIRES）是一种严重的癫痫病，影响了以前健康的孩子。它具有不良结果的可能性，推定的病因与自体炎症过程有关。包括静脉麻醉药在内的标准抗癫痫药物治疗在控制FIRES的癫痫持续状态方面非常无效。以前，仅在少数情况下，对丘脑中央内侧核（CMN-DBS）的深部电刺激已用于难治性癫痫持续状态。已报道在FIRES的一例中使用Anakinra（人白介素1受体拮抗剂的重组体），结果良好。在这里，我们描述了两名FIRES对多种抗癫痫药，一线免疫调节，生酮饮食和大麻二酚无反应的男性儿科患者。他们都接受了Anakinra并接受了CMN-DBS。CMN-DBS治疗的主要目的是减少全身性癫痫发作。在这两种情况下，CMN-DBS均消除了全身性癫痫发作，而Anakinra在其中一例中起到了积极作用。该患者有良好的预后，而另一例则没有。这些是FIRES首次被报道使用CMN-DBS的情况。2019年12月01日3384
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