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窦肇华主任医师 北京家恩德运医院 遗传咨询科 一、概述生长激素缺乏症是由于腺垂体合成和分泌生长激素(GH)部分或完全缺乏，或由于GH分子结构异常等所致的生长发育障碍性疾病，或由于其他原因导致的生长激素缺乏。患者身高处于同年龄、同性别正常健康儿童生长曲线，呈匀称性身材矮小，智力发育正常。根据生长激素缺乏的发生原因不同，分为不同的类型。（一）按照生物大分子异常类型分类 分为4类。1.GH1基因缺陷引起单纯性生长激素缺乏症(IGHD)；2.垂体Pit-l转录因子缺陷导致多种垂体激素缺乏症(MPHD)，临床上表现为多种垂体激素缺乏。3.分子结构异常 GH分子结构异常、GH受体缺陷(Laron综合征)或IGF受体缺陷所致，临床症状与生长激素缺乏症相似，但呈现GH抵抗或胰岛素样生长因子-1抵抗，血清GH水平不降或增高，是较罕见的遗传性疾病。4.按遗传方式分为I(AR)、Ⅱ(AD)及Ⅲ型(X连锁)。（二）按照生长激素缺乏原因分类 主要分3类。1.原发性生长激素缺乏症是由于生长激素神经分泌功能障碍，或者遗传性生长激素缺陷引起的，包括生长激素基因缺陷引起的生长激素缺乏，下丘脑-垂体发育异常。2.获得性生长激素缺乏症系由于产伤、新生儿窒息、颅内肿瘤、颅内感染、放射性损伤、创伤、浸润病变等引起。3.暂时性生长激素缺乏症包括体质性青春期生长延迟，社会心理性生长抑制。（三）按病因分类下丘脑垂体功能障碍或靶细胞对GH无应答反应等均会造成生长落后，根据病因可分为以下几类。1.原发性生长激素缺乏主要分两类。（1）下丘脑垂体功能障碍：垂体不发育、发育不良或空蝶鞍均可引起生长激素合成和分泌障碍，有些伴有视中隔发育不全、唇裂、腭裂等畸形。由下丘脑功能缺陷所造成的生长激素缺乏症的发病例比垂体功能不足导致发病者要多。因神经递质神经激素功能途径缺陷，导致GHRH分泌不足引起的身材矮小者，称生长激素神经分泌功能障碍(GHND)，这类患儿在GH药物刺激试验中GH峰值>10μg/L。（2）遗传性生长激素缺乏(HGHD)：因GH1基因缺陷引起单纯性生长激素缺乏症；因垂体Pit-l转录因子缺陷导致多种垂体激素缺乏症(MPHD)，临床上表现为多种垂体激素缺乏。还有少数矮身材儿童是由于GH分子结构异常、GH受体缺陷(Laron综合征)或IGF受体缺陷所致，临床症状与生长激素缺乏症相似，是较罕见的遗传性疾病。2.继发性 多为器质性，常继发于下丘脑垂体或其他颅内肿瘤、感染、细胞浸润、放射性损伤和头颅创伤等。3.暂时性 体质性生长及青春期延迟、社会心理性生长抑制、原发性甲状腺功能减退等，均可造成暂时性GH分泌功能低下。当外界不良因素消除或原发疾病治疗后，即可恢复正常。 本文简介的是单纯性生长激素缺乏症，即遗传性生长激素缺乏症(HGHD)--由于生长激素基因GH或生长激素释放激素受体基因GHRHR突变，导致生长激素缺乏症。主要临床表现为身材矮小、生长障碍、青春发育期延迟、代谢紊乱，神经、精神功能紊乱和心、肾功能异常，骨成熟发育延迟和骨代谢异常及凝血机制异常等。二、临床表特征根据发病时间早晚不同的临床表现，可分为以下几期。1.胎儿期 胎儿期就出现生长激素缺乏，胎儿生长并不依赖于生长激素，患儿在宫内生长状态不受影响，其出生时身长和体重正常偏低。2.新生儿和婴儿期 新生儿可出现小阴茎，也可能有低血糖或胆汁淤积性黄疸。出生后数月生长速度开始下降，到6个月时身长可低于同年龄。病情较轻症患儿可能随着年龄增长，临床症状越来越显著，骨骼生长速度为正常儿童的一半，乳牙发育迟缓。3.儿童期 体征明显如下。（1）生长速度缓慢。（2）身材矮小。身高比同年龄、同性别正常儿童身高均值矮两个标准差，身体各部比例正常，骨龄迟缓。（3）皮下脂肪相对较多。（4）面容幼稚，脸面骨生长落后于颅骨，前额膨出、塌鼻梁；面中部发育不全，小下巴，换牙延迟。4.青春期 第二性征发育常延迟，男孩达16岁、女孩14岁可仍无第二性征发育，喉结小，声音尖细；有青春期发育者，身材增长速度低于正常儿童。5.成年期 脂肪组织明显增多，尤其腹部及其内器官脂肪过多，肌组织减少，肌轻度减退，骨密度减低，骨折风险增加，伴有心血管、肾疾病的风险增加。三、遗传方式与致病基因遗传性生长激素缺乏症分为3种类型。1. I型为常染色体隐性遗传，分为IA和IB两个亚型。（1）IA亚型系GHI缺失或突变所致，GHI定位于17q23.3区域。GHI缺失造成垂体不能合成和分泌生长激素，产生严重的IA型生长激素缺乏，临床上表现为出生后生长严重落后，智力正常，不伴其他垂体功能缺陷，治疗中易产生抗体。（2）IB亚型临床表现类似IA型，可测到微量的生长激素，外源性rhGH治疗不产生抗体。主要是GHI的剪切位点突变、复合杂合移码突变或纯合无义突变。2.Ⅱ型为常染色体显性遗传，系GHI突变所致，导致生长激素分泌小泡成熟缺陷及垂体前叶发育不全。GHI杂合错义突变可导致GH分泌减少，表现出生长激素缺乏症症状，血中生长激素水平可能为正常水平。3.Ⅲ型 为X-连锁隐性遗传生长激素缺乏症，常出现血浆丙种球蛋白缺乏症，可能与位于Xq27.1区域的SOX3及位于Xq22.1区域的BTK等基因相关。4.少数病例与GHRH基因或HESXI基因突变相关。四、遗传咨询1.确定患者咨询者家系中本病患者的临床诊断，建立遗传咨询档案。2.绘制咨询者的家系图分析遗传规律。3.明确先证者基因突变对本病患者相关基因复核，确证突变类型并，对其父母亲进行验证，明确突变基因的来源。4.获得基因根据遗传方式为常染色体隐性遗传或常染色体显性遗传或X-连锁遗传进一步咨询。五、产前诊断1.审核确认先证者 临床表型及相关基因致病性变异的位点，判断遗传方式。对先证者父母做相关基因位点的验证，评估再发风险。2.羊水穿刺检查在携带者妊娠时进行胎儿细胞的与本病相关基因检测，当确认胎儿有与先证者相关基因相同致病突变时，提示是患胎，告知患胎父母相关病情、需长期激素补充治疗、花费高，有远期并发症风险。患儿智力正常，有生育能力，可正常进行社会生活。3.父母相关基因致病性突变携带者可选择进行植入前遗传学检测，规避本病的遗传。4.患儿出生后 监测血清生长激素及随后的生长发育水平，随访和记录。2023年03月23日
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岳宜寰副主任医师 厦门市儿童医院 中医科 关注儿童发育，成就孩子未来，大家好，我是岳医生，今天呢，我跟大家一起来聊一下生长激素的一个发展史，那么第一代生长激素呢，这个生长激素用于治疗儿童的生长激素缺乏症，已经大概有60余年的历史，那么最初的生长激素呢，来源呢，是动物的垂体，在1956年呢，首次成功从人的垂体中呢提取到了这个生长激素，这就是第一代的生长激素，但是第一代的生长激素呢，由于可能因为污染而导致致命的这些并发症，那么在1985年呢，被宣告停用，那么第一代生长激素的时代就结束了。 那么第二代生长激素呢，是20世纪80年代早期，美国基因公司呢，借助制这种基因重组激素，然后利用大肠大肠的这种埃细菌合成的生长激素，即基因重组人生长激素，那么第二代生长激素采用的是大肠埃细菌啊，包含体激素合成的这个产物与天然的生长激素的这个结构是不同啊，易产生抗体，影响疗效啊。那么第三代生长激素呢，就是在20世纪80年代中期，研究者呢，在原有的大肠埃细菌基因重组基础的基础上，去除多余的这种N端蛋白质，蛋白酸啊，蛋氨酸，生产出了与天然生长激素结构完全相同的生长激素，那么此为呢第三代生长激素。 那么第四代生长激素呢，就是在20世纪80年代末，首2023年01月10日78
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王强副主任医师 安徽医科大学第二附属医院 儿科 生长激素缺乏症(GHD)是由于垂体合成和分泌的生长激素(GH)部分缺乏或完全缺乏，或由于生长激素分子结构异常等所致的生长发育障碍性疾病。根据GHRH-GH-IGF-1(生长激素释放激素--生长激素--胰岛素样生长因子-1)缺陷，可分为原发性或继发性GHD，临床表现为单纯性GHD或多种垂体激素缺乏。生长激素缺乏症患者一般会有以下表现：(1)身高落后于同年龄、同性别正常健康儿童身高的第3百分位数或-2SD以下；(2)3岁以下年生长速率＜7厘米/年，3岁-青春期前年生长速率<5厘米/年，青春期年生长速率<6厘米/年；(3)匀称性矮小、面容幼稚；(4)智力发育正常；(5)骨龄落后于实际年龄；(6)两项GH药物激发试验，GH峰值<10ng/ml；(7)血清胰岛素样生长因子-1(IGF-1)水平低于正常。2022年11月19日86
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高美哲副主任医师 山东省立第三医院 儿科 什么是生长激素缺乏？其实生长激素缺乏呢，它是包括两大部分，一部分呢，就是垂体前叶合成和分泌生长激素不足，另外一部分呢，就是虽然合成的生长激素的量比较足，但是生长激素的这个结构或者是生长激素的受体缺陷，这都会引起来孩子的发育障碍。 那么生长激素缺乏有哪些表现呢？首先来说在孩子的身高的水平来看，我们生长激素缺乏的孩子呀，他的身高一般都低于同年龄同性别儿童的第三个百分位以下，或者呢说低于两个标准差，也就是说低于正常范围的最低线，这是身高的水平。那么生长速度呢，如果对一个三岁以下的孩子来说，每年呢，生长速度小于七厘米，三岁到青春期之间呢，每年小于五厘米，青春期的时候呢，每年小于六厘米，那这种情况也考虑是生长激素缺乏，生长激素缺乏的儿童啊，他的身材呢，矮小，是匀称性的矮小面容看上去比较幼稚，如果我们给孩子做一个智力测评呢，他的智力发育是正常的，也就是说只影响身高的增长，没有影响孩子的智力发育，给孩子拍一个骨龄，会发现生长激素缺乏的儿童。 这个骨龄明显落后于实际年龄，一般来说都是落后于一年以上，甚至有的两到三年。给孩子做一个生长激素激发试验，会发现生长激素的峰值小于十个微克，每升查一个血清2022年05月26日261
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刘超副主任医师 西安市儿童医院 内分泌遗传代谢科 生长激素缺乏症（GHD）是指下丘脑-垂体前叶功能障碍造成生长激素（growthhormone,GH）分泌不足或缺乏引起的生长发育障碍；可分为原发性（亦称为特发性，最常见）和继发性。①矮身材：身高低于同年龄、同性别正常健康儿童生长曲线第3百分位数以下，或低于平均数减2个标准差②生长迟缓：患儿出生5个月后生长减慢，1~2岁时明显，随年龄增长，生长发育缓慢程度也增加，身高落后比体重低下更为显著：<7cm/年(3岁以下)；<5cm/年(3岁至青春期前)；<6cm/年(青春期)③面貌体征：患儿头颅呈圆形，面容幼稚，脸圆胖，皮肤细腻，头发纤细，下颌和颏部发育不良，牙齿萌出延迟且排列不整齐。④骨骼发育落后：骨龄落后于实际年龄2岁以上，但与其身高年龄相仿，骨骺融合较晚⑤青春期发育：多数患儿青春期发育延迟⑥代谢功能异常：代谢紊乱、神经精神功能紊乱、心血管功能紊乱⑦发病人群：特发性GHD多见于男孩；①身材矮小，身高落后于同年龄、同性别正常儿童第三百分位数以下， ②年生长速率：<7cm/年(3岁以下)；<5cm/年(3岁至青春期前)；<6cm/年(青春期)③匀称性矮小、面容幼稚 ④智力发育正常 ⑤骨龄落后于实际年龄⑥两项GH药物激发试验GH峰值均<10µg/L完全性GH缺乏（GH激发试验示GH峰值＜5ug/L）部分性GH缺乏（GH激发试验示GH峰值在5-10ug/L之间）⑦血清胰岛素样生长因子1(IGF-1)水平低于正常GHD的治疗药物通常是生长激素，当人体内的生长激素缺乏时，我们想到的一定是通过补充外源性的生长激素来治疗。也就是说各种生长激素缺乏症均需用生长激素治疗剂量：儿童期的患者使用rhGH：0.025～0.05mg/(kg·d)即0.075～0.15U/(kg·d)青春期的患者使用rhGH：0.025～0.07mg/(kg·d)即0.075～0.2U/(kg·d)疗程：不宜短于1-2年（治疗时间越长，身高SDS的改善越显著）停药指征：身高促进可持续至身高满意或骨骺融合，之后过渡到下一个阶段15-18岁的过渡期的治疗每日睡前皮下注射生长激素，一般用到骨骼闭合为止。开始治疗年龄越小，效果越好。治疗以第一年长势最佳，孩子精神、食欲、生长速度明显改善。治疗过程中应该注意甲状腺功能，甲状腺素不足的话，及时补充甲状腺素。2022年03月15日549
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杨利主任医师 江西省儿童医院 内分泌遗传代谢科 高话题日益成为家长们关注的焦点，然而，随着社会的发展和生活习惯的改变，儿童的疾病越来越多样化，矮身材的孩子越来越多。那么，什么是矮身材呢？矮身材是指在相似的环境下，孩子身高低于同种族、同年龄、同性别的正常儿童平均身高第3百分位。（身高第3百分位：同年龄、同性别的100个中国小孩,按身高由高到低排队,第3百分位是指倒数第3位,在医学上，小于第3百分位,也就是身高比倒数第3个小孩低的,为矮小症。）矮身材很有可能是由于疾病引起的，生长激素缺乏症和特发性身材矮小就是其中两种。接下来我们一起来看看什么是生长激素缺乏症和特发性身材矮小，家长们可一定要注意啦！㈠生长激素缺乏症⒈什么是生长激素缺乏症？是由于腺垂体合成和分泌的生长激素部分缺乏或者完全缺乏，或是由于生长激素分子结构异常等所导致的生长发育疾病，表现为生长发育落后、身材矮小。⒉家长们如何对孩子进行初诊断？①孩子的身高低于同种族、同年龄、同性别的正常儿童平均身高第3百分位；②3岁以下的孩子每年身高增长幅度＜7cm ；3岁～青春期前的孩子每年身高增长幅度＜5cm ；青春期的孩子每年身高增长幅度＜6cm ；③孩子身材匀称性矮小，面容比实际年龄幼稚；④孩子的智能发育正常。⒊生长激素缺乏症有什么危害？①生长激素缺乏症导致孩子身材矮小，生长发育迟缓，影响孩子的成年身高；②患儿容易因身材矮小产生自卑心理，缺乏自信，情绪易受内外环境的影响而产生变化。㈡特发性身材矮小⒈什么是特发性身材矮小？孩子身高低于同种族、同年龄、同性别的正常儿童平均身高第3百分位，但孩子出生时的体重、身长及激素水平均为正常，目前特发性矮小就是临床上未诊断病因的矮小症。⒉家长们如何对孩子进行初诊断？①孩子的身高低于同种族、同年龄、同性别的正常儿童平均身高第3百分位；②孩子出生时的身长、体重正常，无窒息抢救史，且身材匀称；③孩子无心理情感障碍，每年身高增长幅度＜5cm；④孩子无导致矮小的疾病。⒊特发性身材矮小有什么危害？①特发性身材矮小如果不进行治疗，将会影响孩子的成年身高；②孩子容易因身材矮小而产生自卑心理，缺乏自信，易受外界因素的影响而发生心理和行为上的变化。各位家长朋友们，一旦察觉自己的孩子有以上情况，一定要及时到专业的儿科内分泌遗传代谢专业医生处咨询。注：指南解读——什么是生长激素缺乏症和特发性身材矮小(家长版)，部分专业知识有删减；仅做医学科普用。2021年08月10日1683
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张东光副主任医师 江西省儿童医院 内分泌遗传代谢科 在平时工作中，常常会遇到两类家长：一是孩子的身高在医学上属于正常范围，而家长来看医生希望使用生长激素助长；另一类是孩子确是矮身材，听到需要生长激素治疗时“闻激素色变”、焦虑害怕，所以张医生觉得有必要给朋友们做个简单的科普。 人体生长激素是由脑内腺垂体生长激素分泌细胞分泌的，是腺垂体中含量最多的激素。约在宝宝出生半岁以后，腺垂体分泌的生长激素开始呈现促生长作用。成人以后，生长激素分泌虽然少，但是一直维持到老年。生长激素会刺激全身性生长，但其对三大营养物质蛋白质、脂类和碳水化合物的作用并不同，生长激素可增加身体总蛋白质含量，降低总脂肪含量。 50年代内分泌专家Raben 从人垂体中分离和提纯生长激素，在研究中发现该激素能有效增加侏儒症儿童的身高。1985年体外成功合成重组人生长激素，美国FDA批准用于儿童生长激素缺乏症。之后，生长激素被FDA批准用于其他的疾病，包括：慢性肾功能不全肾移植前生长不足、艾滋病毒感染相关性衰竭综合征、成人生长激素缺乏症、小胖威利综合征、小于胎龄儿（宝宝出生体重或身长明显低于正常，至4岁仍身材矮小）、特纳综合征（一种染色体病）、特发性矮身材、短肠综合征、SHOX基因缺失和努南综合征。其他对于一些例如真性性早熟的孩子在开始治疗前已经身材矮小或是在使用亮丙瑞林或曲普瑞林治疗中身高增长明显减速的孩子，可能需要生长激素治疗。但是生长激素毕竟是药物，并非“营养品”。虽然制药技术越来越成熟，安全性也随之提高，治疗中总体不良反应的发生率低于3%，建议在用药前专科医生进行准确评估、规范用药，定期复查。 同时，生活习惯也影响着孩子生长发育，是家长们不容忽视的。包括均衡饮食 坚持体育锻炼增强体质，保证充足睡眠（尤其是夜间），心情愉悦。只有多管齐下，才能让孩子最大获益。 （参考文献略，图片来源于网络）2021年06月08日2034
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冯雪连主治医师 十堰市太和医院 儿科 大家好，我是雪莲姐姐，我们又见面了，今天呢，就跟大家聊一聊什么是生长激素缺乏症呃，那么生长激素其实是。 让我们长高的一种技术，如果说它在体内分泌的不够，或者说它的作用达不到那么就会导致生长激素缺乏症，嗯，尝尝这部分孩子呢，在临床上会表现为身材基督的矮小，同时有性发育的延迟，那么，还有就是表现为幼稚的面容啊，比如说五岁的孩子可能看起来只有三岁的孩子呃那么大，嗯，还有一个就是呃，如果说这个生长激素缺乏症过渡到成年期还会出现我们体力的下降，严重影响到生活质量呃，所以说，呃，大家要注意，如果说孩子在三岁以后就比同年龄的孩子身高矮了五到七公分，那么这个时候就需要警惕孩子有没有生长激素缺乏症的可能呢，这个时候可能我们会有需要进一步的做生长激素激发试验来进一步的诊断关注我，了解更多的生长发育知识。2021年12月30日855
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