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鲍时华主任医师 上海市第一妇婴保健院 生殖免疫科 2023盛夏已至，休憩时看着窗外树木间的浮光掠影，以及树下熙熙攘攘因生育障碍前来就诊的年轻女子，记忆不自觉回转到11年前，想起了那个历经波折、流产12次才找到真正痛苦源头的女孩。菲菲（化名）找我看诊时才29岁，正值生育黄金期，却已经历了2次自然流产、2次生化妊娠。外院就诊查不到病因，于是找到我寻求解决方案。复发性流产的诊治我是擅长的，但彼时我和她都没料到，命运弄人，几度波折巧合，让寻因的过程变得那般不容易......2年内流产4次，真凶是抗磷脂综合征？像菲菲这样的情况，病历拿到手，我首先会着重看她过往本人的诊查记录，以及流产后有没有做胚胎染色体检查。前者有但不够全面，参考价值有限，后者很遗憾，因种种原因一直未能检查。基本情况29岁，身高158cm，体重48kg。妇科检查、既往史、月经史、家族史无特殊。主诉及现病史孕早期自然流产2次，生化妊娠2次。 第1次怀孕 2010年2月怀孕，停经70天，胚芽13mm，无心管搏动，未查胚胎染色体。 第2次怀孕 2011年6月怀孕，生化妊娠，无机会查胚胎染色体。 第3次怀孕 2012年1月怀孕，生化妊娠，无机会查胚胎染色体。 第4次怀孕 2012年4月怀孕，停经70天，胚芽2mm，未见心管搏动，曾用孕酮保胎。流产手术时留取样本准备行染色体检查，但未找到绒毛组织。菲菲4次流产，胚胎染色体一直没查或没机会查，我心里埋下一颗怀疑的种子；而回看菲菲过往在当地医院的检查单，只做过性激素、自身抗体以及封闭抗体检查，其中除封闭抗体阴性，其余均未发现异常。当务之急，是请菲菲完善病因筛查，以便更全面分析其复发性流产的可能影响因素。菲菲接受了我的提议，做相关辅助检查结果如下：辅助检查结果遗传因素：染色体核型分析女方46,XX；男方46,XY内分泌代谢因素：血糖（-），胰岛素（-），促甲状腺激素（TSH）：4.193，间隔6周复查TSH增高。抗甲状腺过氧化物酶自身抗体（TPOAB）（-）卵泡期性激素：促卵泡生成激素（FSH）8.61，促黄体生成素（LH）4.92，催乳素（PRL）22.89，睾酮（T）0.21免疫因素：抗β2-糖蛋白抗体IgM34.52RU/mL（参考范围0-20）；间隔6周复查：抗β2-糖蛋白抗体IgM28.35；其余抗体阴性。遗传性易栓症（-）解剖因素未见异常 初步诊断：• 复发性流产（4次）； 抗磷脂综合征（APS）？，• 亚临床甲减根据完善的辅助检查结果，我初步判定菲菲存在抗磷脂综合征、亚临床甲减，不排除其复发性流产与此有关，予针对性用药治疗。 治疗方案：• 优甲乐，每日1次，每次12.5ug，复查TSH正常后备孕；• 备孕当月：口服阿司匹林，每日2次，每次25mg；口服强的松，每日2次，每次5mg；皮下注射低分子肝素，每日1次，每次4100u。抗磷脂综合征是一种自身免疫疾病，主要症状为反复血栓形成，或反复病理妊娠发生，如：复发性流产、胎死宫内、早产等。本次菲菲诊断发现抗磷脂综合征，必须尽快诊治，否则很大可能会影响到她下一次怀孕，我叮嘱菲菲备孕期一定要按时用药，怀孕了就及时回来就诊。菲菲自是满口答应，领了药回去了，我看着她的背影陷入沉思：APS的问题固然是得解决，但导致菲菲屡次流产的“凶手”真的仅限于此吗？没能排查的胚胎染色体中，是否也隐藏着看不见的“黑手”？但夫妻染色体核型正常，菲菲也没有怀孕，想细查没有由头。我暗自替菲菲祈祷，希望她只有APS、亚临床甲减，用完药病情改善顺利怀孕，这样就最好了。但很遗憾，命运还是不肯让菲菲免去这几重波折！后续仍反复妊娠丢失8次，辗转揪出另一个幕后黑手经过一段时间的治疗，菲菲的病情有所改善，也传来了怀孕的消息，但没过多久，她伤心地告诉我：生化了！ 第5次怀孕：末次月经2012年10月20日；11月19日ß-hCG76.1；生化妊娠。菲菲不甘心，做了子宫输卵管造影：宫腔无特殊，右侧输卵管通而欠畅，左侧输卵管未显影；复查抗β2-糖蛋白抗体IgM42.09RU/mL；超声监测卵泡发现最大卵泡151514mm。我安慰菲菲，这次不行，下次还有机会，先稳定病情，把身体养好。菲菲内心受挫，听了我的话还是决定重整旗鼓，是个坚强的女孩。但后续一次又一次的生化，将她的志气打击到了谷底。 第6次怀孕 末次月经2013年7月31日，本科室来曲唑促排，其余治疗方案同前；ß-HCG最高46.99；生化妊娠。这次生化后菲菲做了宫腔镜诊刮+输卵管通液：弓形子宫，双侧输卵管通畅，内膜呈增生期改变；外院淋巴细胞免疫治疗（LIT）。 第7次怀孕 末次月经2013年12月5日，尿妊娠检测（IPT）弱阳性，生化妊娠。 第8、9、10次怀孕 治疗方案同前，均生化妊娠。2014年外院再次淋巴细胞免疫治疗。 第11次怀孕 末次月经2014年7月3日，意外怀孕。菲菲发现怀孕后开始用外院开的药：阿司匹林、低分子肝素、地屈孕酮、优甲乐、环孢素、免疫球蛋白（IVIG），随后来我院随访超声：停经45天的时候，超声显示宫内妊娠，头臀长3.3mm，能看见心管搏动；一周后复查，头臀长还是3.3mm，心管搏动缓慢。看到这个结果，菲菲内心绝望，决定放弃保胎。看着伤心欲绝的菲菲，我心有不忍，但还是诚恳地建议她查一下胚胎染色体，但心灰意冷的菲菲无心折腾，拒绝做胚胎染色体检查，我也只能尊重她的心情，让她先回家休息，调整心态。再次见面是次年3月，菲菲再一次怀孕。 第12次怀孕 末次月经2015年3月10日。紧张的菲菲自行要求用药：阿司匹林、低分子肝素、环孢素、羟氯喹、粒细胞集落刺激因子（CSF）、IVIG。但最终还是自然流产了。hCG上升到238之后增长缓慢，菲菲无奈之下放弃用药。连续12次妊娠丢失，菲菲突然想起了我提到过的染色体问题，但她没有选择做高分辨的染色体核型分析，而是选择在另一家医院复查夫妻双方染色体核型，结果显示：46，XX，男方：46，XY。另外复查了TSH1.878,抗β2-糖蛋白抗体IgM7.8RU/mL。没有发现异常，菲菲决定休息一段时间再做打算。而我则是在思考这其中的不寻常之处：有研究数据显示，APS治疗后的保胎成功率高达80-90%，但菲菲在后来的几次妊娠中都针对APS进行治疗，却都失败了。这种种迹象表明，致菲菲复发性流产的因素，很可能不止APS一个，而复查夫妻双方核型又是正常的......“染色体会不会异常”这个问题再一次出现在我的脑海中。有些染色体异常问题，普通的核型分析是有可能查不出来的，需要经高分辨的核型分析才可能发现。菲菲会不会也存在这样的情况？但这之后很长一段时间，菲菲销声匿迹，没有再来找我，具体真相为何我暂时无从追查，直到三年后，再次听到菲菲的消息，才终于揭开隐匿多年的谜底。原来，后续菲菲决定去国外行三代试管助孕，分别于2018年2月、3月行植入前胚胎非整倍体筛查（PGS），共获得6枚胚胎，均为非整倍体。于是我再次怀疑夫妇双方染色体存在异常风险，建议再次核查染色体，进行高分辨率染色体核型分析。这次菲菲答应了，最终结果发现女方为4和8号染色体的平衡易位。寻寻觅觅多年，终于揪出了另一个致菲菲反复流产的幕后黑手。总结过往种种，没能早点确诊，客观上确有多方因素的阻碍：1、未及时用上合适的筛查手段。菲菲两次查双方染色体核型均未见异常，不是因为没有异常，而是没用上合适的筛查手段。平常普通的G显带核型分析技术中，一套单倍体染色体带纹数仅320条，而高分辨核型分析可显示550-850条甚至更多的带纹，提高检出率。但如果要行高分辨核型分析，需要有相应指征，但很遗憾，连续12次流产，菲菲都没有检查胚胎染色体。2、流产后未及时查胚胎染色体。在菲菲的12次妊娠中，只有3次有机会检查胚胎染色体，其余均为生化妊娠。然而，第1次流产以为只是偶然，没有检查胚胎染色体，第4次怀孕清宫后未能找到绒毛组织，第11次由于太过伤心绝望，拒绝检查胚胎染色体，因此也错过了找到病因的机会。这也告诉我们，当发生流产的时候，有机会有条件我们一定要检查胚胎染色体，这为我们评估流产的病因提供重要而关键的线索，需要引起临床医生和患者的高度重视。菲菲的故事还在继续，找到致其复发性流产的另一个“幕后黑手”之后，情况又会有什么样的变化？（篇幅有限，我分成上下两篇，下篇再继续和大家讲述菲菲的故事）2023年10月14日
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付锦华主任医师 江油市第二人民医院 妇科 免疫球蛋白五项到底是个什么检查，相关指标又该如何解读呢？今天就来讲讲。 免疫球蛋白是一种存在于机体的血液和体液以及组织中的具有抗体活性的蛋白质，主要功能是抗病毒、抗细菌以及抗毒素。人体至少有5种免疫球蛋白，各自具有不同的免疫学功能，包括IgM，IgG，IgA，IgD和IgE。血清免疫球蛋白的正常参考值（不同试验室存在差异）IgM： 0.4-2.6g/LIgG： 7.0-16.6g/LIgA： 0.7-3.8g/LIgD： 0.01-0.04g/LIgE： 0.001-0.009g/LIgMIgM主要存在于血液和粘膜表面。是接种疫苗或感染病原体后最先产生的高效抗体，对发现早期感染意义非常大。IgM增高：见于病毒、细菌、寄生虫感染等早期，类风湿性关节炎、硬皮病、巨球蛋白血症等；SLE患者血清IgM水平可增高，并与疾病活动度呈正比。IgM降低：见于先天性和获得性免疫缺陷病、蛋白丢失性疾病如肾病综合征等。IgGIgG占总的免疫球蛋白的75%，是病原体感染后出现较晚的抗体，是免疫应答中最持久、最重要的抗体，在抗感染中起到主力作用。临床上为增强免疫力使用的被动免疫药物如注射用丙种球蛋白的主要成分就是IgG。IgG增高：见于各种慢性感染。如结核病、麻风；慢性肝病如慢性病毒性活动性肝炎、隐匿性肝硬化等；结缔组织病如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、硬皮病、干燥综合征等。IgG降低：见于各种先天性和获得性无丙种球蛋白缺陷病、肾病综合征；使用免疫抑制剂（如环磷酰胺.皮质激素等）和放射线照射、甲状腺功能亢进、肌营养不良等。IgAIgA分为血清型和分泌型，血清型占血清免疫球蛋白总量的5%-25%，主要存在于血清中；分泌型主要分布在呼吸道粘膜、消化道粘膜和尿道粘膜等，是参与粘膜局部免疫的主要抗体。IgA增高：见于慢性感染、慢性肝病、多发性骨髓瘤、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、IgA肾病等；SLE患者IgA一般轻度增高。IgA降低：见于先天性和获得性免疫缺陷病，蛋白质丢失性疾病等。IgDIgD占血清Ig总量的1%，在血清中确切功能仍不清楚，其主要生理功能可能与防止免疫耐受及某些超敏反应有关。IgEIgE在血清中的含量极低，对寄生虫感染有重要作用，IgE会标记各种“不需要”的成分，充当免疫系统的“守门员”。总IgE不是特异性的标志物，不能用于诊断特定的疾病，而是提示某些“线索”，（潜在的可能性），如过敏、感染和某些慢性疾病的风险。IgE增高：见于过敏性疾病如过敏性鼻炎、外源性哮喘、变应性皮炎、慢性荨麻疹等；寄生虫感染，风湿免疫系统疾病如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎等。IgE降低：见于先天性或获得性丙种球蛋白缺乏症、免疫抑制治疗。 在复发性流产诊疗中，通过免疫球蛋白检测可发现是否有免疫学异常，如果多项增高提示自身免疫病的可能如结缔组织病系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、硬皮病、干燥综合征等；或提示复发性不良妊娠可能与免疫相关，同时要结合临床表现。免疫球蛋白的异常降低在复发性流产的治疗中具有重要指导意义，如IgA<0.05g/L慎用免疫球蛋白,Ig降低注意是否药物治疗（如免疫抑制剂）的结果。参考文献：王振刚--风湿性疾病的实验室检查{J}。中国医刊。2005.40（7）：20-20董翔---中南过敏反应科--过敏原检测检验星空2023年08月21日276
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翟志瑾副主任医师 北京家恩德运医院 生殖医学中心 摘要：凝血功能异常，尤其是血液高凝状态——血栓前状态（prethromboticstate，PTS）是导致复发性流产（recurrentspontaneousabortion，RSA）等不良妊娠结局的常见原因。抗凝和/或抗血小板治疗在RSA合并PTS患者的防治方面疗效肯定，但由于缺乏相应的规范，过度检查、过度治疗和超适应证用药等现象普遍存在。在我国，目前将连续发生3次或3次以上在妊娠28周之前，胎儿体质量不足1000g的胎儿丢失定义为复发性流产（recurrentspontaneousabortion，RSA），但专家们同时提出连续发生2次自然流产或生化妊娠即应重视并予评估。RSA病因复杂，目前已知的病因包括染色体或基因异常（包括胚胎染色体或基因异常和夫妻双方染色体或基因异常）、女性生殖道解剖结构异常、内分泌异常、母体免疫学异常及血栓前状态（prethromboticstate，PTS）等。近年来的研究显示，约有66%的RSA患者存在至少1项凝血系统的功能异常。患者体内存在凝血、抗凝血功能紊乱或者障碍等可导致血液中抗凝物质数量减少或功能下降，导致血液高凝状态，这种状态称为PTS。系列病例报告表明，PTS与RSA等不良妊娠结局存在密切关联。然而，由于缺乏RSA合并PTS的诊疗规范，临床实践中过度检查、过度治疗和超适应证用药等现象普遍存在。PTS的定义及分类PTS是指血液中的有形及无形成分发生某些病理生理变化，使得血液呈高凝状态，易于形成血栓的一种表现。PTS可引起全身血流动力学改变，导致全身血管血栓形成。妊娠时期的病理性血液高凝状态或高血栓栓塞倾向会导致胎盘局部的微血栓形成，进而发生胎盘的微血管梗阻，供血供氧不足，最终可导致胚胎或胎儿发育不良以及死胎等不良妊娠结局。有研究表明PTS与RSA密切相关。APS是最常见的获得性易栓症，临床表现为典型的PTS，也是导致RSA常见的自身免疫性疾病（autoimmunedisease，AID）。HHcy是PTS的独立危险因素，可引起血管内皮细胞损伤，引起胎盘或子宫螺旋动脉血栓形成，引起胎儿供血不足。在严重的情况下，它会导致流产、胎儿死亡和其他不良妊娠结局。PTS与RSA·遗传性PTS：PTS的遗传因素存在显著的种族差异。在汉族人群中，蛋白C、蛋白S和抗凝血酶（antithrombin，AT）缺乏是最常见的遗传PTS类型。大约50%的静脉血栓栓塞症（venousthromboembolism，VTE）患者是由于抗凝蛋白的三类缺陷造成的。（1）抗凝蛋白缺陷：蛋白C、蛋白S和抗凝血酶Ⅲ（antithrombinⅢ，AT-Ⅲ）是人体内的三种抗凝蛋白，参与维持凝血的动态稳态和机体的抗凝和纤溶系统平衡。（2）APCR和FVL基因突变：APCR是由于激活蛋白C无法有效地水解和灭活凝血因子Ⅴa和Ⅷa，导致凝血酶原复合物和凝血酶的产生增加，使血液处于高凝状态。（3）遗传性HHcy和MTHFR基因突变：同型半胱氨酸（homocysteinemia，Hcy）是蛋氨酸在蛋氨酸循环过程中产生的一种含硫氨基酸。（4）凝血酶原基因突变：凝血酶原基因位于染色体11p11-q12上。（5）纤溶酶原激活物的抑制剂-1（plasminogenactivatorinhibitor-1，PAI-1）升高：血浆组织型纤溶酶原激活物（tissue-typeplasminogenactivator，t-PA）是血管内皮细胞合成的纤溶系统的主要生理激活剂，t-PA可将纤溶酶原转化为纤溶酶以分解并去除纤维蛋白凝块。（6）凝血因子异常：妊娠期凝血因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅻ和血管性血友病因子（vonwillebrandfactor，vWF）显著升高，尤其是凝血因子Ⅶ可升高约10倍。（7）异常纤维蛋白原血症：纤维蛋白原（fibrinogen，Fg）主要在肝实质细胞中合成并释放到外周血中。【专家观点及建议】针对遗传性PTS，2012年ASRM及2018年ESHRE指南均推荐对于RSA患者进行筛查；易栓症诊断中国专家共识（2012版）指出，中国人群最常见的遗传性PTS病因是抗凝蛋白缺陷，建议筛查蛋白C、蛋白S、AT-Ⅲ；2016年中国RSA诊治专家共识对PTS的筛查是条件性推荐；2020版自然流产诊治中国专家共识推荐对RSA患者进行PTS筛查。·获得性PTS：获得性PTS主要包括APS、AHHcy以及各种易导致血栓形成的结缔组织疾病，如系统性红斑狼疮（systemiclupuserythematosus，SLE）、长期控制不佳的高血压、糖尿病、慢性肾病、长期卧床休息、激素替代等。（1）APS：APS是一种以血栓形成或病理妊娠为主要临床表现的AID。可分为原发性APS和继发性APS。（2）AHHcy：营养失调、咖啡摄入、药物、肾功能受损、甲状腺功能异常、吸烟和高龄等因素都会引起AHHcy；2020版自然流产专家共识推荐对RSA患者进行血清Hcy检测，2020年同型半胱氨酸专家共识中推荐对Hcy、叶酸、维生素B和叶酸代谢基因4项进行检测，以明确病因，及早干预。【专家观点及建议】（1）推荐对RSA患者常规筛查aPLs谱，首先筛查标准抗体，包括LA、aCL和anti-β2GPⅠAb，至少间隔12周并且有2次以上阳性，才能诊断APS（推荐级别B，证据水平2a）；（2）推荐对高度怀疑APS，而标准aPLs阴性的患者，进行非标准aPLs的检测，包括抗β2GPⅠ结构域1抗体（推荐级别B，证据水平2b）、抗PS/PT抗体、抗PE抗体以及抗膜联蛋白A5抗体等；（3）推荐对RSA患者，常规进行血清Hcy检测，Hcy升高，为了明确原因可进行叶酸、维生素B酸、维生素B以及叶酸代谢基因等检测（推荐级别B，证据水平2c）；（4）AID和自身抗体异常与PTS：妊娠丢失或反复妊娠丢失可能是妊娠合并自身抗体阳性或AID的首发临床表现。【专家观点及建议】（1）推荐对RSA患者常规进行相关自身抗体的筛查，包括ANA、可提取核抗原抗体（extractablenuclearantigens，ENA）、抗ds-DNA抗体、标准aPLs（包括LA、aCLIgG/IgM亚型、anti-β2GPⅠAbIgG/IgM亚型）、类风湿因子（rheumatoidfactor，RF）、抗环瓜氨酸肽抗体（anti-cycliccitrullinatedpeptidantibody，anti-CCP）、抗中性粒细胞抗体（antineutrophilcellantibody，ANCA）、甲状腺过氧化物酶抗体（thyroidperoxidaseantibody，TPOAb）、甲状腺球蛋白抗体（thyroglobulinantibody，TGAb）、ESR、补体C3、C4、CH50、免疫球蛋白IgG、IgM、IgA等（推荐级别B，证据水平2b）；推荐对RSA合并自身抗体阳性或自身免疫病者，常规进行凝血功能筛查（推荐级别B，证据水平2b）。RSA合并PTS筛查与评估针对RSA患者，2016年复发性流产诊治的专家共识推荐首先进行常用的凝血指标筛查，如PT、APTT、TT、Fg、D-二聚体等，有条件的实验室可根据病因开展不同的凝血项目检测甚至基因检测。临床根据患者的病史、典型的临床表现即可进行诊断。治疗及监测·治疗：对于各种病因所致的PTS合并RSA患者，治疗目的在于减少或消除血栓栓塞事件的风险，减少流产以及各种产科并发症的发生，从而改善妊娠结局。针对PTS和自身免疫异常所致的RSA，目前认为使用抗凝和/或抗血小板治疗能明显改善妊娠结局。·监测：对RSA合并PTS的监测包括对抗凝药物使用的监测、妊娠期母体的监测和胎儿的监测。在RSA合并PTS、自身免疫异常患者使用LMWH或LDA等治疗过程中需要严密监测相关指标，在保证抗凝或抗血小板效果的同时，以最大限度减少不良反应的发生。总结：本共识检索国内外有关领域的文献，并进行筛选和分析，从PTS的定义及分类、PTS与RSA发生原因及机制、RSA合并PTS筛查、评估以及治疗及监测等进行了全面的梳理及归纳，形成本共识建议。对于临床上合并多种因素导致RSA的PTS的分析，本文未纳入讨论；抗凝药物使用时，对原发病因的治疗及剂量标准、停药时间和判断标准等未进行详细的说明，是本共识不足之处。随着人们对RSA的病因学及发病机制研究的不断深入，合并PTS诊治将获得更多的证据加以充实。本共识也将会不断更新和完善，期待所有的临床医师在未来临床实践中共同努力，为RSA合并PTS诊治的合理决策献言献策。2022年11月18日102
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刘剑煌主治医师 福建省泉州市第一医院 妇产科 首先我们要知道，临床上自然流产的发生率为15%-25%，而其中的80%以上为发生在妊娠12周前的早期流产；发生2次或2次以上流产的患者约占生育期妇女的5%；而3次或3次以上者约占1%。其次，不得不提的是，复发性流产患者的复发风险伴随流产次数和年龄的增加而上升，研究表明，既往自然流产史是导致后续妊娠失败的独立危险因素，曾有3次以上连续自然流产史的患者再次妊娠后胚胎丢失率接近40%。最新《复发性流产病因检查专家共识》发表于2022年第14卷第2期的中国计划生育和妇产科杂志上，重点关注的内容：一、第一次胎停流产要查什么？1、专家建议对仅有1次自然流产史患者，常规行盆腔超声检查，如果超声提示子宫腔形态异常，建议做宫腔镜检查。2、如果有明确家族史、基础疾病或高龄生育者，可根据患者意愿和个体特征选择相应的流产病因检查项目。也就是说，第一次胎停基本需要排除家族史、基础疾病、高龄、宫腔异常这些情况，其他项目查不查并不强制，以自愿为原则。而此前2020年发布的自然流产中国专家共识中，对只有1次流产的患者，除有明确家族史或临床表现，不推荐进行全面病因筛查。二、复发性流产遗传因素查什么？1、推荐对反复流产夫妇常规进行外周血染色体核型分析，对自然流产次数≥2次，常规进行流产物染色体核型分析。2、对胎儿核型分子结果不能确定染色体畸变情况时，建议采用CMA或CNV检测技术进行进一步分析以明确诊断。3、针对流产胚胎CMA或CNV检测发现染色体结构重排者，夫妇常规核型未见异常者，建议夫妇双方进一步行高分辨染色体核型分析或FISH，以排除夫妇一方或双方存在染色体结构异常携带。4、对于自然流产一次，高育龄、有基础疾病、有家族遗传病史，直系亲属中有反复流产病史者，依据患者及家属意愿酌情选择夫妻双方外周血染色体核型分析和流产物染色体核型分析。三、复发性流产免疫因素查什么？1、自身免疫因素2020自然流产专家共识和最新共识的差距在于增加了血沉、补体、免疫球蛋白五项等检查，而且要求筛查至少3次，每次间隔4～6周。2、同种免疫异常最新共识认为同种免疫异常仍处于研究阶段，是否检查，应根据流产史和经历过全面流产病因筛查后仍未查到流产病因的患者进行检查，2020年的共识推荐采用排除法进行检查。四、复发性流产易栓因素查什么？最新共识推荐对反复流产患者进行易栓症筛查，常规检查抗磷脂抗体、同型半胱氨酸、D二聚体、蛋白S、抗凝血酶Ⅲ。2020共识对易栓症的筛查除了包含新共识的所有项目之外，还包含：凝血酶抗凝血酶复合物（TAT）、血栓调节蛋白（TM）、蛋白C、凝血因子Ⅴ、凝血酶原等因子的功能检测，必要时可进行遗传性PTS基因筛查。五、复发性流产感染因素查什么？最新共识对不明原因的反复流产患者，尤其是伴有晚期不良妊娠史如早产、胎膜早破等患者酌情进行宫颈分泌物解脲支原体、人型支原体、沙眼衣原体等相关感染指标的检测。2020年的共识对感染部分的检查均不做孕前推荐，对反复流产患者除非有生殖道感染的临床表现，否则也不推荐进行有关感染项目的筛查。六、复发性流产男性及其他不良因素查什么？最新共识认为患者备孕期间及孕期尽量避免不良因素暴露，男性常规做染色体核型分析，酌情选择精液常规、精子形态及精子DNA完整性检测。有研究提示男性精子质量与精子DNA完整性与复发性流产相关。2020年的共识建议对患者的配偶询问生活方式（如吸烟、饮酒、运动方式以及体重），条件性推荐对患者的配偶进行DNA碎片的检测，用于解释流产原因，但非直接证据，也不推荐对其配偶进行精子质量筛查。同时也建议对患者进行心理因素评估，这在最新共识中并没有体现。七、复发性流产有效治疗方案①体重指数保持在19-25之间。体重指数与流产存在确切关联，备孕的时候一定要把体重控制在合理范围内，这是目前最不花钱最无痛的治疗了，请大家一定要重视！②戒烟戒酒戒咖啡备孕常规要求，指南中对咖啡量做了详细规定：将咖啡限制在较少范围内，不超过每天200毫克（2杯）。这个因素和年龄因素在复发性流产所占的权重是一样的，所以大家一定要引起十二万分的重视，年龄不可逆，但咖啡量的控制是可逆的。③肝素阿司匹林荟萃分析表明，用阿司匹林和肝素治疗抗磷脂综合征会带来显著益处，但对不明原因流产不会带来益处，同时还会带来一些副作用，因此不应使用。需要注意的是，低分子肝素与普通肝素一样安全，在孕期具有潜在优势，可以每天给药一次，肝素诱导的骨质疏松症风险也较低。另外，抗磷脂综合征相关妊娠即使在接受阿司匹林和肝素治疗后，晚孕期发生并发症的风险仍较高。④手术切除子宫纵膈对于复发性早孕期流产或中孕期流产妇女，应考虑切除子宫纵膈，最好是在有经验的医疗机构，观察性研究和病例对照研究表明，这种治疗方法能给患者带来显著获益。⑤甲状腺素优甲乐对于中度SCH（TSH＞4）可考虑补充甲状腺素，这点与国内指南一致。但对于轻度甲减（TSH＞2.5），不管TPO情况，均不常规推荐补充甲状腺素。这点和国内指南不一致，国内指南对于TPO阳性，TSH＞2.5考虑补充优甲乐。对于TPO阳性和/或亚临床甲减，从7-9周定期检测TSH。⑥孕激素在孕早期出现出血并接受黄体酮补充，活产率没有明显差异；然而，在复发性流产亚组分析中，观察到活产率有明显改善。所以对于复发性流产、早孕期出血患者考虑补充孕激素。对于无症状不明原因复发性流产建议常规补充孕激素。⑦心理支持一个值得专门写一篇文章的消息：有相当一部分不明原因的复发性流产妇女可能是反复散发性流产的健康女性，并没有持续病变。所以，这些女性及其伴侣可以放心，仅通过支持性护理，未来成功受孕的在75%左右。然而，随着年龄增加和以前流产次数的增加，结局会变差。2022年09月26日1285
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王新芳副主任医师 晋城市第二人民医院 体检科 什么是反复不良妊娠？反复不良妊娠是指发生2次或2次以上（10周以下）胎停、生化、不着床；发生1次或1次以上（10周以上）死胎、先兆子痫、胎盘早剥、羊水过少或过多、脐带扭转、胎膜早破、宫颈内口松弛、早产、胎儿宫内发育迟缓等。反复不良妊娠患者需要做哪些检查呢？一.抗磷脂抗体谱：包括典型的和非典型的抗磷脂抗体。1.典型的抗磷脂抗体：①抗心磷脂抗体（IgA、ⅠgG、lgM）②抗β2糖蛋白抗体（ⅠgA、lgG、lgM）③狼疮抗凝物（SCT、drVVT筛查试验、确认试验和标准化比值）如果典型的抗磷脂抗体阴性，则需要查非典型的抗磷脂抗体，如果典型的抗磷脂抗体阳性，则不需要查非典型抗磷脂抗体。2.非典型的抗磷脂抗体有：抗β2糖蛋白结构域1抗体，抗膜联蛋白A2或A5抗体，抗凝血素抗体，抗波形蛋白抗体，抗磷脂酰丝氨酸抗体，抗磷脂酰乙醇胺抗体，抗蛋白S或蛋白C抗体等。非典型抗磷脂抗体阳性，既使轻微升高也是有意义的。建议至少间隔6周做2次检查，若2次均阳性，可明确诊断抗磷脂综合症。二.抗核抗体谱，属于筛查试验。抗核抗体是指针对细胞核的自身抗体，抗核抗体阳性可以提示与未分化结缔组织病、系统性红斑狼疮、干燥综合征等有关。三.甲状腺抗体，包括抗甲状腺球蛋白抗体和抗甲状腺微粒体抗体，甲状腺抗体阳性提示桥本甲状腺炎，可出现甲亢或甲减，甲减多见。四.淋巴细胞亚群，主要包括NK细胞和B细胞，NK细胞又叫自然杀伤细胞，外周血中NK细胞数超过16%，就会把胚胎视为侵入身体的异物，给予杀灭和清除。还需要查TNF-α/IL-10比值，它代表Th1/Th2比值，Th1代表促炎因子，Th1升高不利于胚胎着床、生长和发育，Th2则与之相反。五.免疫球蛋白，包括免疫球蛋白IgA、IgG、ⅠgM和补体C3、C4。六.凝血方面：易栓组合（蛋白S、蛋白C、抗凝血酶III、纤溶酶原、狼疮抗凝物），血小板聚集率，D-二聚体，同型半胱氨酸，新凝血四项（TAT、PⅠC，TM，tPAl.C），叶酸代谢基因，PAⅠ-1基因等。七.其他：夫妇双方染色体，25-羟维生素D3，性激素六项，抗苗勒氏管，子宫动脉阻力，宫腔镜检查等等。什么时间做这些检查最好呢？①发现胎停，停用所有药物后，清宫前1天查最好，可以更好地反映体内的有害因素。友情提示：胎停后，最好查一查胚胎染色体，无论是第几次胎停，都建议做胚胎染色体检查，如果是胚胎染色体有问题，那么下一次妊娠成功机率会高；但如果胚胎染色体没有问题，那更说明母体的内环境有问题哦！②如果患者清宫前不知道或没有来的及做检查，建议患者在清宫后来一次月经后的排卵期前后进行免疫方面的检查，可以反映着床前后的免疫学状态。③行免疫方面检查时需注意：检查时不能有感冒、发烧情况，尽量不在特别劳累、身体状况不好时检查，尽量在身体状况良好的情况下检查，以提高准确率。2022年09月18日259
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吴小涛主治医师 华中科技大学同济医学院生殖医学中心 辅助生殖临床科 复发性流产该做什么检查？第一步遗传因素筛查①父母双方染色体异常：2%～5%的复发性流产，夫妇中至少一方存在染色体结构异常。最常见的异常为染色体平衡易位，父母任一方的染色体平衡易位，理论上约8/9的胎儿染色体可能出现不平衡，绝大多数会发生流产。②胚胎染色体异常：胚胎染色体异常是复发性流产最常见的原因。根据国内外文献报道，在偶发性早期自然流产中约有半数以上的胚胎存在染色体异常，但随着流产次数的增加，胚胎染色体异常的可能性则随之降低。此外，有报道显示，流产发生越早，其胚胎染色体异常的发生率越高。第二步生殖器官解剖结构检查①B超检查：常规监测排卵情况是否正常、是否存在宫腔粘连或子宫的畸形；建议最好进行三维超声的检查，以排除宫腔畸形、粘连、占位引起的流产原因；②宫颈机能检查：对有晚期流产病史的患者，了解是否存在宫颈机能不全或宫口松弛；③宫腔镜或腹腔镜检查：针对有生殖道畸形的患者，必要时进行宫腔镜或腹腔镜检查和治疗。第三步内分泌因素检查通常检查项目有生殖激素水平，包括月经第3天检测催乳素（PRL）、FSH、LH、雌激素、雄激素，排卵后第7～12天检测孕激素水平。此外，还应检测甲状腺功能及空腹血糖，必要时行糖耐量试验。第四步血栓前状态的检查血栓前状态可检查凝血常规、D二聚体、抗心磷脂抗体、抗β2糖蛋白1抗体、狼疮抗凝物、同型半胱氨酸、蛋白C、蛋白S、抗凝血酶III等。第五步免疫因素筛查免疫因素筛查①抗磷脂综合征相关指标检测：包括抗心磷脂抗体（ACA）、抗β2GP1、抗狼疮抗体，甄别“抗磷脂综合征”（APS）引起的复发性流产。②其它自身免疫性抗体：如抗核抗体、甲状腺相关抗体，抗双链DNA抗体等，封闭抗体、淋巴细胞毒性（NK及B）。复发性流产的治疗原则是避免盲目保胎、明确病因，针对不同病因，选择不同治疗方法：对复发性流产夫妇均应行染色体检查，明确流产原因。对由于染色体异常导致的复发性流产，其措施主要是遗传咨询，预估胎儿染色体异常的复发概率。随着生殖医学的发展，胚胎种植前遗传学诊断（PGD）已成为可能。PGD可以对植入母体前胚胎进行遗传学分析，选择无遗传缺陷的胚胎来进行移植。常导致流产的解剖异常类型有：1.宫颈因素，如宫颈机能不全；2.子宫内膜病变，如子宫内膜息肉，宫腔粘连等；3.子宫肌层病变，如子宫肌瘤，子宫腺肌症；4.子宫发育畸形，如双角子宫，单角子宫，纵膈子宫等。其中宫颈机能不全与复发性流产关系密切，宫颈环扎术是治疗宫颈机能不全的主要方法，根据手术时机的不同分为择期环扎术即紧急环扎术。其它解剖异常，如子宫内膜病变（宫腔粘连、子宫内膜息肉等）、子宫肌层病变（子宫肌瘤等）、子宫畸形，可在孕前进行诊断、治疗、减少再次妊娠时的流产风险。针对黄体功能不全，应补充孕激素；针对糖尿病合并妊娠，应进行饮食干预并监测血糖，血糖控制不佳时须胰岛素治疗；此外，还要关注甲状腺功能异常，妊娠期应用抗甲状腺药物及补充左旋甲状腺素较为安全。对于有感染的患者，应针对不同病原体，选择最安全敏感的药物进行治疗。对确认存在抗磷脂抗体的自身免疫型复发性流产患者，需及时采取抗凝治疗，临床上抗凝治疗的常用药物有小剂量阿司匹林和低分子肝素（LMMH）。阿司匹林一般在妊娠前使用，用量75~100mg，妊娠后则建议用低分子肝素，必要时应维持整个妊娠期。2022年08月09日196
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侯灵彤主任医师 山东大学齐鲁医院(青岛) 产科 ㈢UCTD 临床症状 UCTD 常见的临床表现和实验室检查异常包括关节肿痛、雷诺现象、眼干、口干、光过敏、面部红斑、口腔溃疡、浆腹炎、贫血、白细胞减少和血小板减少等。 ㈣ 自身抗体筛查 UCTD的疾病发展特点是自身免疫抗体异常早于临床表现。因此，对于既往出现过不明原因的不良妊娠患者，包括先兆流产、死胎、宫内发育迟缓、子痫前期、早产等，即使尚未出现CTD的临床表现，也应进行自身抗体的检测。主要是 检查与 ANA相关的自身抗体及 抗磷脂抗体（ APL ） 等组织非特异性自身抗体。ANA的测定最好采用间接免疫荧光法（IIF） 。 抗可提取性核抗原抗体（抗 ENA抗体 ） ：包括抗U1RNP抗体、抗双链DNA抗体（抗ds-DNA抗体 ） 、抗Sm抗体 、抗核糖体P蛋白抗体、抗SS-A/Ro抗体、抗SS-B/ La抗体、抗Scl-70抗体、抗Jo-1抗体、抗着丝点抗体、抗Mi-2抗体等。若患者有关节痛、晨僵等临床表现时，可查类风湿因子（RF） ，抗环瓜氨酸肽抗体 （抗CCP抗体） ，排除类风湿关节炎（ RA ）。 临床上对不良妊娠史复合 APS 的患者，若 间隔12周2次 检查标准 APL3 项阴性，建议有条件的患者进一步检测非标 准APL2022年01月15日428
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