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任卫东主任医师 河北北方学院附属第一医院 内分泌科 1.什么是低钙血症？ 钙（Ca）是人体含量最高的金属元素，99%以羟基磷酸钙（也叫羟磷灰石）的形式储存在骨骼和牙齿中，血液中的钙仅占不到千分之一，但却起到重要的生理作用，血清钙浓度在正常情况下的变化幅度极小。 血液中的钙大约50%与血浆蛋白（主要是白蛋白）结合剩下约50%为离子状态的游离钙，是起到生理作用的钙，血游离钙偏低会导致低钙血症相关的一系列症状出现。 低钙血症，顾名思义就是血液中钙的含量低于正常水平。我们在化验单上看到的“血钙”通常指的都是血液中总的钙浓度，包括游离钙和蛋白结合钙，若血总钙浓度低于正常值范围的下限（一般为2.12mmol/L或8.5mg/dL ），我们就称之为低钙血症。在血浆蛋白水平异常、酸碱平衡紊乱等情况下，还需要通过公式计算校正，或者直接检测血游离钙水平，若仍低于正常值，才是真正有意义的低钙血症。低钙血症可导致一系列症状表现，严重时可以危及生命。图 1：血液中的钙（图源：作者原创）2.为什么会出现低钙血症？ 影响人体血钙水平的主要内分泌激素是甲状旁腺激素(Parathyroid hormone, 简称甲状旁腺素、PTH)和活性维生素D。PTH是由甲状旁腺分泌到血液中，被血流运送到全身而发挥作用。PTH可以作用于骨骼、肾脏以及肠道，总体上起到升高血钙的作用。若PTH分泌不足，也就是甲状旁腺功能减退，不能使血清钙维持正常水平，这便是最常见的导致低钙血症的一类疾病。图 2：甲状旁腺激素与血钙调节（改编自：威廉姆斯内分泌学 第13版） 皮肤通过日光照射自身合成的以及食物中的维生素D进入人体后，在肝脏及肾脏的作用下转换为活性维生素D。活性维生素D主要促进肠道对钙的吸收，起到升高血钙的作用。因此，当维生素D缺乏或作用减弱时，可造成低钙血症。引起维生素D缺乏的原因包括：阳光照射不足、饮食摄入不足或肠道吸收不良、肝硬化、慢性肾功能不全等等。另外，一些其他原因，如慢性肾脏病、急性胰腺炎、大量输血和药物（如某些化疗药）等也会导致低钙血症。3.什么是甲状旁腺功能减退症（甲旁减）？为什么会得甲旁减？ 一些原因导致甲状旁腺的功能受损，甲状旁腺不能分泌足够的PTH，这种疾病就称为甲状旁腺功能减退症，简称甲旁减。 PTH是使血钙维持在正常范围的最主要激素。在甲旁减的疾病状态下，由于甲状旁腺分泌的PTH不足以维持血钙于正常水平、造成人体血钙水平低于正常。另外PTH还有使血磷下降的作用，当PTH不足时，血磷水平高于正常，从而在血化验结果上可以看到“低血钙、高血磷”的结果。导致甲旁减最常见的原因是颈部手术损伤甲状旁腺，包括甲状腺手术、甲状旁腺手术、头颈部肿瘤手术等。部分患者在接受这类手术后，可出现短暂的一过性甲状旁腺功能减退症，在数日、数周或数月内就会恢复正常。一小部分患者出现持续终生的永久性甲旁减。 还有一些遗传性、自身免疫性以及其他罕见疾病也可引起甲旁减，患者常从年纪较小的时候就可能出现临床症状。图3: 甲状旁腺在哪里？长啥样？（改编自：https://ishare.ifeng.com/c/s/7nD7sDUotw94.甲状旁腺功能减退有哪些表现？ 甲状旁腺功能减退症的具体表现是由血钙降低的速度和严重程度来决定的。手术导致的甲状旁腺功能减退症，因为血钙降低速度很快，可能在手术后就出现明显的口周感觉麻木、手脚麻木，还可能出现手足抽搐，严重的会出现憋气、呼吸困难、惊厥，甚至癫痫发作。 如果是非手术原因导致的甲状旁腺功能减退症，因为低血钙发生得较为缓慢而且持续较长时间，全身各个器官都会受到影响，可能出现以下一些表现：①手足麻木，抽搐，严重时也可以出现癫痫发作；②视力下降，白内障；③皮肤粗糙干燥，毛发粗糙、脆弱，脱发，指甲变脆、出现横沟；④心电图的异常改变、心律失常，长期严重低钙血症如果没有得到有效治疗甚至会引起心力衰竭；⑤长期大便干燥，突然发作的腹痛；⑥幼年起病的患者可以有牙齿发育不良、牙齿萌出迟缓、龋齿等口腔科问题；⑦患者处于低钙血症时尿钙水平也偏低，但是使用钙剂和维生素D制剂治疗可能导致发生高钙尿症，肾结石，表现为尿色发红（血尿）或尿中排石、肾绞痛，甚至肾功能不全；⑧部分患者可有乏力、情绪激动、易怒、焦虑和抑郁等表现；⑨如果是一些遗传性、自身免疫性的疾病或综合征导致的甲旁减，可能出现如听力障碍、身材矮小、骨骼畸形、心脏畸形、念珠菌感染等伴发疾病的表现。临床上，医生通过分析患者的临床病史，进行体格检查，检测血液中的钙、磷、PTH、维生素D水平以及尿液中钙和磷水平，来判断是否存在甲旁减，同时还会做一些其他化验（如检测血镁、肾功能等）和检查进行鉴别诊断以明确病因，并进行并发症的评估图 4甲状旁腺功能减退症有哪些表现？（改编自：Mannstadt, M., Bilezikian, J., Thakker, R. et al. Hypoparathyroidism. Nat Rev Dis Primers 3, 17055 (2017). https://doi.org/10.1038/nrdp.2017.55）5.得了甲旁减该怎么办？ 甲状旁腺功能减退症是需要药物治疗并定期复查的疾病，在坚持规律的用药和监测随访的情况下，甲旁减患者能够正常生活和工作。 甲状旁腺功能减退症的治疗包括钙剂和维生素D制剂（最好是活性维生素D）。如果是手术后一过性甲旁减的患者，用药一段时间后可逐渐减量，部分患者能完全停药，但如果在药物减量期间低钙血症复发，则很可能为永久性甲旁减，这种情况应长期维持口服药补充治疗。 初始治疗时，每 2-4周需要进行一次血、尿的化验，根据化验结果来调整药物的剂量。待血钙水平稳定后，通常就可以每3-6个月进行1次血液和尿液的检测。医生会重点关注血钙和尿钙的结果，因为长期的高尿钙会增加肾结石的风险，并可能影响肾功能，建议每年做一次泌尿系超声检查，避免泌尿系统结石的发生。 为了预防肾脏并发症，建议患者低盐饮食，对部分尿钙偏高的患者可能加用噻嗪类的利尿剂用来减少尿钙排出，但使用时需要注意低血钾的副作用。血钙水平稳定在正常范围对维持人体正常生理功能非常重要，发现低钙血症要积极寻找原因并治疗。甲状旁腺功能减退症可导致低钙血症，对人体多个器官造成不利影响，通过规律用药和定期复查可以控制病情，而不影响正常工作和生活。因此，我们对它要重视但无需害怕，规范诊治是关键！2021年07月09日
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张临友主任医师 哈医大二院 胸外科 钙是人体内含量极为丰富的微量元素，约99%的钙存在于骨骼和牙齿中，其余以溶解状态分布于体液和组织中。 血钙指血清中钙的含量，约为2.25-2.75mmol/L。钙主要的生理功能是形成骨骼和牙齿的结构，维持细胞的生理功能，维持神经-肌肉兴奋性，参与凝血过程（凝血因子IV）。 血钙浓度低于2.25mmol/L时称为低钙血症。常见原因包括以下几种： 1.维生素D摄入缺少或光照不足，肠道吸收障碍以及肝硬化或肾衰竭使维生素D羟化障碍； 2.甲状腺旁激素可以升高血钙，当甲状旁腺损伤时，激素会减少； 3.急性出血坏死性胰腺炎时，脂肪坏死使大量钙沉积形成钙皂； 4.其他因素：如治疗高钙血症的药物使用不当，恶性肿瘤伴发的低钙血症等。 低钙时神经肌肉兴奋性增高，出现口周和指(趾)麻木及针刺感，手足抽搐，严重者可有喉和气管痉挛甚至呼吸暂停。精神状态表现为烦躁不安、抑郁和认知能力减退。低钙还可导致传导阻滞，严重者室颤、心力衰竭。 对于任何原因导致的低钙血症，均应以静脉补钙开始治疗。一般用10%葡萄糖酸钙稀释后缓慢静脉注射可立即起作用。慢性低钙血症首先要治疗原发病，推荐联合应用钙和维生素D制剂，治疗目标是维持血清钙浓度于正常值低限。2020年05月19日1725
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刘晓利副主任医师 上海市浦东新区浦南医院 心血管科 钙的代谢钙有两种主要生理功能。不溶性钙盐（主要是羟磷酸盐）使骨骼发挥其结构特性，保护内脏器官，承重及运动时肌肉作用的杠杆。可溶性钙离子存在于细胞外液（ECF）和细胞浆中，在肌肉收缩、神经递质和激素分泌以及凝血通路等生物学通路中发挥重要作用。健康成人有1000 g钙，大约99%存在于骨矿晶体结构中，不足1%以可溶性形式存在于ECF和ICF中。因此，当ECF钙浓度下降时，骨骼会提供钙，钙过多时又会储存于其中。在总的循环钙中，离子钙占50%，其余的主要与血清蛋白质（主要是白蛋白）结合或者与缓冲离子构成复合物。只有离子钙发挥生理功能，其调节每分钟都可以发生改变。离子钙的检测要求标本与氧气隔绝，立即检测。因此，临床常常检测总血清钙，间接反映离子钙成分的水平。离子钙浓度范围是1.16-1.31 mmol/L，总血清钙浓度范围是2.12-2.62 mmol/L。然而，通常总钙与离子钙的2:1的比例常有变化，如代谢性酸中毒减少钙与蛋白的结合，又如肝硬化、脱水、静脉血液瘀滞或多发性骨髓瘤可导致蛋白浓度变化。机体钙的调控是肠道吸收、沉积到骨和细胞内以及肾脏排泄之间的平衡。这种精细的平衡包括肾脏、骨和小肠三个器官，主要受甲状旁腺素（PTH）的调控。ECF钙离子降低被钙敏受体感知，导致PTH分泌增加、降解减少。循环PTH增加主要作用于肾脏和骨骼的PTH受体（PTHR）。PTH作用于成骨细胞的PTHR，释放细胞因子激活破骨细胞；在肾脏，PTH刺激1alpha羟化酶，增加25-羟维生素D转化为活性代谢产物1，25-二羟维生素D；另外，PTH增加肾脏远曲小管重吸收钙，抑制近曲小管重吸收磷，从而导致高钙血症和低磷血症；PTH还抑制钠氢离子antiporter活性和碳酸氢盐重吸收，导致轻度高氯性酸中毒。1，25-二羟维生素D升高使肠道钙磷吸收增加，PTH对肠道没有直接作用。因此低钙血症增加PTH分泌，通过PTH对肾脏、骨骼和肠道的直接和间接作用增加ECF钙离子，钙离子增加又通过钙敏受体减少PTH分泌。低钙血症的定义低钙血症定义为血清钙浓度低于正常范围下限，通常为离子钙低于1.16 mmol/L，总血清钙低于2.12 mmol/L。总血清钙在2 mmol/L以上为轻度低钙血症，1.9 mmol/L以下为重度低钙血症。低钙血症的病因1.PTH减低（甲状旁腺功能减退）：1.1甲状旁腺发育不全：孤立性或复合发育异常（如DiGeorge综合征）的一部分1.2甲状旁腺破坏：1.2.1手术（最常见）1.2.2放射1.2.3恶性肿瘤转移或系统性疾病（如血色病、淀粉样变、结节病、Wilson病、海洋性贫血等）浸润1.3自身免疫性：1.3.1孤立性1.3.2多腺体病（I型）1.4甲状旁腺功能减低（即甲状旁腺素分泌）：1.4.1甲状旁腺素基因缺陷1.4.2低镁血症（最常见）1.4.3新生儿低钙血症（可能与母亲高钙血症有关）1.4.4 Hungry bone syndrome（甲状旁腺切除术后）1.4.5钙敏受体或Galpha11突变2.PTH升高（继发性甲状旁腺功能亢进）：2.1维生素D缺乏（最常见）：2.1.1营养缺乏（最常见）、吸收不良（最常见）、肝病或维生素D受体缺陷2.1.2慢性肾衰竭导致不能产生足够的活性维生素D（1，25-二羟维生素D）（最常见）2.2维生素D抵抗（佝偻病）：肾小管功能障碍（Fanconi综合征）或维生素D受体缺陷2.3甲状旁腺素抵抗（如假性甲状旁腺功能减低，低镁血症）2.4药物：2.4.1钙螯合剂（如输注枸橼酸化的血液、磷——牛奶富含磷）2.4.2骨重吸收抑制剂（如双膦酸盐、降钙素、plicamycin）2.4.3维生素D代谢改变（如苯妥英、酮康唑）2.4.4 Foscarnet2.5其他：2.5.1急性胰腺炎2.5.2急性横纹肌溶解症2.5.3大量肿瘤细胞溶解2.5.4成骨性转移（如前列腺癌或乳腺癌）2.5.5毒素休克综合征2.5.6过度通气低钙血症的病生理低钙血症最常见的原因包括甲状旁腺功能减退、维生素D缺乏或代谢异常、急慢性肾功能衰竭以及低镁血症。低钙性疾病的可能原因包括甲状旁腺破坏、甲状旁腺发育障碍、PTH分泌减少或者PTH介导的靶组织效应减低。因此，这些疾病可以分为PTH缺陷、PTH受体缺陷（即PTH/PTHrP受体）或PTH/PTHrP受体下游缺陷导致的PTH不敏感。这些疾病也可以分为甲状旁腺功能减低性疾病、钙敏受体性疾病和假性甲状旁腺功能减低性疾病。低钙血症的临床表现低钙血症的临床表现既可以无症状，也可以症状严重危及生命。轻度低钙血症患者可无症状。长期严重低钙血症的首要临床症状和体征是神经肌肉兴奋性增高（neuromusculer irritability），包含口周感觉异常（perioral paresthesia，paresthesia of circumoral regions），指（趾）麻刺感（tingling）,自发或潜在性搐搦（tetany）,手足痉挛（carpopedal spasm）,肌肉抽筋,各种类型的癫痫（局限性、小发作、大发作或晕厥），心电图示QT间期延长，喉痉挛，气管痉挛。搐搦的诱发：叩击耳前颧部下的面神经导致单侧面肌收缩（Chvostek’s sign，可见于10%的正常人），或血压袖带加压（收缩压加20 mm Hg）3分钟导致腕部痉挛，有时可以导致剧痛（Trousseau’s sign）。这些体征对于低钙血症的诊断和治疗监测的作用有限。除了神经肌肉兴奋性增高外，还可以引起异位钙化（如基底神经节，可能会伴有锥体外系症状），囊下白内障，视乳头水肿，异常出牙等。低镁血症或高钾血症可以导致类似的临床表现，若合并低钙血症表现可以加重。相反，高镁血症或低钾血症可以掩盖低钙血者的症状。低钙血症可以导致心电图异常，包括QT间期延长和明显的QRS波和ST段改变，可能会类似急性心肌梗死或传导异常。严重的低钙血症或血钙急遽下降时，可能会发生癫痫大发作或者喉痉挛。而慢性低钙血症则常常神经肌肉兴奋性增高的症状体征较轻，甚至无症状。长期低钙血者伴高磷血症（见于PTH缺乏或抵抗）可能导致基底神经节钙化，有时导致锥体外系病。另外，矿物质离子沉积在晶体可能会导致白内障形成。慢性低钙血症，特别是伴有低磷血症时（见于维生素D缺乏），可导致儿童生长面异常（佝偻病，rickets）和新骨矿化异常（骨软化症，osteomalacia）。严重的症状性低钙血症是急症，需要立即处理，以防发生癫痫和喉痉挛或心脏病导致死亡。、低钙血症的诊断对于低钙血症应确认低钙血症并进行临床评估，包括维生素D缺乏的危险因素以及低钙血症的常见原因（如术后甲状旁腺功能减退）药物或慢性肾病）。然后进行适当的生化检查（一线：PTH，磷，肌酐或eGFR；二线：25-羟维生素D，淀粉酶，CK）。如果PTH高磷低，考虑维生素D缺乏（吸收不良，肝病），急性胰腺炎或药物（如双膦酸盐）；如果PTH高磷高，考虑慢性肾病，大量肿瘤细胞溶解，早期横纹肌溶解症，假性甲状旁腺功能减退；如果PTH低磷高，可分为可逆性甲状旁腺功能减低（低镁血症，西那卡塞等药物、母亲高钙血症导致的先天性低钙血症）和不可逆性甲状旁腺功能减低（手术，先天发育不全，自身免疫）。甲状旁腺功能减退患者血钙低，磷高，PTH检测不到；肾功能和25-羟维生素D及1，25-二羟维生素D水平通常正常。假性甲状旁腺功能减退的特点除了PTH显著增高外，其他与甲状旁腺功能减退类似。慢性肾功能衰竭是低钙血症最常见的原因，表现为磷高、碱性磷酸酶、肌酐和PTH都升高；25-羟维生素D正常，1，25-二羟维生素D减低。维生素D性骨软化症，血清钙磷减低，碱性磷酸酶和PTH升高，肾功能正常，25-羟维生素D3减低。低钙血症最常见的假性原因是低蛋白血症。这些病人，离子钙水平正常，没有低钙血症的症状和体征。血清白蛋白水平减低常见于肾病综合征、慢性病、营养不良、肝硬化和容量扩张。血清中的总钙包含游离（生物学活性）和蛋白结合的；白蛋白是主要的结合蛋白。因此总钙水平的解释依赖于同时测定的白蛋白水平。对于肝硬化低白蛋白血症病人的研究得出白蛋白纠正总钙水平的公式（同时检测）：白蛋白下降1 g/dL血钙下降0.8 mg/dL（白蛋白下降1 g/L血钙下降0.16-0.2 mmol/L）（白蛋白基础值一般按照4 g/dL，40 g/L）（这是一个常用的经验法则，rule of thumb）。然而，对于急性病人没有什么血钙的公式能被证明准确。可能增加蛋白结合和减少总钙以游离形式存在的因素很多，包括碱中毒、循环游离脂肪酸水平升高和输注脂肪。在急性病或者严重低白蛋白血症考虑低钙血症的诊断时，应该检测离子钙。急性低钙血症的治疗急性低钙血症的处理取决于低钙血症的严重程度，发生速度以及神经肌肉兴奋性增高的程度。症状性患者（如癫痫或搐搦）和血清钙低于1.9 mmol/L的无症状患者发生并发症风险高，需要治疗。急性低钙血症的治疗推荐10%葡萄糖酸钙10 mL（2.20 mmol钙），以50 mL 5%葡萄糖或0.9%氯化钠稀释后缓慢静脉注射（>5分钟）；这种方式可以根据症状需要重复使用。血清钙浓度需要定期复查。持续低钙血症可能需要持续静脉输注葡萄糖酸钙；例如将10 mL 10%葡萄糖酸钙10支（22 mmol钙）用5%葡萄糖或0.9%氯化钠1 L稀释，起始以50 mL/hr的速度输注，然后滴定速度使血清钙浓度维持在正常范围。一般来说，1.2-1.6 mg/kg（0.3-0.4 mmol/kg）元素钙输注4-6小时血清钙增加0.5-0.75 mmol/L。持续低钙血症者，应予以维生素D口服治疗。低钙血症合并低镁血症者，必须纠正低镁血症，低钙血症才可能恢复。这种情况可能会见于甲状旁腺切除术后期或乳糜泻等严重吸收不良患者。慢性低钙血症的治疗慢性（长期）低钙血症治疗的两类主要药物是补钙（10-20 mmol钙，每6-12小时）和维生素D补剂。甲状旁腺功能减退患者在早期应用维生素D稳定后很少需要补钙。维生素D补剂有维生素D3（胆钙化醇）或维生素D2（麦角钙化醇），1万-5万单位（0.25-1.25 mg/d）；阿法骨化醇0.25-1 ug/d；钙三醇（1，25-二羟胆钙化醇）0.25-2 ug/d。儿童剂量需根据体重计算。胆钙化醇和麦角钙化醇最便宜，作用持续时间最长，因此可以导致长时间毒性；不过它们适合用于维生素D缺乏导致的低钙血症。其他不需要1alpha-羟化酶的制剂优点在于半衰期短，因此不容易导致长时间毒性。对于甲状旁腺功能减退或慢性肾功能衰竭导致的低钙血症，应选择钙三醇，因为它是活性代谢产物，不像阿法骨化醇需要肝脏25-羟化作用。开始需要密切监测（大约间隔1-2周）患者的血和尿的钙浓度，一旦达到稳定可以间隔3-6个月监测。目的是避免高钙血症、高钙尿症、肾结石和肾衰竭。必须注意高钙尿症可以不伴有高钙血症。有报道显示甲状旁腺功能减低患者应用PTH后生化和骨骼指标改善，精神和躯体健康改善。葡萄糖酸钙（Ca gluconate）分子量430，离子浓度93 mg/g（2.3 mmol/g），1000 mg含钙93 mg（2.3 mmol），10%浓度，含93 mg/10 mL（2.3 mmol/10mL）Ref：Goldman’s Cecil Medicine，25th editionWilliams Texbook of Endocrinology，12th editon2019年04月28日3582
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