小儿肾病综合征

儿童肾病肾病综合征是常见的肾小球疾病，临床表现为大量蛋白尿，低蛋白血症、水肿和高胆固醇血症。儿童肾病综合征在发病和病情复发过程中，会出现多种临床表现，医生也会改变治疗方案，如何选择合理的治疗药物和实施儿童肾病综合征的精准治疗，一直都是东部战区总医院儿童肾脏病诊疗中心的专业特长。家长在日常护理过程中，也会遇到各种问题和疑惑。本次科普活动，东部战区总医院张沛副主任医师将带领家长朋友了解儿童肾病综合征的简单知识，并对家长经常提到的问题做出详细解答。

肾病综合征   肾病综合征是儿童常见的肾小球疾病，尽管糖皮质激素（简称激素）可以使90%以上的肾病综合征患儿病情得到缓解，但其中还是会有60%以上的患儿表现为频繁复发。此外，还有10%-20%的肾病综合征儿童还可能表现为激素耐药，这都将导致激素治疗时间明显延长，激素相关不良反应也将严重影响患儿生活质量、加重家庭负担。减少激素的使用、降低疾病的反复也一直是我们的目标，那有没有更好的治疗方案呢？小辰的故事   近日，复旦大学附属儿科医院肾脏科徐虹教授团队门诊来了这么一位肾病综合征的患儿小辰和他的父亲，在交流的过程中小辰父亲开心地说“我家孩子利妥昔单抗治疗效果很好，能快速停用激素，尿蛋白都很稳定、小孩子身心都很快恢复到病前状态、正常上学啦！”。这背后又有什么故事呢？小辰在1年多前被诊断为肾病综合征，当时尽管经过8周的足量激素治疗，但孩子对治疗的反应并不尽人意——尿蛋白仍没有完全转阴，而激素的副作用如肥胖、高眼压却凸显了出来，也没见长个子。虽然后面加用了他克莫司可以使得尿蛋白转阴，但激素和他克莫司仍无法顺利减量，蛋白尿又出现了反跳……如此病情反复以及往返医院，让孩子和家庭都疲惫不堪。在病程8个月的时候，经医生的一系列评估，决定给小辰使用新型生物制剂——利妥昔单抗。之后，小辰的生活和学习变得顺利了起来，在利妥昔单抗治疗4个月内先后顺利地停用了他克莫司和激素，在随访过程中尿蛋白持续阴性，身高也有了明显的追赶，长高了7厘米，孩子和家长的生活都变得阳光了。新型利器——利妥昔单抗   对于肾病综合征的患儿来说，由B淋巴细胞介导的体液免疫失衡是导致疾病发生发展的重要机制之一，而利妥昔单抗可有效阻断该免疫途径，并且对其他免疫功能无明显影响，也不会产生如环孢素、他克莫司等免疫抑制剂造成的肾脏损害。2010年复旦大学附属儿科医院肾脏科在国内较早开始将利妥昔单抗应用于儿童难治性肾病综合征，至今已积累十余年临床使用经验，已先后在国内外学术期刊发表了多篇相关报道（Efficacyofrituximabtherapyinchildrenwithrefractorynephroticsyndrome:aprospectiveobservationalstudyinShanghai,WorldJournalofPediatrics2014；利妥昔单抗治疗儿童原发性难治性肾病综合征疗效及其影响因素的自身前后对照研究，中国循证儿科杂志2018等），近期还参与了覆盖亚洲、欧洲、北美洲等全球多中心的关于利妥昔单抗多疗程治疗儿童频复发/激素依赖肾病综合征长期疗效和安全性的研究（JournaloftheAmericanSocietyofNephrology2022），证实了利妥昔单抗在治疗儿童肾病综合征中的有效性和安全性。   利妥昔单抗在儿童肾病综合征治疗中成功的临床实践，不仅改变了患儿的预后，也改变了我们的治疗理念。它可以帮助我们明显减少病情的反复，尽快停用激素，让家长不再谈“激”色变，不必再担忧激素的相关副作用。   我们建议对于经医生评估符合相关用药指征的肾病综合征患儿，可以尽快推荐使用利妥昔单抗，让相关药物的副作用——少点、再少点，让孩子的病情——好的快点、再快点！

临床上我经常会遇到这样的情况，当肾病综合征的孩子激素减到小剂量时（小于0.5mg/kg.天），往往容易出现尿蛋白反复，这个时候家长问得最多的问题就是，我的孩子是不是激素依赖？这里我跟大家科普一下这个问题。激素依赖是一个西医的诊断，它是指肾病综合征的孩子，单纯用激素治疗并逐渐减量，当激素减量到某一个剂量水平或者停药后2周内，出现尿蛋白反复，并且这种现象重复2次以上，就判断为激素依赖。注意，尿蛋白反复的原因很多，除了激素减量外，还有感染、过敏、疲劳、出牙、惊吓等多种因素，如果能排除这些因素的干扰，就可以判断为激素依赖。那么孩子为什么会依赖某一个激素剂量呢，这跟肾病综合征的发病机制有关，其中免疫紊乱是最主要的发病原因，所以临床用激素去抑制免疫来治疗。当激素减量到一定程度后，就不能抑制免疫紊乱了，就会出现尿蛋白反复，那么这个刚好能抑制免疫紊乱的最小剂量就谓之激素依赖水平。大概有15%的孩子激素能够顺利减停，不存在激素依赖，还有10%激素没有疗效，其余75%的孩子应该都属于激素依赖，所以激素依赖的比例是相当大的。激素依赖其实并不可怕。目前针对激素依赖有三种治疗方法，一种是在激素依赖的水平，用这个剂量长时间拖尾，可以用上1到2年，甚至更长时间。适合小剂量激素依赖。第二种方法是，加用其他免疫抑制剂，比如大家熟悉的他克莫司，霉酚酸酯，或者美罗华，实质上是用另外一种免疫抑制剂来代替激素，适合于中大剂量激素依赖，第三种方法是用中药，中药可以调节免疫。这三种方法中，中药应该是最好的。理由是中药副作用相对比较小，其次是中药可以治本，从根本上改善孩子的体质，达到标本兼治的目的。

2022年6月，JASN发表了一项利妥昔单抗治疗儿童原发性肾病综合征（NS）的国际多中心合作研究结果，探讨了利妥昔单抗多次应用的有效性和安全性问题～研究方法：回顾性研究来自10个国家的16个儿童肾脏病中心参加此项研究研究对象为起病年龄1～18岁频复发、或激素耐药或多药依赖的原发性NS患者每疗程利妥昔单抗剂量375～1500mg/m2若2次输注间隔4周以上被认为是2个疗程在第2疗程利妥昔单抗治疗后至少随访24个月无复发时间≥2年定义为长期缓解B细胞清除定义为CD19+B细胞＜1%主要研究结局：无复发生存（治疗后至下次复发的时间）、不良事件研究结果：346例接受1149疗程利妥昔单抗治疗80%为多药依赖型，21%有激素耐药史其中，145（42%）、83（24%）、50（15%）、28（8%）、22（6%）和18（5%）例患儿分别接受2、3、4、5、6、≥7疗程利妥昔单抗治疗中位随访时间5.9（4.3-7.7）年整体中位无复发时间12.5个月第1疗程结束后无复发时间最短（10个月）随疗程增加无复发生存时间（12-16个月）显著延长，复发风险降低第4疗程后无复发时间延长至16个月年长儿和病情较轻者复发风险低1149疗程中，203疗程后NS达长期缓解，50%最终复发，中位复发时间29.1个月达长期缓解所接受的平均疗程2.4个，8%，28%，22%的患儿分别在1、2、3个疗程后达长期缓解56例（16%）的患儿经平均1.8个疗程治疗后反应差，治疗后无复发生存时间＜3个月，46例继续接受利妥昔单抗治疗，其中40例治疗反应改善，中位无复发生存时间达11.4个月随访期间内，96%的患儿肾功能正常重复应用利妥昔单抗后B细胞清除持续时间相似（中位时间6.1月）B淋巴细胞重建后，70%的患儿复发，复发发生在B细胞重建后2.6个月30%患儿在B淋巴细胞重建后未复发常见不良反应主要包括低丙种球蛋白血症（50.9%），感染（4.5%），中性粒细胞减少（3.7%）起病年龄小，应用第1剂治疗年龄小和激素耐药与治疗后低丙种球蛋白血症发生有关严重输注反应9例，神经系统合并症3例，心血管合并症1例，肿瘤1例英文原文作者讨论或观点：1、有效性利妥昔单抗治疗反应随疗程增多改善，无复发生存时间延长本研究显示反复输注利妥昔单抗后无复发生存时间显著延长，该效应似乎与单次剂量无关而与重复用药有关，该效应在4疗程治疗后达平台期2、再次输注利妥昔单抗指征目前临床应用的对频复发激素依赖型NS再次输注利妥昔单抗指征有3种：1）、NS复发；2）、B淋巴细胞重建；3）、定期预防性应用，临床上87%的患儿采用第一种指征30%的患儿即使B淋巴细胞重建仍无复发重复应用指征最好基于NS复发不建议常规根据B淋巴细胞重建作为再次输注指征对严重复发或存在严重激素不良反应者可考虑根据B淋巴细胞重建用药或定期输注，对定期输注达2～3个疗程后建议仔细评估后决定后续治疗，因为一些患儿在2～3个疗程后可达长期缓解3、疗效影响因素东亚人疗效不如白种人多药依赖、激素耐药、既往多种免疫抑制剂治疗以及年幼儿治疗后易复发治疗后用免疫抑制剂有助于延长无复发生存时间，需权衡利弊4、不良反应及预防利妥昔单抗整体安全，但可发生严重合并症，如致命性肝炎反应、爆发性心肌炎、卡氏肺囊虫肺炎筛查乙肝携带者必要时抗病毒治疗非常重要考虑预防性磺胺治疗3～6个月建议接种疫苗预防COVID-19以保护易感者低丙种球蛋白血症可持续至B细胞重建后1年，年幼儿和激素耐药者发生风险高5、小结尽管本项研究显示利妥昔单抗整体安全性似乎可接受，但随重复应用次数增多，不良风险增高。中性粒细胞减少和低丙种球蛋白血症副作用不容忽视，确实会发生严重不良反应，尤其对年幼儿童建议在其他药物无效或不能耐受时考虑利妥昔单抗，在年幼儿童应用时尤其需谨慎单次375mg/m2是可接受的再次输注方案本研究存在局限性，为回顾性研究，存在选择偏倚和报告偏倚，有待前瞻性研究进一步验证本内容编译自如下文献，可能存在理解不当，仅供专业人士参考，详细内容请您阅读原文献～原文献：ChanEY,YuELM,AngelettiA,ArslanZ,BasuB,BoyerO,ChanCY,ColucciM,DorvalG,DossierC,DrovandiS,GhiggeriGM,GipsonDS,HamadaR,HoganJ,IshikuraK,KameiK,KemperMJ,MaAL,ParekhRS,RadhakrishnanS,SainiP,ShenQ,SinhaR,SubunC,TeoS,VivarelliM,WebbH,XuH,YapHK,TullusK.Long-TermEfficacyandSafetyofRepeatedRituximabtoMaintainRemissioninIdiopathicChildhoodNephroticSyndrome:AnInternationalStudy.JAmSocNephrol.2022Jun;33(6):1193-1207.

感染是肾病综合征反复或复发的重要诱因之一，包括各种感染如呼吸系统感染、泌尿系统感染、肠胃道感染等。肾病综合征患者由于体内蛋白流失和激素、免疫抑制剂的使用，体内免疫细胞比正常的人少，人体免疫功能比较弱，有病菌侵入时，免疫细胞不但没有吞噬病菌，而是暂时把病菌包容起来，身体中的病菌抗体与病菌本身结合成一种免疫复合物，随着血液循环到了肾脏时，会沉积到肾小球的基底膜，从而损害肾脏，使大量蛋白流失，最终将引起肾病综合征复发或使病情加重。对肾病患者来说，感冒是血尿、蛋白尿反复出现与加重的重要诱因。所以肾病综合征患者治疗期间以及治愈后一定要注意保暖与预防感染，以免引起感冒导致病情复发。就诊建议：目前国内有很多专业的儿童肾脏专科与专家，有不清楚的我们中心的医护人员也会为各位患儿与家长提供与推荐专业医院、专业的专家，建议先在当地专业的儿童肾脏病专科就诊与诊疗，如确实解决不了，需要寻求帮助时，可以预约我中心的专家号或预约住院调整治疗。我们中心地址：南京市中山东路305号我们中心预约挂号与预约住院二维码：图片描述预约住院电话：02580863052敬请关注：每周一期相关儿童肾病系列的科普内容，一般每周日发布。可以转发给需要的患儿与家长，共同学习、共同提高、共同成长、共同帮助孩子恢复健康！

孩子对激素耐药并不等于对所有的药物都耐药。孩子将来是否会出现肾功能异常，关键要看他的肾脏病理是什么、有没有基因突变、对激素和免疫抑制剂的治疗效果如何。如果孩子对激素治疗不敏感，但是联合其他免疫抑制剂或者生物制剂之后，尿蛋白能够转为阴性，那孩子的预后应该是相对好的，未来出现肾功能恶化、需要透析移植的几率非常小。只有当孩子对激素和其他药物的治疗效果都不好，表现为持续的中到大量蛋白尿，才有可能逐渐进展至肾功能异常、终末期肾脏病，甚至需要透析移植治疗。另外对于长期应用环孢素、他克莫司或中药治疗的患儿，还要注意药物的肾毒性，避免出现药物导致肾功能异常。

（1）感染：各种细菌感染、病毒感染、支原体感染等，均有可能诱发肾病综合征。例如：好发于青少年的急性肾炎，又称急性感染后肾小球肾炎，其典型病例于咽峡部、皮肤等处链球菌感染后发生水肿、血尿、蛋白尿等症状，部分患儿临床可表现为肾炎型肾病综合征；我国属于乙型肝炎高流行区，在乙型肝炎疫苗纳入儿童免疫规划后，我国的HBV感染率逐年下降，但有些不幸感染乙肝病毒的青少年患者，不仅可以表现为乙型病毒性肝炎，也可累及肾脏引起乙型肝炎病毒相关性肾炎，如出现大量蛋白尿，临床也可表现为肾炎型肾病综合征。（2）过敏：大多数人出现过敏可仅表现为荨麻疹，但由于各人体质不同，有些患儿接触过敏原，如花粉、螨虫、海鲜、疫苗后，可引发过敏性紫癜，累及皮肤、黏膜、内脏器官等多部位病变，从而导致紫癜性肾炎，部分患者可表现为肉眼血尿及大量蛋白尿。（3）全身性系统性疾病：包括系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、混合性结缔组织病等。其中以系统性红斑狼疮较多见，由于体内有大量致病性自身抗体和免疫复合物而造成组织损伤，其中包括狼疮性肾炎，临床可表现为肾病综合征。（4）药物、中毒等：药物有青霉胺、海洛因、抗蛇毒素造影剂等有肾毒性的药物，故需规范合理用药；中毒则有重金属、有机溶剂等，许多家庭新装修以后，室内存在大量甲醛、甲苯等有毒气体，如长期接触，也可导致肾脏损害。就诊建议：目前国内有很多专业的儿童肾脏专科与专家，有不清楚的我们中心的医护人员也会为各位患儿与家长提供与推荐专业医院、专业的专家，建议先在当地专业的儿童肾脏病专科就诊与诊疗，如确实解决不了，需要寻求帮助时，可以预约我中心的专家号或预约住院调整治疗。我们中心地址：南京市中山东路305号我们中心预约挂号与预约住院二维码：图片描述预约住院电话：02580863052敬请关注：每周一期相关儿童肾病系列的科普内容，一般每周日发布。可以转发给需要的患儿与家长，共同学习、共同提高、共同成长、共同帮助孩子恢复健康！

引发儿童肾病综合征的因素一般有以下几个方面：（1）原发性肾病综合征：尽管肾病综合征的病因目前尚未完全清楚，但目前的研究已证明，免疫调节功能紊乱，尤其是T细胞及其亚群的调节功能紊乱，在肾病综合征的发病机制中，起着极其重要的作用，主要表现为抑制性细胞数值增加和功能下降。（2）先天性肾病：这种情况比较少见，一般起于婴儿期。先天性肾病综合征芬兰型和非芬兰型均为常染色体隐性遗传病，其基因定位于19号染色体长臂，故近亲婚配者其子代发病率高。（3）继发性肾病综合征：很多因素会导致继发性肾病综合征，儿童多继发于红斑性狼疮、过敏性紫癜、蚊咬伤、感染、金属或药物中毒等。就诊建议：目前国内有很多专业的儿童肾脏专科与专家，有不清楚的我们中心的医护人员也会为各位患儿与家长提供与推荐专业医院、专业的专家，建议先在当地专业的儿童肾脏病专科就诊与诊疗，如确实解决不了，需要寻求帮助时，可以预约我中心的专家号或预约住院调整治疗。我们中心地址：南京市中山东路305号我们中心预约挂号与预约住院二维码：片描述预约住院电话：02580863052敬请关注：每周一期相关儿童肾病系列的科普内容，一般每周日发布。可以转发给需要的患儿与家长，共同学习、共同提高、共同成长、共同帮助孩子恢复健康！